Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита):дополненные данные
Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита):дополненные данные
Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Лила А.М. и др. Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита): дополненные данные. Consilium Medicum. 2018; 20 (9): 51–57. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.9.51-57
________________________________________________
Karateev A.E., Alekseeva L.I., Lila A.M. et al. Therapeutic potential of glycosaminoglycan-peptide complex injectable form use in knee osteoarthritis treatment according to PRIMULA (Use of Rumalon with initially small success in the treatment of osteoarthritis) study results: supplemented data. Consilium Medicum. 2018; 20 (9): 51–57. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.9.51-57
Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита):дополненные данные
Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Лила А.М. и др. Терапевтический потенциал инъекционной формы гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава по результатам исследования ПРИМУЛА (Применение Румалона при Исходно Малом Успехе в Лечении остеоАртрита): дополненные данные. Consilium Medicum. 2018; 20 (9): 51–57. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.9.51-57
________________________________________________
Karateev A.E., Alekseeva L.I., Lila A.M. et al. Therapeutic potential of glycosaminoglycan-peptide complex injectable form use in knee osteoarthritis treatment according to PRIMULA (Use of Rumalon with initially small success in the treatment of osteoarthritis) study results: supplemented data. Consilium Medicum. 2018; 20 (9): 51–57. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.9.51-57
Медленно действующие противовоспалительные средства (МДПВС) широко используются для лечения остеоартрита (ОА). Одним из популярных препаратов этого ряда является гликозаминогликан-пептидный комплекс – ГПК (Румалон®), предназначенный для курсового парентерального введения. ГПК оказывает комплексное терапевтическое действие, подавляя боль, воспаления и замедляя прогрессирование ОА.
Цель исследования – определить терапевтическое действие и частоту нежелательных явлений (НЯ) ГПК у пациентов с ОА коленного сустава, у которых отмечалась низкая эффективность других МДПВС. Материал и методы. ГПК Румалон® был назначен 115 больным (92,3% женщин, возраст 63,6±8,6 года, индекс массы тела 29,8±5,4 кг/м2), испытывавшим выраженную суставную боль (≥40 мм по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале – ВАШ) и имевшим потребность в регулярном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Все пациенты на протяжении последних 6 мес получали пероральные МДПВС. Выраженность боли по ВАШ на момент начала лечения составила 59,9±15,3 мм, индекс WOMAC боль – 236,5±94,7, WOMAC скованность – 101,8±43,8, WOMAC функция – 806,7±349,4, WOMAC общий – 1144,9±459,1. ГПК использовался в соответствии с рекомендацией производителя: каждый пациент получил 25 внутримышечных инъекций через день. Критериями эффективности были динамика боли (ВАШ) и индекса WOMAC, уменьшение приема НПВП, а также субъективная оценка больными результатов терапии (по шкале 1–5, где 1 – отсутствие улучшения или ухудшение, а 5 – превосходный результат). Эти показатели оценивались через 8 и 12 нед после начала исследования.
Результаты. Через 8 и 12 нед интенсивность боли (ВАШ) снизилась на 29,0±17,6% и 34,6±16,2%, снижение показателя WOMAC боль составило 29,6±15,8% и 37,2±21,7%, WOMAC скованность – 27,7±14,8% и 30,4±16,7%, WOMAC функция – 27,4±13,9% и 30,0±17,1%, WOMAC общий – 26,9±12,8% и 32,4±17,4%. Динамика этих показателей была статистически достоверна в сравнении с исходным уровнем (p<0,001). Хорошую и отличную оценку результатам терапии через 8 и 12 нед дали 79,6% и 75,6% больных. Через 12 нед 31,7% больных полностью прекратили прием НПВП, а 32,4% снизили дозу или перешли на использование НПВП «по требованию». НЯ были зафиксированы у 1,8% пациентов. НЯ не потребовали прерывания курса ГПК и купировались без последствий после завершения лечения. Заключение. Применение ГПК Румалон® позволяет снизить боль, выраженность воспаления и функциональных нарушений, а также потребность в НПВП при ОА, в том числе у пациентов с тяжелым течением заболевания и недостаточным эффектом предшествующей терапии.
