Кардиотоксические эффекты, вызванные применением антиметаболитов в химиотерапии онкологических заболеваний - Научно-практический журнал Cardioсоматика Том 12, №3 (2021)

Кардиотоксические эффекты, вызванные применением антиметаболитов в химиотерапии онкологических заболеваний

Алябьева А.А., Маль Г.С. Кардиотоксические эффекты, вызванные применением антиметаболитов в химиотерапии онкологических заболеваний. CardioСоматика. 2021; 12 (3): 177–182. DOI: 10.26442/22217185.2021.3.201098

________________________________________________

Aliab'eva AA, Mal GS. Cardiotoxic effects induced by the use of antimetabolites in the chemotherapy of oncological diseases. Cardiosomatics. 2021; 12 (3): 177–182. DOI: 10.26442/22217185.2021.3.201098

Читать PDF

Аннотация

В современной медицинской практике лечение онкозаболеваний – один из самых актуальных вопросов. Многие применяемые в терапии раковых заболеваний препараты оказывают токсическое влияние на сердечно-сосудистую систему пациентов. Основными клиническими проявлениями кардиотоксичности являются ишемические поражения сердца, нарушения ритма, тромбообразование, стенокардия, бессимптомные изменения электрокардиограммы и др. Побочные эффекты могут развиться как в период лечения, так и спустя месяцы после окончания курса химиотерапии. Особенное значение это имеет для пациентов с сопутствующей сердечной или сосудистой патологией, поскольку тяжесть развивающихся побочных эффектов может привести к инвалидизации или летальному исходу выживших онкобольных. В статье рассматриваются данные о частоте выявления негативного влияния антагонистов пиримидинов, пуринов и фолиевой кислоты на кардиоваскулярную систему онкобольных, механизмах кардиотоксического воздействия лекарств у таких пациентов, возможностях профилактики поражения сердца и коррекции при уже развившихся поражениях. Цель – сбор, сравнение и систематизация имеющихся разрозненных данных о кардиотоксических эффектах противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов. Важным условием спасения и сохранения качества жизни онкобольных является выявление сердечно-сосудистых патологий на этапе подготовки к проведению химиотерапии, чему может способствовать активное сотрудничество врачей-онкологов и кардиологов. Поиск информации осуществлялся в базах научных медицинских публикаций (eLibrary.ru, PubMed) c учетом клинических рекомендаций по лечению злокачественных новообразований.

Ключевые слова: кардиотоксичность, антиметаболиты, антагонисты фолиевой кислоты, антагонисты пиримидина, антагонисты пурина, 5-фторурацил, метотрексат, кардиальные побочные эффекты, химиотерапия, лечение рака

________________________________________________

In modern medical practice, the treatment of cancer is one of the most pressing issues. Many of the drugs used in the treatment of cancer have a toxic effect on the cardiovascular system of patients. The main clinical manifestations of cardiotoxicity are ischemic heart damage, rhythm disturbances, thrombosis, angina, asymptomatic changes in the electrocardiogram, and others. Side effects can develop both during the treatment period and months after the end of the course of chemotherapy. This is especially important for patients with concomitant cardiac or vascular pathology, since the severity of developing side effects can lead to disability or death of cancer survivors. The article discusses the data on the frequency of detection of the negative effect of pyrimidine, purine and folic acid antagonists on the cardiovascular system of cancer patients, the mechanisms of cardiotoxic effects of drugs in such patients, the possibilities of preventing heart damage and correcting for already developed lesions. The aim of this work is to collect, compare and systematize the available disparate data on the cardiotoxic effects of antitumor drugs of the antimetabolite group. An important condition for saving and preserving the quality of life of cancer patients is the identification of cardiovascular pathologies at the stage of preparation for chemotherapy, which can be facilitated by the active cooperation of oncologists and cardiologists. The search for information was carried out on the bases of scientific medical publications (eLibrary.ru, PubMed) taking into account the clinical recommendations for the treatment of malignant neoplasms.

