Проведен обзор эффективности и безопасности мельдония в качестве препарата для «узловой», или наднозологической, фармакотерапии у пациентов с широким спектром заболеваний (ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма, перемежающаяся хромота, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, астения, психовегетативные расстройства и т.д.), а также рассмотрены потенциальные механизмы действия мельдония, обеспечивающие его комплексное воздействие на коморбидного пациента: антигипоксическое, антиоксидантное, цитопротективное и ангиопротективное действие, а также энергопротекторный эффект. Показано, что спектр заболеваний, при которых мельдоний демонстрирует свои разноплановые положительные эффекты, позволяет говорить о том, что наряду с гемодинамическим и метаболическими эффектами он обладает нейрорегуляторным и нейроадаптогенным действием, что позволяет рассматривать его как препарат «узловой», или наднозологической, фармакотерапии.
A review of the efficacy and safety of meldonium as a drug for “hub” or “supernosological” pharmacotherapy in patients with a wide range of diseases (coronary heart disease and chronic heart failure, rhythm disturbances, intermittent claudication, cerebrovascular disease, diabetes mellitus, asthenia, psycho-vegetative disorders and etc.), as well as the potential mechanisms of action of meldonium, providing its complex effect on a comorbid patient: antihypoxic, antioxidant, cytoprotective and angioprotective effects, as well as energy protective effect. It has been shown that the spectrum of diseases in which meldonium demonstrates its diverse positive effects suggests that, along with hemodynamic and metabolic effects, it also has a neuroregulatory and neuroadaptogenic effect, which makes it possible to consider it as a “hub” or “supernosological” pharmacotherapy drug.
1. Boyd CM, Darer J, Boult C et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA 2005; 294 (6): 716–24.
2. Caughey GE, Vitry AI, Gilbert AL et al. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health 2008; 8 (1): 221.
3. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины. Сиб. мед. журн. 2014; 29 (1): 7–12.
[Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Comorbid diseases are an actual problem of clinical medicine. Sib. med. zhurn. 2014; 29 (1): 7–12 (in Russian).]
4. Надаль-Гинард К. Когда одно мешает другому – коморбидность на злобе дня. Новая медицина тысячелетия. 2012; 6: 22–4.
[Nadal-Ginard K. When one interferes with the other – comorbidity in the wickedness of the day. Novaja medicina tysjacheletija. 2012; 6: 22–4 (in Russian).]
5. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека, эпигенетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина. Биосфера. 2012; 4 (1): 76–85.
[Baranov V.S., Baranova E.V. Human genome, epigenetics of multifactorial diseases and personified medicine. Biosphera. 2012; 4 (1): 76–85 (in Russian).]
6. Глазко В.И. Структурная организация генома и теория сетей. Известия Тимирязевской сельскохозяйственной академии. 2010; 2: 59–65.
[Glazko V.I. Structural organization of the genome and network theory. Bulletin of the Timiryazev Agricultural Academy. 2010; 2: 59–65 (in Russian).]
7. Isenberg DA, Black C. ABC of rheumatology: Raynaud's phenomenon, scleroderma, and overlap syndromes. BMJ 1995; 310 (6982): 795–8.
8. Евин И.А. Сложные сети – новый инструмент изучения сложных систем. Сложные системы. 2012; 2: 66–74.
[Evin I.A. Complex networks – a new tool for the study of complex systems. Slozhnye sistemy. 2012; 2: 66–74 (in Russian).]
9. Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Int J Stroke 2009; 4 (6): 461–70.
10. Румянцева С.А., Ступин В.А., Оганов Р.Г. и др. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью: клиническое руководство. М.-СПб.: Медицинская книга, 2013.
[Rumyantseva S.A., Stupin V.A., Oganov R.G. et al. Theory and practice of treating patients with vascular comorbidity: a clinical guide. Moscow-Saint Petersburg: Medicinskaja kniga, 2013 (in Russian).]
11. Шишкова В.Н. Коморбидность и полипрагмазия: фокус на цитопротекцию. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 65–71.
[Shishkova V.N. Comorbidity and polypharmacy: focus on cytoprotection. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 65–71 (in Russian).]