Slow-release anti-inflammatory agents (SRIA) are widely used in osteoarthritis (OA) treatment. One of common medications of this group is a glycosaminoglycan-peptide complex – GPC (Rumalon®) that is designed for parenteral course use. GPC has a complex therapeutic effect; it suppresses pain and inflammation, and slows down OA progression. Study objective – to determine therapeutic effect and frequency of adverse events (AE) of GPC use in patients with knee OA in whom other SRIA showed low efficiency. Materials and methods. GPC Rumalon® was used in 115 patients (92.3% female, aged 63.6±8.6 years, body mass index 29.8±5.4 kg/m2), who suffered fr om significant joint pain (≥40 mm on 100 mm visual analogue scale – VAS) and needed regular use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAD). All patients received oral SRIA in the last 6 months. At the time of treatment onset pain severity according to VAS was 59.9±15.3, WOMAC pain index –236.5±94.7, WOMAC stiffness – 101.8±43.8, WOMAC function – 806.7±349.4, WOMAC total – 1144.9±459.1. GPC was used according to manufacturer’s recommendations: 25 intramuscular injections were performed on alternate days in each patient. Effectiveness criteria included pain severity (VAS) and WOMAC index dynamics, NSAD use reduction, and patents’ personal assessment of the treatment results (on the scale 1–5 wh ere 1 – no improvement or deterioration and 5 – excellent results). The measures were estimated 8 and 12 weeks after the start of the study. Results. In 8 and 12 weeks pain severity (VAS) decreased by 29.0±17.6% and 34.6±16.2%, WOMAC pain index decreased by 29.6±15.8% and 37.2±21.7%, WOMAC stiffness – by 27.7±14.8% and 30.4±16.7%, WOMAC function – by 27.4±13.9% and 30.0±17.1%, WOMAC total – by 26.9±12.8% and 32.4±17.4%, respectively. The measures dynamics was statistically significant compared with the baseline (p<0.001). After 8 and 12 weeks of treatment 79.6% and 75.6% of patients estimated treatment results as good and excellent. After 12 weeks of treatment 31.7% of patients discontinued NSAD use, 32.4% lowered the dose or changed to NSAD use on demand. AE were reported in 1.8% of patients. AE development did not require GPC treatment course interruption, AE were corrected without further consequences after the end of treatment. Conclusion. GPC Rumalon® use allows to reduce pain and inflammation severity and functional impairment, as well as NSAD demand in OA patients including patients with severe disease progression and low effectiveness of pre-study therapy.
1. Laires PA, Canhão H, Rodrigues AM et al. The impact of osteoarthritis on early exit from work: results from a population-based study. BMC Public Health 2018; 18 (1): 472. DOI: 10.1186/s12889-018-5381-1
2. Murphy NJ, Eyles JP, Hunter DJ. Hip Osteoarthritis: Etiopathogenesis and Implications for Management. Adv Ther 2016; 33 (11): 1921–46.
3. Xie F, Kovic B, Jin X et al. Economic and Humanistic Burden of Osteoarthritis: A Systematic Review of Large Sample Studies. Pharmacoeconomics 2016; 34 (11): 1087–100.
4. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015–2016 гг. Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (1): 15–21. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-15-21 / Balabanova R.M., Dubinina T.V., Demina A.B., Krichevskaya O.A. Zabolevaemost boleznyami kostno-myshechnoj sistemy v Rossijskoj Federacii za 2015–2016 gg. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018; 56 (1): 15–21. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-15-21 [in Russian]
5. Фоломеева O.M., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научно-практическая ревматология. 2008; 46 (4): 4–13. / Folomeeva O.M., Galushko E.A., Erdes Sh.F. Rasprostranennost revmaticheskih zabolevaniĭ v populyaciyah vzroslogo naseleniya Rossii i SShA. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2008; 46 (4): 4–13. [in Russian]
6. Кашеварова Н.Г., Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Смирнов А.В. Ведущие факторы прогрессирования остеоартрита коленных суставов. Влияние симптоматических препаратов замедленного действия на течение заболевания (5-летнее проспективное исследование). Фарматека. 2017; 7 (340): 40–6. / Kashevarova N.G., Alekseeva L.I., Taskina E.A., Smirnov A.V. Vedushie faktory progressirovaniya osteoartrita kolennyh sustavov. Vliyanie simptomaticheskih preparatov zamedlennogo dejstviya na techenie zabolevaniya (5-letnee prospektivnoe issledovanie). Farmateka. 2017; 7 (340): 40–6. [in Russian]
7. Алексеева Л.И. Новые подходы к ведению больных остеоартрозом в реальной клинической практике. Практическая медицина. 2015; 3–2 (88): 77–83. / Alekseeva L.I. Novye podhody k vedeniyu bolnyh osteoartrozom v realnoj klinicheskoj praktike. Prakticheskaya medicina. 2015; 3–2 (88): 77–83. [in Russian]
8. Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016; 45 (4 Suppl.): S3–11. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010
9. Klein R, Becker EW, Berg PA, Bernau A. Immunomodulatory properties of rumalon, a glycosaminoglycan peptide complex, in patients with osteoarthritis: activation of T helper cell type 2 cytokines and antigen-specific IgG4 antigen-specific igG4 antibodies. J Rheumatol 2000; 27 (2): 448–54.