Keywords: cardiotoxicity, antimetabolites, folic acid antagonists, pyrimidine antagonists, purine antagonists, 5-fluorouracil, methotrexate, cardiac side effects, chemotherapy, treatment of cancer

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801. DOI:10.1093/eurheartj/ehw211
2. Потиевская В.И., Ахобеков А.А., Кононова Е.В. Взаимосвязь нарушений ритма сердца с противоопухолевой терапией онкологических заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19:133-41 [Potievskaia VI, Akhobekov AA, Kononova EV. Vzaimosviaz' narushenii ritma serdtsa s protivoopukholevoi terapiei onkologicheskikh zabolevanii. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2020;19:133-41 (in Russian)].
3. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов. Атмосфера. Новости кардиологии. 2012;4. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/kardiotoksichnost-sovremennyh-himioterapevticheskih-preparatov. Ссылка активна на 02.03.2021 [Shuikova KV, Emelina EI, Gendlin GE, Storozhakov GI. Kardiotoksichnost' sovremennykh khimioterapevticheskikh preparatov. Atmosfera. Novosti kardiologii. 2012;4. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/kardiotoksichnost-sovremennyh-himioterapevticheskih-preparatov. Accessed: 02.03.2021 (in Russian)].
4. Han X, Zhou Y, Liu W. Precision cardio-oncology: understanding the cardiotoxicity of cancer therapy. Precision Oncology. 2017;1(1):31. DOI:10.1038/s41698-017-0034-x
5. Остроумова О.Д., Черняева М.С., Кочетков А.И., и др. Лекарственно-индуцированная фибрилляция предсердий, ассоциированная с применением противоопухолевых лекарственных средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(4):178-90 [Ostroumova OD, Cherniaeva MS, Kochetkov AI, et al. Lekarstvenno-indutsirovannaia fibrilliatsiia predserdii, assotsiirovannaia s primeneniem protivoopukholevykh lekarstvennykh sredstv. Bezopasnost' i risk farmakoterapii. 2020;8(4):178-90 (in Russian)].
6. Chaulin AM, Abashina OE, Duplyakov DV. Pathophysiological mechanisms of cardiotoxicity in chemotherapeutic agents. Russian Open Medical Journal. 2020;9(3). DOI:10.15275/rusomj.2020.0305
7. Ruddy KJ, Patel SR, Higgins AS, et al. Cardiovascular Health during and after Cancer Therapy. Cancers. 2020;12. DOI:10.3390/cancers12123737
8. Lipshultz S, Landry D, Lopez-Mitnik G. Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy. Clin Oncol. 2012;30(10):1050-7.
9. Крикунова О.В., Васюк Ю.А., Висков Р.А., и др. Сердечные тропонины в выявлении кардиотоксичности у пациентов, подвергающихся химиотерапии. Российский кардиологический журнал. 2015;12:119-25 [Krikunova OV, Vasiuk IuA, Viskov RA, et al. Serdechnye troponiny v vyiavlenii kardiotoksichnosti u patsientov, podvergaiushchikhsia khimioterapii. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2015;12:119-25 (in Russian)].
10. Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Шуйкова К.В., и др. Острые сердечно-сосудистые события во время применения противоопухолевых препаратов: клинические наблюдения. Клиническая онкогематология. 2011;4(2):155-64 [Gendlin GE, Storozhakov GI, Shuikova KV, et al. Ostrye serdechno-sosudistye sobytiia vo vremia primeneniia protivoopukholevykh preparatov: klinicheskie nabliudeniia. Klinicheskaia onkogematologiia. 2011;4(2):155-64 (in Russian)].
11. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J. 2013;34:1102-11.
12. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010;21(Suppl. 5):423-33.
13. Cameron AC, Touyz RM, Lang NN. Vascular complications of cancer chemotherapy. Can J Cardiol. 2016;32:852-62.
14. Вологдина И.В., Жабина Р.М., Корытова Л.И., и др. Кардиоваскулярные осложнения у онкологических больных на этапе проведения химиолучевой терапии: современное состояние проблемы. Вопросы онкологии. 2018;64(4):470-7 [Vologdina IV, Zhabina RM, Korytova LI, et al. Kardiovaskuliarnye oslozhneniia u onkologicheskikh bol'nykh na etape provedeniia khimioluchevoi terapii: sovremennoe sostoianie problemy. Voprosy onkologii. 2018;64(4):470-7 (in Russian)].