12. Dzerve V. MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial “MILSS I”. Medicina (Kaunas) 2011; 47 (10): 544–51.
13. Олимов Н.Х., Элтаназаров М.Д., Собитов Ш. Место метаболической терапии в нарушении экстракардиальной регуляции сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда с проявлениями недостаточности кровообращения. Доклады Академии наук Республики Таджикистан. 2015; 58 (7): 640–6.
[Olimov N.Kh., Eltanazarov M.D., Sobitov Sh. The place of metabolic therapy in violation of extracardial regulation of the heart rhythm in patients with acute myocardial infarction with manifestations of circulatory failure. Reports of the Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan. 2015; 58 (7): 640–6 (in Russian).]
14. Mиxин В.П., Чернятина М.А., Панченко Г.В. и др. Эффективность мельдония в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома. Кардиология. 2014; 11: 11–9.
[Mikhin V.P., Chernyatina M.A., Panchenko G.V. et al. Efficiency of meldonium as a part of complex therapy of acute coronary syndrome. Kardiologija. 2014; 11: 11–9 (in Russian).]
15. Стаценко М.Е., Шилина Н.Н., Туркина С.В. Применение мельдония в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде. Терапевтический архив. 2014; 86 (4): 30–5.
[Statsenko M.E., Shilina N.N., Turkina S.V. The use of meldonium in the complex treatment of patients with heart failure in the early post-infarction period. Therapeutic Archive. 2014; 86 (4): 30–5
(in Russian).]
16. Титова А.В., Цуканова Ю.А. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда на фоне тромболизиса и терапии цитопротектором милдронат. Материалы Х юбилейной международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков. Курск: МедТестИнфо, 2016; c. 331–3.
[Titova A.V., Tsukanova Yu.A. The state of intracardiac hemodynamics in patients with acute myocardial infarction on the background of thrombolysis and therapy with the cytoprotector Mildronate. Materials of the X anniversary international scientific and practical conference of young medical scientists. Kursk: MedTestInfo, 2016; p. 331–3 (in Russian).]
17. Нечаева Г.И., Желтикова Е.Н. Эффекты мельдония в раннем постинфарктном периоде. Кардиология. 2015; 55: 8, 35–42.
[Nechaeva G.I., Zheltikova E.N. The effects of meldonium in the early post-infarction period. Kardiologija. 2015; 55: 8, 35–42 (in Russian).]
18. Лямина Н.П., Котельникова Е.В., Карпова Э.С. и др. Кардиопротективные возможности препарата мельдоний при вторичной профилактике после чрескожных коронарных вмешательств у больных с документированной ишемией миокарда. Кардиология. 2014; 7: 60–5.
[Lyamina N.P., Kotelnikova E.V., Karpova E.S. et al. Cardioprotective possibilities of the drug meldonium in secondary prophylaxis after percutaneous coronary interventions in patients with documented myocardial ischemia. Kardiologija. 2014; 7: 60–5 (in Russian).]
19. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение Mилдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1999; 77 (3): 41.
[Nedoshivin A.O., Kutuzova A.E., Perepech N.B. The use of Mildronate in the treatment of chronic heart failure. Klinicheskaja medicina. 1999; 77 (3): 41 (in Russian).]
20. Григорян С.В., Азарапетян Л.Г., Степанян А.А. Опыт применения мельдония у больных с желудочковой экстрасистолией ишемического генеза. Кардиология. 2019; 59 (7): 27–31.
[Grigoryan S.V., Azarapetyan L.G., Stepanyan A.A. Experience in the use of meldonium in patients with ventricular extrasystole of ischemic origin. Kardiologija. 2019; 59 (7): 27–31 (in Russian).]
21. Zhu Y, Zhang G, Zhao J et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. Clin Drug Investig 2013; 33 (10): 755–60.
22. Котов С.В., Исакова Е.В., Волченкова Т.В и др. Эффективность применения мельдония в остром периоде ишемического инсульта. Альманах клинической медицины. 2015; 39: 75–80.
