Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом
Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом
Николаева Т.Я., Эверстова Т.Е., Чугунова С.А. и др. Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. Consilium Medicum. 2020 (22); 2: 9–12. DOI: 10.26442/20751753.2020.2.200033
________________________________________________
Nikolaeva T.Ia., Everstova T.E., Chugunova S.A. et al. Ethnic features of carrier of combinations of CYP2C9 and VKORC1 genotypes among patients with a cardioembolic ischemic stroke. Consilium Medicum. 2020 (22); 2: 9–12. DOI: 10.26442/20751753.2020.2.200033
Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом
Николаева Т.Я., Эверстова Т.Е., Чугунова С.А. и др. Этнические особенности носительства сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. Consilium Medicum. 2020 (22); 2: 9–12. DOI: 10.26442/20751753.2020.2.200033
________________________________________________
Nikolaeva T.Ia., Everstova T.E., Chugunova S.A. et al. Ethnic features of carrier of combinations of CYP2C9 and VKORC1 genotypes among patients with a cardioembolic ischemic stroke. Consilium Medicum. 2020 (22); 2: 9–12. DOI: 10.26442/20751753.2020.2.200033
Аннотация Цель. Изучить этнические особенности носительства сочетаний генотипов генов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. Материалы и методы. Исследованы пациенты с ишемическим инсультом кардиоэмболического типа в острой стадии на фоне фибрилляции предсердий и/или протезированных клапанов сердца, принадлежащие к азиатской (1-я группа) или европеоидной расе (2-я группа). Идентификация носительства полиморфизмов CYP2C9*1 (дикий тип) CYP2C9*2 (rs1799853), CYP2C9*3 (rs1057910) гена CYP2C9 и вариантов полиморфизма G3673A (rs9923321) гена VKORC1 проведена с использованием метода полимеразной цепной реакции. Результаты. Среди пациентов азиатской расы в 86,9% случаев установлено носительство сочетаний генотипов CYP2C9 и VKORC1, ассоциированных или с замедленным метаболизмом, или с повышенной чувствительностью к варфарину. В группе пациентов европеоидной расы доля носителей генотипов CYP2C9 и VKORC1 была значимо меньше и составила 55% (p=0,0001). Заключение. Полученные результаты подтверждают необходимость применения более низких доз варфарина в группе лиц азиатской расы для профилактики геморрагических осложнений без увеличения риска тромбоэмболических событий.
Abstract Aim. To study the ethnic characteristics of the carriage of combinations of genotypes of the CYP2C9 and VKORC1 genes among patients with cardioembolic ischemic stroke. Materials and methods. We studied patients with ischemic stroke of the cardioembolic type in the acute stage on the background of atrial fibrillation and/or prosthetic heart valves, belonging to the Asian (first group) or Caucasian race (second group). The identification of the carriage of CYP2C9*1 polymorphisms («wild type») CYP2C9*2 (rs1799853), CYP2C9*3 (rs1057910) of the CYP2C9 gene, and variants of the G3673A (rs9923321) polymorphism of the VKORC1 gene was carried out using the polymerase chain reaction method. Results. Among patients of the Asian race, in 86.9% of cases, carriage of combinations of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes was identified, associated either with a slowed metabolism or with increased sensitivity to warfarin. In the group of patients of the Caucasian race, the proportion of carriers of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes was significantly less and amounted to 55% (p=0.0001). Conclusion. The results confirm the need for lower doses of warfarin in the group of people of the Asian race to prevent hemorrhagic complications without increasing the risk of thromboembolic events. Key words: stroke, atrial fibrillation, genotyping, anticoagulants, warfarin.
1. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association /American Stroke Association. Stroke 2014; 45 (12): 3754–832. DOI: 10.1161/STR.0000000000000046 2. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная клиническая практика. 2011; 1: 3–10. [Sychev D.A. Rekomendatsii po primeneniiu farmakogeneticheskogo testirovaniia v klinicheskoi praktike. Kachestvennaia klinicheskaia praktika. 2011; 1: 3–10 (in Russian).] 3. Liu T, Hui J, Hou YY et al. Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Low-Intensity Warfarin Therapy for East Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol 2017; 120 (9): 1562–7. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.07.050 4. Голухова Е.З., Арсланбекова С.М., Сычев Д.А. Фармакогенетические основы, определяющие нежелательные лекарственные реакции у кардиохирургических больных, принимающих варфарин. Креативная кардиология. 2011; 1: 20–7. [Golukhova E.Z., Arslanbekova S.M., Sychev D.A. Farmakogeneticheskie osnovy, opredeliaiushchie nezhelatel'nye lekarstvennye reaktsii u kardiokhirurgicheskikh bol'nykh, prinimaiushchikh varfarin. Kreativnaia kardiologiia. 2011; 1: 20–7 (in Russian).] 5. Visser LE, Schaik RH, Vliet MM et al. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. Thromb Haemost 2004; 92: 61–6. 6. Chern HD, Ueng TH, Fu YP, Cheng CW. CYP2C9 polymorphism and warfarin sensitivity in Taiwan Chinese. 2006; 367: 108–13. 7. Lal S, Sandanaraj E, Jada SR et al. Influence of APOE genotypes and VKORC1 haplotypes on warfarin dose requirements in Asian patients. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 260–4. 8. Ngow H, Wan Khairina W, Teh L et al. CYP2C9 polymorphism: prevalence in healthy and warfarin-treated Malay and Chinese in Malaysia. Singapore Med J 2009; 50: 490–3. 9. Hamberg AK, Wadelius M, Lindh JD et al. A pharmacometric model describing the relationship between warfarin dose and INR response with respect to variations in CYP2C9, VKORC1, and age. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 727–34. 10. Loebstein R, Vecsler M, Kurnik D et al. Common genetic variants of microsomal epoxide hydrolase affect warfarin dose requirements beyond the effect of cytochrome P450 2C9. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 365–72. 11. Wadelius M, Chen LY, Lindh JD et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood 2009; 113: 784–92. 12. Miao L, Yang J, Huang C, Shen Z. Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1135–41. 13. Tang W, Shi QP, Ding F et al. Impact of VKORC1 gene polymorphisms on warfarin maintenance dosage: A novel systematic review and meta-analysis of 53 studies. Int J Clin Pharmacol Ther 2017; 55 (4): 304–21. DOI: 10.5414/CP20283 14. Зотова И.В., Никитин А.Г., Фаттахова Э.Н. и др. Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на безопасность терапии варфарином. Клиническая практика. 2013; 4: 3–10. [Zotova I.V., Nikitin A.G., Fattakhova E.N. et al. Vliianie polimorfizma genov CYP2C9 i VKORC1 na bezopasnost' terapii varfarinom. Klinicheskaia praktika. 2013; 4: 3–10 (in Russian).] 15. Lam M, Cheung B. The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (3): 340–7. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04097.x 16. Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С. и др. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Клиническая медицина. 2007; 1: 57–60. [Sychev D.A., Mikheeva Iu.A., Kropacheva E.S. et al. Vliianie polimorfizma gena CYP2C9 na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina u bol'nykh s postoiannoi formoi fibrilliatsii predserdii. Klinicheskaia meditsina. 2007; 1: 57–60 (in Russian).] 17. Owen RP, Gong L, Sagreiya H et al. VKORC1 Pharmacogenomics Summary. Pharmacogenetics Genomics 2010; 20 (10): 642–4. DOI:10.1097/FPC.0b013e32833433b6 18. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose et al. N Engl J Med 2005; 352 (22): 2285–93. DOI: 10.1056/NEJMoa044503 19. Загорская В.Л., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. и др. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 – новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2008; 1: 29–33. [Zagorskaia V.L., Ignat'ev I.V., Kropacheva E.S. et al. Polimorfnyi marker G3673A gena VKORC1 – novyi geneticheskii faktor, assotsiirovannyi s razvitiem gemorragicheskikh oslozhnenii pri primenenii nepriamykh antikoaguliantov. Klinicheskaia farmakologiia i farmakoekonomika. 2008; 1: 29–33 (in Russian).]