15. Deboever G, Hiltrop N, Cool M, Lambrecht G. Alternative treatment options in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-induced cardiotoxicity. Clin Colorectal Cancer. 2013;12:8-14. DOI:10.1016/j.clcc.2012.09.003
16. Al-Taher AY, Morsy MA, Rifaai RA, et al. Paeonol attenuates methotrexate-induced cardiac toxicity in rats by inhibiting oxidative stress and suppressing TLR4- induced NF-κB inflammatory pathway. Mediators Inflamm. 2020;8641026. DOI:10.1155/2020/8641026
17. Tousson E, Hafez E, Zaki S, Gad A. The cardioprotective effects of L-carnitine on rat cardiac injury, apoptosis, and oxidative stress caused by amethopterin. Environ Sci Pollut Res Int. 2016;23(20):20600-8. DOI:10.1007/s11356-016-7220-1
18. Wang F, Zhu M, Jiang N, et al. Paeonol ameliorates lipopolysaccharides-induced acute lung injury by regulating TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway. Die Pharmazie. 2019;74(2):101-6.
19. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15(1):50-7 [Seliverstova DV, Evsina OV. Kardiotoksichnost' khimioterapii. Serdtse: zhurnal dlia praktikuiushchikh vrachei. 2016;15(1):50-7 (in Russian)]. DOI:10.18087/rhj.2016.1.2115
20. Калюта Т.Ю., Киселев А.Р., Базарбаева А.Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2020;16(3):736-47 [Kaliuta TIu, Kiselev AR, Bazarbaeva AKh. Kardiotoksichnost' lekarstvennykh preparatov: vozmozhnosti profilaktiki i korrektsii (obzor). Saratovskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2020;16(3):736-47 (in Russian)].
21. Solomon DH, Glynn RJ, Karlson EW, et al. Adverse Effects of Low-Dose Methotrexate: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020;172(6):369-80. DOI:10.7326/M19-3369
22. Vanni K, Berliner N, Paynter N, et al. Adverse Effects of Low Dose Methotrexate: Adjudicated Hematologic Outcomes in a Large Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial: Adjudicated Hematologic and Skin Cancer Outcomes in the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial. Amn Coll Rheumatol. 2020;2(12):697-704. DOI:10.1002/acr2.11187
23. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Outcome of patients with HER2-positive breast cancer treated with or without adjuvant trastuzumab in the Finland Capecitabine Trial (FinXX). Acta Oncologica. 2014;53:186-94. DOI:10.3109/0284186X.2013.820840
24. Lund M, von Döbeln GA, Nilsson M, et al. Effects on heart function of neoadjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy in patients with cancer in the esophagus or gastroesophageal junction – a prospective cohort pilot study within a randomized clinical trial. Radiat Oncol. 2015;10:16. DOI:10.1186/s13014-014-0310-7
25. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-205. DOI:10.1016/S0140-6736(16)32616-2
26. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-84.
DOI:10.1093/annonc/mdt182
27. Sparks JA, Barbhaiya M, Karlson E, et al. Investigating methotrexate toxicity within a randomized double-blinded, placebo-controlled trial: Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial-Adverse Events (CIRT-AE) Study. Semin Arthritis Rheum. 2017;47(1):133-42. DOI:10.1016/j.semarthrit.2017.02.003
28. Lim SH, Shim YM, Park SH, et al. A Randomized Phase II Study of Leucovorin/5-Fluorouracil with or without Oxaliplatin (LV5FU2 vs. FOLFOX) for Curatively-Resected, Node-Positive Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Cancer Rese Treat. 2017;49(3):816-23. DOI:10.4143/crt.2016.417
29. He MK, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluoracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma with portal vein invasion. A randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):953-60. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0250
30. Qin S, Bai Y, Lim HY, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31(28):3501-08. DOI:10.1200/JCO.2012.44.5643
31. Banke A, Fosbol E, Moller J, et al. Long-term effect of epirubicin on incidence of heart failure in women with breast cancer: insight from a randomized clinical trial. Eur J Heart Fail. 2018;20(10):1447-53. DOI:10.1002/ejhf.1168