[Kotov S.V., Isakova E.V., Volchenkova T.V. et al. Effectiveness of the use of meldonium in the acute period of ischemic stroke. Al'manah klinicheskoi mediciny. 2015; 39: 75–80 (in Russian).]
23. Шишкова В., Зотова Л., Малюкова Н. Возможность повышения эффективности ранней комплексной реабилитации у пациентов с постинсультной афазией. Врач. 2018; 29 (6): 39–44.
[Shishkova V., Zotova L., Malyukova N. The possibility of increasing the effectiveness of early comprehensive rehabilitation in patients with post-stroke aphasia. Vrach. 2018; 29 (6): 39–44 (in Russian).]
24. Недогода С.В., Стаценко М.Е., Туркина С.В. и др. Влияние терапии милдронатом на когнитивные функции у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2012; 11 (5): 33–8.
[Nedogoda S.V., Statsenko M.Ye., Turkina S.V. et al. Effect of mildronate therapy on cognitive functions in elderly patients with arterial hypertension. Kardiovask. terapija i profilaktika. 2012; 11 (5): 33–8 (in Russian).]
25. Горюцкий В.Н., Тепляков А.Т., Лукинов А.В. и др. Эффективность применения селективного b1-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа. Сиб. мед. журн. 2009; 24 (4–2): 55–61.
[Goryutsky V.N., Teplyakov A.T., Lukinov A.V. et al. The effectiveness of the use of selective b1-blocker nebivolol and cytoprotector mildronate in the treatment of patients with coronary heart disease, weighed down by type 2 diabetes mellitus. Sib. med. zhurn. 2009; 24 (4–2): 55–61 (in Russian).]
26. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией. Рос. кардиол. журн. 2009; 3 (77): 69–75.
[Statsenko M.E., Turkina S.V., Belenkova S.V. Possibilities of using mildronate in patients with chronic heart failure with type 2 diabetes and autonomous cardiac neuropathy. Ros. kardiol. zhurn. 2009; 3 (77): 69–75 (in Russian).]
27. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В. и др. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Рос. кардиол. журн. 2010; 2 (82): 45–51.
[Statsenko M.E., Turkina S.V., Belenkova S.V. et al. Effect of mildronate in the combination therapy of chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus on carbohydrate, lipid metabolism and oxidative stress indicators. Ros. kardiol. zhurn. 2010; 2 (82): 45–51 (in Russian).]
28. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантная активность милдроната и L-карнитина при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003; 66 (3): 32–5.
[Suslina Z.A., Fedorova T.N., Maksimova M.Yu., Kim E.K. Antioxidant activity of mildronate and L-carnitine in the treatment of patients with cerebrovascular disease. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2003; 66 (3): 32–5 (in Russian).]
29. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Толстов С.Н. Место p-fox-ингибиторов свободных жирных кислот в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Рос. кардиол. журн. 2011; 2 (88): 102–10.
[Statsenko M.E., Turkina S.V., Tolstov S.N. Place of p-fox free fatty acid inhibitors in combination therapy of cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes. Ros. kardiol. zhurn. 2011; 2 (88): 102–10 (in Russian).]
30. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В. и др. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (1).
[Statsenko M.Ye., Nedogoda S.V., Turkina S.V. et al. Asthenic disorders in elderly patients with arterial hypertension: possibilities for correcting asthenia with meldonium. Racion. farmakoterapija v kardiologii. 2013; 9 (1) (in Russian).]
31. Шавловская О.А. Терапия астении и связанных с ней состояний. Мед. совет. 2015; 17: 55–61.
[Shavlovskaya O.A. Therapy of asthenia and associated impairments. Med. sovet. 2015; 17: 55–61 (in Russian).]
32. Усова Н.Н., Галиновская Н.В., Латышева В.Я. Коррекция синдрома вегетативной дистонии у детей и подростков с использованием препарата Милдронат (mildronate). Рецепт. 2007; 2 (52): 91–4.
[Usova N.N., Galinovskaya N.V., Latysheva V.Ya. Correction of vegetative-vascular dystonia in children and adolescents by use of preparation Mildronate. Retsept. 2007; 2 (52): 91–4 (in Russian).]