10. Dean D, Muniz O, Rodriquez I et al. Amelioration of lapine osteo- arthritis by treatment with glycosaminoglycan-peptide association complex (Rumalon). Arthritis Rheum 1991; 34: 304–13.
11. Vignon E, Martin A, Mathieu P et al. Study of the effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the degradative enzyme activities in human osteoarthritic cartilage. Clin Rheumatol 1990; 9 (3): 383–8.
12. Bouakka M, Loyau G, Bocquet J. Effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the biosynthesis of protoglycans in articular chondrocytes treated with interleukin-1. Curr Ther Res 1988; 43: 588–99.
13. Annefeld M, Erne B. The mode of action of a glycosaminoglycan-peptide-complex (Rumalon) on articular cartilage of the rat in vivo. Clin Rheumatol 1987; 6 (3): 340–9.
14. Насонова В.А. Диагностика и лечение больных пожилого возраста, страдающих манифестным остеоартрозом. РМЖ. 2001; 3: 157–62. / Nasonova V.A. Diagnostika i lechenie bol'nykh pozhilogo vozrasta, stradaiushchikh manifestnym osteoartrozom. RMZh. 2001; 3: 157–62. [in Russian]
15. Altman RD. Measurement of structure (disease) modification in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2004; (12 Suppl. A): S69–76.
16. Calders P, Van Ginckel A. Presence of comorbidities and prognosis of clinical symptoms in knee and/or hip osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2017. pii: S0049-0172(17)30564-4. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2017.10.016. [Epub ahead of print]
17. Duffield SJ, Ellis BM, Goodson N et al. The contribution of musculoskeletal disorders in multimorbidity: Implications for practice and policy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 31 (2): 129–44. DOI: 10.1016/j.berh.2017.09.004
18. Rejholec V, Králová M. [Long-term treatment of coxarthrosis using Rumalon. Comparative study on 224 patients, observation period of 8 years]. [Article in German]. Z Rheumatol 1974; 33 (11–12): 425–36.
19. Rejholec V, Králová M. Langzeitbehandlung der Coxarthrose mit Rumalon® Akt Rheumatol 1984; 9: 139–48 DOI: 10.1055/s-2008-1048133
20. Adler E, Wolf E, Taustein I. A double blind trial with cartilage and bone marrow extract in degenerative gonarthrosis. Scand J Rheumatol 1987; 16 (1): 6–11. DOI: 10.3109/03009747009165349.
21. Gramajo RJ , Cutroneo EJ, Fernandez DE et al. A single-blind, placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex ('Rumalon') in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Curr Med Res Opin 1989; 11 (6): 366–73.
22. Katona G. A clinical trial of glycosaminoglycan-peptide complex ('Rumalon') in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin 1987; 10 (9): 625–33.