________________________________________________

1. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801. DOI:10.1093/eurheartj/ehw211
2. Potievskaia VI, Akhobekov AA, Kononova EV. Vzaimosviaz' narushenii ritma serdtsa s protivoopukholevoi terapiei onkologicheskikh zabolevanii. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2020;19:133-41 (in Russian).
3. Shuikova KV, Emelina EI, Gendlin GE, Storozhakov GI. Kardiotoksichnost' sovremennykh khimioterapevticheskikh preparatov. Atmosfera. Novosti kardiologii. 2012;4. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/kardiotoksichnost-sovremennyh-himioterapevticheskih-preparatov. Accessed: 02.03.2021 (in Russian).
4. Han X, Zhou Y, Liu W. Precision cardio-oncology: understanding the cardiotoxicity of cancer therapy. Precision Oncology. 2017;1(1):31. DOI:10.1038/s41698-017-0034-x
5. Ostroumova OD, Cherniaeva MS, Kochetkov AI, et al. Lekarstvenno-indutsirovannaia fibrilliatsiia predserdii, assotsiirovannaia s primeneniem protivoopukholevykh lekarstvennykh sredstv. Bezopasnost' i risk farmakoterapii. 2020;8(4):178-90 (in Russian).
6. Chaulin AM, Abashina OE, Duplyakov DV. Pathophysiological mechanisms of cardiotoxicity in chemotherapeutic agents. Russian Open Medical Journal. 2020;9(3). DOI:10.15275/rusomj.2020.0305
7. Ruddy KJ, Patel SR, Higgins AS, et al. Cardiovascular Health during and after Cancer Therapy. Cancers. 2020;12. DOI:10.3390/cancers12123737
8. Lipshultz S, Landry D, Lopez-Mitnik G. Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy. Clin Oncol. 2012;30(10):1050-7.
9. Krikunova OV, Vasiuk IuA, Viskov RA, et al. Serdechnye troponiny v vyiavlenii kardiotoksichnosti u patsientov, podvergaiushchikhsia khimioterapii. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2015;12:119-25 (in Russian).
10. Gendlin GE, Storozhakov GI, Shuikova KV, et al. Ostrye serdechno-sosudistye sobytiia vo vremia primeneniia protivoopukholevykh preparatov: klinicheskie nabliudeniia. Klinicheskaia onkogematologiia. 2011;4(2):155-64 (in Russian).
11. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J. 2013;34:1102-11.
12. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010;21(Suppl. 5):423-33.
13. Cameron AC, Touyz RM, Lang NN. Vascular complications of cancer chemotherapy. Can J Cardiol. 2016;32:852-62.
14. Vologdina IV, Zhabina RM, Korytova LI, et al. Kardiovaskuliarnye oslozhneniia u onkologicheskikh bol'nykh na etape provedeniia khimioluchevoi terapii: sovremennoe sostoianie problemy. Voprosy onkologii. 2018;64(4):470-7 (in Russian).
15. Deboever G, Hiltrop N, Cool M, Lambrecht G. Alternative treatment options in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-induced cardiotoxicity. Clin Colorectal Cancer. 2013;12:8-14. DOI:10.1016/j.clcc.2012.09.003
16. Al-Taher AY, Morsy MA, Rifaai RA, et al. Paeonol attenuates methotrexate-induced cardiac toxicity in rats by inhibiting oxidative stress and suppressing TLR4- induced NF-κB inflammatory pathway. Mediators Inflamm. 2020;8641026. DOI:10.1155/2020/8641026
17. Tousson E, Hafez E, Zaki S, Gad A. The cardioprotective effects of L-carnitine on rat cardiac injury, apoptosis, and oxidative stress caused by amethopterin. Environ Sci Pollut Res Int. 2016;23(20):20600-8. DOI:10.1007/s11356-016-7220-1
18. Wang F, Zhu M, Jiang N, et al. Paeonol ameliorates lipopolysaccharides-induced acute lung injury by regulating TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway. Die Pharmazie. 2019;74(2):101-6.