________________________________________________
1. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association /American Stroke Association. Stroke 2014; 45 (12): 3754–832. DOI: 10.1161/STR.0000000000000046 2. Sychev D.A. Rekomendatsii po primeneniiu farmakogeneticheskogo testirovaniia v klinicheskoi praktike. Kachestvennaia klinicheskaia praktika. 2011; 1: 3–10 (in Russian). 3. Liu T, Hui J, Hou YY et al. Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Low-Intensity Warfarin Therapy for East Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol 2017; 120 (9): 1562–7. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.07.050 4. Golukhova E.Z., Arslanbekova S.M., Sychev D.A. Farmakogeneticheskie osnovy, opredeliaiushchie nezhelatel'nye lekarstvennye reaktsii u kardiokhirurgicheskikh bol'nykh, prinimaiushchikh varfarin. Kreativnaia kardiologiia. 2011; 1: 20–7 (in Russian). 5. Visser LE, Schaik RH, Vliet MM et al. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. Thromb Haemost 2004; 92: 61–6. 6. Chern HD, Ueng TH, Fu YP, Cheng CW. CYP2C9 polymorphism and warfarin sensitivity in Taiwan Chinese. 2006; 367: 108–13. 7. Lal S, Sandanaraj E, Jada SR et al. Influence of APOE genotypes and VKORC1 haplotypes on warfarin dose requirements in Asian patients. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 260–4. 8. Ngow H, Wan Khairina W, Teh L et al. CYP2C9 polymorphism: prevalence in healthy and warfarin-treated Malay and Chinese in Malaysia. Singapore Med J 2009; 50: 490–3. 9. Hamberg AK, Wadelius M, Lindh JD et al. A pharmacometric model describing the relationship between warfarin dose and INR response with respect to variations in CYP2C9, VKORC1, and age. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 727–34. 10. Loebstein R, Vecsler M, Kurnik D et al. Common genetic variants of microsomal epoxide hydrolase affect warfarin dose requirements beyond the effect of cytochrome P450 2C9. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 365–72. 11. Wadelius M, Chen LY, Lindh JD et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood 2009; 113: 784–92. 12. Miao L, Yang J, Huang C, Shen Z. Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1135–41. 13. Tang W, Shi QP, Ding F et al. Impact of VKORC1 gene polymorphisms on warfarin maintenance dosage: A novel systematic review and meta-analysis of 53 studies. Int J Clin Pharmacol Ther 2017; 55 (4): 304–21. DOI: 10.5414/CP20283 14. Zotova I.V., Nikitin A.G., Fattakhova E.N. et al. Vliianie polimorfizma genov CYP2C9 i VKORC1 na bezopasnost' terapii varfarinom. Klinicheskaia praktika. 2013; 4: 3–10 (in Russian). 15. Lam M, Cheung B. The pharmacogenetics of the response to warfarin in Chinese. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (3): 340–7. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.04097.x 16. Sychev D.A., Mikheeva Iu.A., Kropacheva E.S. et al. Vliianie polimorfizma gena CYP2C9 na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina u bol'nykh s postoiannoi formoi fibrilliatsii predserdii. Klinicheskaia meditsina. 2007; 1: 57–60 (in Russian). 17. Owen RP, Gong L, Sagreiya H et al. VKORC1 Pharmacogenomics Summary. Pharmacogenetics Genomics 2010; 20 (10): 642–4. DOI:10.1097/FPC.0b013e32833433b6 18. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose et al. N Engl J Med 2005; 352 (22): 2285–93. DOI: 10.1056/NEJMoa044503 19. Zagorskaia V.L., Ignat'ev I.V., Kropacheva E.S. et al. Polimorfnyi marker G3673A gena VKORC1 – novyi geneticheskii faktor, assotsiirovannyi s razvitiem gemorragicheskikh oslozhnenii pri primenenii nepriamykh antikoaguliantov. Klinicheskaia farmakologiia i farmakoekonomika. 2008; 1: 29–33 (in Russian).
Авторы
Т.Я. Николаева*1, Т.Е. Эверстова1, С.А. Чугунова1, Я.В. Чертовских2, Н.В. Попова2
1 ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия; 2 ГАУ РС (Я) «Республиканская клиническая больница №3», Якутск, Россия *tyanic@mail.ru
________________________________________________
Tatiana Ia. Nikolaeva*1, Tatiana E. Everstova1, Sargylana A. Chugunova1, Iana V. Chertovskikh2, Niurguiana V. Popova2
1 Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Russia; 2 Republican Clinical Hospital №3, Yakutsk, Russia *tyanic@mail.ru