Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью
Авторизуйтесь
или зарегистрируйтесь.
Оценка эквивалентности in vitro таблеток ривароксабана
Оценка эквивалентности in vitro таблеток ривароксабана
Смехова И.Е., Оковитый С.В. Оценка эквивалентности in vitro таблеток ривароксабана. Consilium Medicum. 2025;27(12):818–823. DOI: 10.26442/20751753.2025.12.203530
________________________________________________
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью
Авторизуйтесь
или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Обоснование. Тромботические заболевания и осложнения – одна из ведущих причин смертности и инвалидности в странах с высоким уровнем дохода. Появление прямых оральных антикоагулянтов в клинической практике расширило возможности антикоагулянтной терапии. Ривароксабан, имея более широкие показания по сравнению с другими прямыми оральными антикоагулянтами, применяется также для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий. Препараты ривароксабана выпускаются в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах 2,5, 10, 15 и 20 мг. В настоящее время в России зарегистрировано более 45 его воспроизведенных препаратов, отличающихся формой и происхождением активной фармацевтической субстанции, составом вспомогательных веществ.
Цель. Оценка эквивалентности in vitro в тесте сравнительной кинетики растворения оригинального и некоторых воспроизведенных препаратов ривароксабана, представленных на российском фармацевтическом рынке.
Материалы и методы. Объекты исследования – ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (2,5, 10, 15 и 20 мг): Ксарелто® [Bayer AG, Германия, препарат сравнения (ЛП 0)] и выбранные случайным образом воспроизведенные препараты (ЛП 1, ЛП 2, ЛП 3). Кинетику растворения изучали в растворе кислоты хлористоводородной, ацетатном и фосфатном буферных растворах на аппарате лопастная мешалка. Количество высвободившейся субстанции определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием. Использованы собственные результаты исследования и данные, полученные из открытых источников.
Результаты. Профили растворения исследованных воспроизведенных препаратов ривароксабана подобны таковым референс-препарата. Скорости растворения ривароксабана из препарата ЛП 1 и препарата сравнения ЛП 0 не отличались, что обусловлено использованием аналогичной по форме микронизированной субстанции. Более медленное высвобождение ривароксабана из препарата ЛП 3, предположительно, связано с использованием немикронизированной субстанции. Сравнение результатов, полученных для препарата ЛП 2, нельзя признать корректным из-за применения в эксперименте отличных по составу сред растворения (использованием поверхностно-активных веществ).
Заключение. Применение микронизированной субстанции может обеспечить препарату ЛП 1 преимущество в скорости и полноте растворения и предопределить высокую воспроизводимость фармакокинетических параметров в клинических условиях.
Ключевые слова: ривароксабан, воспроизведенные препараты, высвобождение лекарственного средства, биоэквивалентность, микронизированное лекарственное вещество
Aim. To assess the in vitro equivalence of brand-name vs. several generics of rivaroxaban that are available on the Russian market using the equivalence dissolution test.
Materials and methods. The study was performed on rivaroxaban film-coated tablets (2.5, 10, 15, and 20 mg): Xarelto® (Bayer AG, Germany) as the reference drug (D 0), and three randomly selected generic drugs (D 1, D 2, D 3). Dissolution kinetics were studied in hydrochloric acid solution, acetic, and phosphate buffer solutions, using an impeller mixer. The amount of dissolved drug was measured using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. We used our own results along with data obtained from publicly available sources.
Results. The dissolution kinetics profiles of the generic drugs were similar to that of the reference drug. The dissolution speed of rivaroxaban from D 1 was not different from that of the reference drug D 0, which may be due to the use of a similar micronized form of the active ingredient. The results obtained for D 2 do not allow for a direct comparison because of the use of different dissolution media (including surfactants) in the experiments.
Conclusion. The use of a micronized active ingredient may give D 1 an advantage in the speed and completeness of dissolution, and predetermine high reproducibility of pharmacokinetic parameters in clinical use.
Keywords: rivaroxaban, generic drug, drug release, bioequivalence, micronized drug substance
Цель. Оценка эквивалентности in vitro в тесте сравнительной кинетики растворения оригинального и некоторых воспроизведенных препаратов ривароксабана, представленных на российском фармацевтическом рынке.
Материалы и методы. Объекты исследования – ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (2,5, 10, 15 и 20 мг): Ксарелто® [Bayer AG, Германия, препарат сравнения (ЛП 0)] и выбранные случайным образом воспроизведенные препараты (ЛП 1, ЛП 2, ЛП 3). Кинетику растворения изучали в растворе кислоты хлористоводородной, ацетатном и фосфатном буферных растворах на аппарате лопастная мешалка. Количество высвободившейся субстанции определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием. Использованы собственные результаты исследования и данные, полученные из открытых источников.