23. Алексеева Л.И., Карякин А.Н., Смирнов А.В., Беневоленская Л.И. Применение Румалона при гонартрозе. Терапевтический архив. 1997; 5: 64–6. / Alekseeva L.I., Karyakin A.N., Smirnov A.V., Benevolenskaya L.I. Primenenie Rumalona pri gonartroze. Therapeutic Archive. 1997; 5: 64–6. [in Russian]
24. Mills K, Hübscher M, O'Leary H, Moloney N. Current concepts in joint pain in knee osteoarthritis. Schmerz 2018. DOI: 10.1007/s00482-018-0275-9. [Epub ahead of print]
25. Mathiessen A, Conaghan PG. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis Res Ther 2017; 19 (1): 18. DOI: 10.1186/s13075-017-1229-9
26. Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012; 51 (2): 249–57. DOI: 10.1016/j.bone.2012.02.012
27. Slobodin G, Rimar D, Boulman N et al. Entheseal involvement in systemic disorders. Clin Rheumatol 2015; 34 (12): 2001–10. DOI: 10.1007/s10067-015-3068-x
28. McGonagle D, Hermann KG, Tan AL. Differentiation between osteoarthritis and psoriatic arthritis: implications for pathogenesis and treatment in the biologic therapy era. Rheumatology (Oxford) 2015; 54 (1): 29–38. DOI: 10.1093/rheumatology/keu328
29. McGonagle D, Aydin SZ, Tan AL. The synovio-entheseal complex and its role in tendon and capsular associated inflammation. J Rheumatol Suppl 2012; 89: 11–4. DOI: 10.3899/jrheum.120233
30. Benjamin M, McGonagle D. Histopathologic changes at "synovio-entheseal complexes" suggesting a novel mechanism for synovitis in osteoarthritis and spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56 (11): 3601–9.
________________________________________________
1. Laires PA, Canhão H, Rodrigues AM et al. The impact of osteoarthritis on early exit from work: results from a population-based study. BMC Public Health 2018; 18 (1): 472. DOI: 10.1186/s12889-018-5381-1
2. Murphy NJ, Eyles JP, Hunter DJ. Hip Osteoarthritis: Etiopathogenesis and Implications for Management. Adv Ther 2016; 33 (11): 1921–46.
3. Xie F, Kovic B, Jin X et al. Economic and Humanistic Burden of Osteoarthritis: A Systematic Review of Large Sample Studies. Pharmacoeconomics 2016; 34 (11): 1087–100.
4. Balabanova R.M., Dubinina T.V., Demina A.B., Krichevskaya O.A. Zabolevaemost boleznyami kostno-myshechnoj sistemy v Rossijskoj Federacii za 2015–2016 gg. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018; 56 (1): 15–21. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-15-21 [in Russian]
5. Folomeeva O.M., Galushko E.A., Erdes Sh.F. Rasprostranennost revmaticheskih zabolevaniĭ v populyaciyah vzroslogo naseleniya Rossii i SShA. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2008; 46 (4): 4–13. [in Russian]
6. Kashevarova N.G., Alekseeva L.I., Taskina E.A., Smirnov A.V. Vedushie faktory progressirovaniya osteoartrita kolennyh sustavov. Vliyanie simptomaticheskih preparatov zamedlennogo dejstviya na techenie zabolevaniya (5-letnee prospektivnoe issledovanie). Farmateka. 2017; 7 (340): 40–6. [in Russian]
7. Alekseeva L.I. Novye podhody k vedeniyu bolnyh osteoartrozom v realnoj klinicheskoj praktike. Prakticheskaya medicina. 2015; 3–2 (88): 77–83. [in Russian]
8. Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum 2016; 45 (4 Suppl.): S3–11. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010
9. Klein R, Becker EW, Berg PA, Bernau A. Immunomodulatory properties of rumalon, a glycosaminoglycan peptide complex, in patients with osteoarthritis: activation of T helper cell type 2 cytokines and antigen-specific IgG4 antigen-specific igG4 antibodies. J Rheumatol 2000; 27 (2): 448–54.
10. Dean D, Muniz O, Rodriquez I et al. Amelioration of lapine osteo- arthritis by treatment with glycosaminoglycan-peptide association complex (Rumalon). Arthritis Rheum 1991; 34: 304–13.
11. Vignon E, Martin A, Mathieu P et al. Study of the effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the degradative enzyme activities in human osteoarthritic cartilage. Clin Rheumatol 1990; 9 (3): 383–8.
12. Bouakka M, Loyau G, Bocquet J. Effect of a glycosaminoglycan-peptide complex on the biosynthesis of protoglycans in articular chondrocytes treated with interleukin-1. Curr Ther Res 1988; 43: 588–99.