19. Seliverstova DV, Evsina OV. Kardiotoksichnost' khimioterapii. Serdtse: zhurnal dlia praktikuiushchikh vrachei. 2016;15(1):50-7 (in Russian). DOI:10.18087/rhj.2016.1.2115
20. Kaliuta TIu, Kiselev AR, Bazarbaeva AKh. Kardiotoksichnost' lekarstvennykh preparatov: vozmozhnosti profilaktiki i korrektsii (obzor). Saratovskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2020;16(3):736-47 (in Russian).
21. Solomon DH, Glynn RJ, Karlson EW, et al. Adverse Effects of Low-Dose Methotrexate: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020;172(6):369-80. DOI:10.7326/M19-3369
22. Vanni K, Berliner N, Paynter N, et al. Adverse Effects of Low Dose Methotrexate: Adjudicated Hematologic Outcomes in a Large Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial: Adjudicated Hematologic and Skin Cancer Outcomes in the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial. Amn Coll Rheumatol. 2020;2(12):697-704. DOI:10.1002/acr2.11187
23. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Outcome of patients with HER2-positive breast cancer treated with or without adjuvant trastuzumab in the Finland Capecitabine Trial (FinXX). Acta Oncologica. 2014;53:186-94. DOI:10.3109/0284186X.2013.820840
24. Lund M, von Döbeln GA, Nilsson M, et al. Effects on heart function of neoadjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy in patients with cancer in the esophagus or gastroesophageal junction – a prospective cohort pilot study within a randomized clinical trial. Radiat Oncol. 2015;10:16. DOI:10.1186/s13014-014-0310-7
25. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-205. DOI:10.1016/S0140-6736(16)32616-2
26. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-84.
DOI:10.1093/annonc/mdt182
27. Sparks JA, Barbhaiya M, Karlson E, et al. Investigating methotrexate toxicity within a randomized double-blinded, placebo-controlled trial: Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial-Adverse Events (CIRT-AE) Study. Semin Arthritis Rheum. 2017;47(1):133-42. DOI:10.1016/j.semarthrit.2017.02.003
28. Lim SH, Shim YM, Park SH, et al. A Randomized Phase II Study of Leucovorin/5-Fluorouracil with or without Oxaliplatin (LV5FU2 vs. FOLFOX) for Curatively-Resected, Node-Positive Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Cancer Rese Treat. 2017;49(3):816-23. DOI:10.4143/crt.2016.417
29. He MK, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluoracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma with portal vein invasion. A randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):953-60. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0250
30. Qin S, Bai Y, Lim HY, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31(28):3501-08. DOI:10.1200/JCO.2012.44.5643
31. Banke A, Fosbol E, Moller J, et al. Long-term effect of epirubicin on incidence of heart failure in women with breast cancer: insight from a randomized clinical trial. Eur J Heart Fail. 2018;20(10):1447-53. DOI:10.1002/ejhf.1168

Авторы

А.А. Алябьева*, Г.С. Маль

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия
*alina.alyabeva@mail.ru

________________________________________________

Alina A. Aliab'eva*, Galina S. Mal

Kursk State Medical University, Kursk, Russia
*alina.alyabeva@mail.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.