33. Циркин В.И., Нуреев И.Т., Злоказова М.В., Трухина С.И. Влияние милдроната на состояние центральной нервной системы у студентов с признаками синдрома дефицита внимания с гиперреактивностью. Вестн. Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2010; 6: 105–12.
[Tsirkin V.I., Nureev I.T., Zlokazova M.V., Trukhina S.I. The influence of Mildronate on the condition of central nervous system of students with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) syndrome. Vestn. Nizhegorodskogo Universiteta imeni N.I. Lobachevskogo. 2010; 6: 105–12 (in Russian).]
34. Логунова Л.В. Новые аспекты в использовании милдроната для профилактики и коррекции нарушений адаптационных процессов. Вестн. РУДН. 2010; 2: 17–24.
[Logunova L.V. New views of Mildronate use for the prevention and correction of impairment of adaptive processes. Vestnik RUDN. 2010; 2: 17–24 (in Russian).]
________________________________________________
1. Boyd CM, Darer J, Boult C et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA 2005; 294 (6): 716–24.
2. Caughey GE, Vitry AI, Gilbert AL et al. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia. BMC Public Health 2008; 8 (1): 221.
3. Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Comorbid diseases are an actual problem of clinical medicine. Sib. med. zhurn. 2014; 29 (1): 7–12 (in Russian).
4. Nadal-Ginard K. When one interferes with the other – comorbidity in the wickedness of the day. Novaja medicina tysjacheletija. 2012; 6: 22–4 (in Russian).
5. Baranov V.S., Baranova E.V. Human genome, epigenetics of multifactorial diseases and personified medicine. Biosphera. 2012; 4 (1): 76–85 (in Russian).
6. Glazko V.I. Structural organization of the genome and network theory. Bulletin of the Timiryazev Agricultural Academy. 2010; 2: 59–65 (in Russian).
7. Isenberg DA, Black C. ABC of rheumatology: Raynaud's phenomenon, scleroderma, and overlap syndromes. BMJ 1995; 310 (6982): 795–8.
8. Evin I.A. Complex networks – a new tool for the study of complex systems. Slozhnye sistemy. 2012; 2: 66–74 (in Russian).
9. Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Int J Stroke 2009; 4 (6): 461–70.
10. Rumyantseva S.A., Stupin V.A., Oganov R.G. et al. Theory and practice of treating patients with vascular comorbidity: a clinical guide. Moscow-Saint Petersburg: Medicinskaja kniga, 2013 (in Russian).
11. Shishkova V.N. Comorbidity and polypharmacy: focus on cytoprotection. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 65–71 (in Russian).
12. Dzerve V. MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial “MILSS I”. Medicina (Kaunas) 2011; 47 (10): 544–51.
13. Olimov N.Kh., Eltanazarov M.D., Sobitov Sh. The place of metabolic therapy in violation of extracardial regulation of the heart rhythm in patients with acute myocardial infarction with manifestations of circulatory failure. Reports of the Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan. 2015; 58 (7): 640–6 (in Russian).
14. Mikhin V.P., Chernyatina M.A., Panchenko G.V. et al. Efficiency of meldonium as a part of complex therapy of acute coronary syndrome. Kardiologija. 2014; 11: 11–9 (in Russian).
15. Statsenko M.E., Shilina N.N., Turkina S.V. The use of meldonium in the complex treatment of patients with heart failure in the early post-infarction period. Therapeutic Archive. 2014; 86 (4): 30–5 (in Russian).
16. Titova A.V., Tsukanova Yu.A. The state of intracardiac hemodynamics in patients with acute myocardial infarction on the background of thrombolysis and therapy with the cytoprotector Mildronate. Materials of the X anniversary international scientific and practical conference of young medical scientists. Kursk: MedTestInfo, 2016; p. 331–3 (in Russian).
17. Nechaeva G.I., Zheltikova E.N. The effects of meldonium in the early post-infarction period. Kardiologija. 2015; 55: 8, 35–42 (in Russian).