13. Annefeld M, Erne B. The mode of action of a glycosaminoglycan-peptide-complex (Rumalon) on articular cartilage of the rat in vivo. Clin Rheumatol 1987; 6 (3): 340–9.
14. Nasonova V.A. Diagnostika i lechenie bol'nykh pozhilogo vozrasta, stradaiushchikh manifestnym osteoartrozom. RMZh. 2001; 3: 157–62. [in Russian]
15. Altman RD. Measurement of structure (disease) modification in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2004; (12 Suppl. A): S69–76.
16. Calders P, Van Ginckel A. Presence of comorbidities and prognosis of clinical symptoms in knee and/or hip osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2017. pii: S0049-0172(17)30564-4. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2017.10.016. [Epub ahead of print]
17. Duffield SJ, Ellis BM, Goodson N et al. The contribution of musculoskeletal disorders in multimorbidity: Implications for practice and policy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 31 (2): 129–44. DOI: 10.1016/j.berh.2017.09.004
18. Rejholec V, Králová M. [Long-term treatment of coxarthrosis using Rumalon. Comparative study on 224 patients, observation period of 8 years]. [Article in German]. Z Rheumatol 1974; 33 (11–12): 425–36.
19. Rejholec V, Králová M. Langzeitbehandlung der Coxarthrose mit Rumalon® Akt Rheumatol 1984; 9: 139–48 DOI: 10.1055/s-2008-1048133
20. Adler E, Wolf E, Taustein I. A double blind trial with cartilage and bone marrow extract in degenerative gonarthrosis. Scand J Rheumatol 1987; 16 (1): 6–11. DOI: 10.3109/03009747009165349.
21. Gramajo RJ , Cutroneo EJ, Fernandez DE et al. A single-blind, placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex ('Rumalon') in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Curr Med Res Opin 1989; 11 (6): 366–73.
22. Katona G. A clinical trial of glycosaminoglycan-peptide complex ('Rumalon') in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin 1987; 10 (9): 625–33.
23. Alekseeva L.I., Karyakin A.N., Smirnov A.V., Benevolenskaya L.I. Primenenie Rumalona pri gonartroze. Therapeutic Archive. 1997; 5: 64–6. [in Russian]
24. Mills K, Hübscher M, O'Leary H, Moloney N. Current concepts in joint pain in knee osteoarthritis. Schmerz 2018. DOI: 10.1007/s00482-018-0275-9. [Epub ahead of print]
25. Mathiessen A, Conaghan PG. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis Res Ther 2017; 19 (1): 18. DOI: 10.1186/s13075-017-1229-9
26. Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012; 51 (2): 249–57. DOI: 10.1016/j.bone.2012.02.012
27. Slobodin G, Rimar D, Boulman N et al. Entheseal involvement in systemic disorders. Clin Rheumatol 2015; 34 (12): 2001–10. DOI: 10.1007/s10067-015-3068-x
28. McGonagle D, Hermann KG, Tan AL. Differentiation between osteoarthritis and psoriatic arthritis: implications for pathogenesis and treatment in the biologic therapy era. Rheumatology (Oxford) 2015; 54 (1): 29–38. DOI: 10.1093/rheumatology/keu328
29. McGonagle D, Aydin SZ, Tan AL. The synovio-entheseal complex and its role in tendon and capsular associated inflammation. J Rheumatol Suppl 2012; 89: 11–4. DOI: 10.3899/jrheum.120233
30. Benjamin M, McGonagle D. Histopathologic changes at "synovio-entheseal complexes" suggesting a novel mechanism for synovitis in osteoarthritis and spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56 (11): 3601–9.
1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой». 115522, Россия, Москва, Каширское ш., д. 34а;
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
3 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. 630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный пр-т, д. 52;
4 ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова» Департамента здравоохранения г. Москвы. 119049, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 10, к. 5
*aekarat@yandex.ru
1 V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a;
2 I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
3 Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 630091, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Krasnyi pr-t, d. 52;
4 N.I.Pirogov City Сlinical Hospital №1 of the Department of Health of Moscow. 119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t, d. 10, korp. 5
*aekarat@yandex.ru