18. Lyamina N.P., Kotelnikova E.V., Karpova E.S. et al. Cardioprotective possibilities of the drug meldonium in secondary prophylaxis after percutaneous coronary interventions in patients with documented myocardial ischemia. Kardiologija. 2014; 7: 60–5 (in Russian).
19. Nedoshivin A.O., Kutuzova A.E., Perepech N.B. The use of Mildronate in the treatment of chronic heart failure. Klinicheskaja medicina. 1999; 77 (3): 41 (in Russian).
20. Grigoryan S.V., Azarapetyan L.G., Stepanyan A.A. Experience in the use of meldonium in patients with ventricular extrasystole of ischemic origin. Kardiologija. 2019; 59 (7): 27–31 (in Russian).
21. Zhu Y, Zhang G, Zhao J et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. Clin Drug Investig 2013; 33 (10): 755–60.
22. Kotov S.V., Isakova E.V., Volchenkova T.V. et al. Effectiveness of the use of meldonium in the acute period of ischemic stroke. Al'manah klinicheskoi mediciny. 2015; 39: 75–80 (in Russian).
23. Shishkova V., Zotova L., Malyukova N. The possibility of increasing the effectiveness of early comprehensive rehabilitation in patients with post-stroke aphasia. Vrach. 2018; 29 (6): 39–44 (in Russian).
24. Nedogoda S.V., Statsenko M.Ye., Turkina S.V. et al. Effect of mildronate therapy on cognitive functions in elderly patients with arterial hypertension. Kardiovask. terapija i profilaktika. 2012; 11 (5): 33–8 (in Russian).
25. Goryutsky V.N., Teplyakov A.T., Lukinov A.V. et al. The effectiveness of the use of selective b1-blocker nebivolol and cytoprotector mildronate in the treatment of patients with coronary heart disease, weighed down by type 2 diabetes mellitus. Sib. med. zhurn. 2009; 24 (4–2): 55–61 (in Russian).
26. Statsenko M.E., Turkina S.V., Belenkova S.V. Possibilities of using mildronate in patients with chronic heart failure with type 2 diabetes and autonomous cardiac neuropathy. Ros. kardiol. zhurn. 2009; 3 (77): 69–75 (in Russian).
27. Statsenko M.E., Turkina S.V., Belenkova S.V. et al. Effect of mildronate in the combination therapy of chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus on carbohydrate, lipid metabolism and oxidative stress indicators. Ros. kardiol. zhurn. 2010; 2 (82): 45–51 (in Russian).
28. Suslina Z.A., Fedorova T.N., Maksimova M.Yu., Kim E.K. Antioxidant activity of mildronate and L-carnitine in the treatment of patients with cerebrovascular disease. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2003; 66 (3): 32–5 (in Russian).
29. Statsenko M.E., Turkina S.V., Tolstov S.N. Place of p-fox free fatty acid inhibitors in combination therapy of cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes. Ros. kardiol. zhurn. 2011; 2 (88): 102–10 (in Russian).
30. Statsenko M.Ye., Nedogoda S.V., Turkina S.V. et al. Asthenic disorders in elderly patients with arterial hypertension: possibilities for correcting asthenia with meldonium. Racion. farmakoterapija v kardiologii. 2013; 9 (1) (in Russian).
31. Shavlovskaya O.A. Therapy of asthenia and associated impairments. Med. sovet. 2015; 17: 55–61 (in Russian).
32. Usova N.N., Galinovskaya N.V., Latysheva V.Ya. Correction of vegetative-vascular dystonia in children and adolescents by use of preparation Mildronate. Retsept. 2007; 2 (52): 91–4 (in Russian).
33. Tsirkin V.I., Nureev I.T., Zlokazova M.V., Trukhina S.I. The influence of Mildronate on the condition of central nervous system of students with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) syndrome. Vestn. Nizhegorodskogo Universiteta imeni N.I. Lobachevskogo. 2010; 6: 105–12 (in Russian).
34. Logunova L.V. New views of Mildronate use for the prevention and correction of impairment of adaptive processes. Vestnik RUDN. 2010; 2: 17–24 (in Russian).
Авторы
С.В. Недогода*
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия
*nedogodasv@rambler.ru