Результаты. Профили растворения исследованных воспроизведенных препаратов ривароксабана подобны таковым референс-препарата. Скорости растворения ривароксабана из препарата ЛП 1 и препарата сравнения ЛП 0 не отличались, что обусловлено использованием аналогичной по форме микронизированной субстанции. Более медленное высвобождение ривароксабана из препарата ЛП 3, предположительно, связано с использованием немикронизированной субстанции. Сравнение результатов, полученных для препарата ЛП 2, нельзя признать корректным из-за применения в эксперименте отличных по составу сред растворения (использованием поверхностно-активных веществ).
Заключение. Применение микронизированной субстанции может обеспечить препарату ЛП 1 преимущество в скорости и полноте растворения и предопределить высокую воспроизводимость фармакокинетических параметров в клинических условиях.
Ключевые слова: ривароксабан, воспроизведенные препараты, высвобождение лекарственного средства, биоэквивалентность, микронизированное лекарственное вещество
________________________________________________
Aim. To assess the in vitro equivalence of brand-name vs. several generics of rivaroxaban that are available on the Russian market using the equivalence dissolution test.
Materials and methods. The study was performed on rivaroxaban film-coated tablets (2.5, 10, 15, and 20 mg): Xarelto® (Bayer AG, Germany) as the reference drug (D 0), and three randomly selected generic drugs (D 1, D 2, D 3). Dissolution kinetics were studied in hydrochloric acid solution, acetic, and phosphate buffer solutions, using an impeller mixer. The amount of dissolved drug was measured using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. We used our own results along with data obtained from publicly available sources.
Results. The dissolution kinetics profiles of the generic drugs were similar to that of the reference drug. The dissolution speed of rivaroxaban from D 1 was not different from that of the reference drug D 0, which may be due to the use of a similar micronized form of the active ingredient. The results obtained for D 2 do not allow for a direct comparison because of the use of different dissolution media (including surfactants) in the experiments.
Conclusion. The use of a micronized active ingredient may give D 1 an advantage in the speed and completeness of dissolution, and predetermine high reproducibility of pharmacokinetic parameters in clinical use.
Keywords: rivaroxaban, generic drug, drug release, bioequivalence, micronized drug substance
Полный текст
Список литературы
1. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, et al. Heart disease and stroke statistics – 2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(10):e146-603. DOI:10.1161/CIR.0000000000000485
2. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М., и др. Коморбидность пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями в практике врача-терапевта. Евразийское руководство. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024;23(3):39-96 [Drapkina OM, Kontsevaya AV, Kalinina AM, et al. Comorbidity of patients with noncommunicable diseases in general practice. Eurasian guidelines. Cardiovasc Ther Prev. 2024;23(3):39-96 (in Russian)]. DOI:10.15829/1728-8800-2024-3996
3. Yuan J. Efficacy and safety of adding rivaroxaban to the anti-platelet regimen in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):19. DOI:10.1186/s40360-018-0209-2
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638
5. Russell RD, Hotchkiss WR, Knight JR, Huo MH. The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty. Thrombosis. 2013;2013:762310. DOI:10.1155/2013/762310
6. Wright C, Brown R, Cuker A. Laboratory measurement of the direct oral anticoagulants: Indications and impact on management in clinical practice. Int J Lab Hematol. 2017;39(Suppl. 1):31-6. DOI:10.1111/ijlh.12654
7. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Гопиенко И.А. Воспроизведенные препараты: соотношение польза/риск. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(6):98-104 [Ushkalova EA, Zyryanov SK, Gopienko IA. Generic drugs: benefit/risk ratio. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(6):98-104 (in Russian)]. DOI:10.14412/2074-2711-2021-6-98-104
8. Савоськин А.В., Руколеев В.А. Безопасность воспроизведенных лекарственных препаратов и правовые проблемы их оборота на территории России. Вестник РУДН. Серия: Юридические науки. 2024;28(4):875-91 [Savoskin AV, Rukoleev VA. Safety of reproduced pharmaceuticals and legal issues of their circulation in Russia. RUDN Journal of Law. 2024;28(4):875-91 (in Russian)]. DOI:10.22363/2313-2337-2024-28-4-875-891
9. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Малашенко Е.А. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro (процедура «биовейвер») при определении взаимозаменяемости лекарственных средств («дженериков»). Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(2):46-8 [Shokhin IE, Ramenskaya GV, Vasilenko GF, Malashenko EA. Assessment of possibility of using comparative dissolution kinetics (Biowaiver) instead of in vivo bioequivalence evaluation for establishing interchangeability of generic drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45(2):46-8 (in Russian)]. DOI:10.30906/0023-1134-2011-45-2-46-48
10. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Ссылка активна на 23.11.2025 [Reshenie Soveta Evraziyskoi ekonomicheskoi komissii ot 3 noiabria 2016 g. №85 „Ob utverzhdenii Pravil provedeniia issledovanii bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evraziyskogo ekonomicheskogo soiuza“. Available at: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
11. Фармакопея Евразийского экономического союза. Режим доступа: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Ссылка активна на 23.11.2025 [Pharmacopoeia of the Eurasian Economic Union. Available at: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
12. Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Родюкова И.С., и др. Исследование эквивалентности воспроизведенного препарата ривароксабана Зинакорен in vitro и in vivo. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(51):8-18 [Vertkin AL, Knorring GYu, Rodyukova IS, et al. Equivalence study of the generic rivaroxaban zinacoren in vitro and in vivo. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2024;20(51):8-18 (in Russian)]. DOI:10.33978/2307-3586-2024-20-51-8-18
13. Сотников И.Е., Касаткина И.С., Муратов К.М. Исследование сравнительной кинетики растворимости, фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Круоксабан (МНН ривароксабан), таблетки, покрытые пленочной оболочкой (производства ООО «Озон», Россия), зарегистрированному препарату-аналогу у здоровых добровольцев. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(1):25-34 [Sotnikov IE, Kasatkina IS, Muratov KM. A study of comparative kinetics of solubility, pharmacokinetics, and bioequivalence of Kruoksaban (INN – rivaroxaban), film-coated tablets manufactured by Ozon LLC (Russia), a marketed follow-on drug, in healthy volunteers. Russian Medical Inquiry. 2025;9(1):25-34 (in Russian)]. DOI:10.32364/2587-6821-2025-9-1-4
14. Отчет о результатах клинического исследования по протоколу №PHS-RVX-0323, версия 1.0 от 26.01.2023. Проспективное открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное двухпоследовательное исследование по изучению сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Арриксардо, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (Байер АГ, Германия) при однократном приеме натощак здоровыми добровольцами. Режим доступа: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Ссылка активна на 23.11.2025 [Otchet o rezultatakh klinicheskogo issledovaniia po protokolu №PHS-RVX-0323, versiia 1.0 ot 26.01.2023. Prospektivnoe otkrytoe randomizirovannoe perekrestnoe dvukhperiodnoe dvukhposledovatelnoe issledovanie po izucheniiu sravnitelnoi farmakokinetiki i bioekvivalentnosti preparatov Rivaroksaban, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (OAO „Farmstandart-Leksredstva“, Rossiya) i Ksarelto®, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (Bayer AG, Germaniya) pri odnokratnom prieme natoshchak zdorovymi dobrovoltsami. Available at: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
15. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. DOI:10.1023/a:1016212804288
16. Mandpe PA. А Discriminatory Drug Dissolution Method for Estimation of Rivaroxaban from Rivaroxaban Tablets. Der Pharmacia Lettre. 2019;11(2):97-103. DOI:10.9734/bpi/caprd/v2/4632F
17. Смехова И.Е., Перова Ю.М., Кондратьева И.А., и др. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50-61 [Smekhova IE, Perova YuM, Kondrateva IA, et al. Test „Rastvorenie“ i sovremennye podkhody k otsenke ekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov. Drug Development & Registration. 2013;1(2):50-61 (in Russian)].
18. Kushwah V, Arora S, Tamas Katona M, et al. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI:10.3390/pharmaceutics13020283
19. Hamed R, Awadallah A, Sunoqrot S, et al. pH-Dependent Solubility and Dissolution Behavior of Carvedilol – Case Example of a Weakly Basic BCS Class II Drug. AAPS PharmSciTech. 2016;17(2):418-26. DOI:10.1208/s12249-015-0365-2
20. Fotaki N, Brown W, Kochling J, et al. Rationale for Selection of Dissolution Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies. 2020;(3):6-13. DOI:10.14227/DT200313P6
21. Committee for Medicinal Products for Human Use. Xarelto: Assessment Report. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-x-0074-g-epar-assessment-rep.... Accessed: 23.11.2025.
2. Drapkina OM, Kontsevaya AV, Kalinina AM, et al. Comorbidity of patients with noncommunicable diseases in general practice. Eurasian guidelines. Cardiovasc Ther Prev. 2024;23(3):39-96 (in Russian). DOI:10.15829/1728-8800-2024-3996
3. Yuan J. Efficacy and safety of adding rivaroxaban to the anti-platelet regimen in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):19. DOI:10.1186/s40360-018-0209-2
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638
5. Russell RD, Hotchkiss WR, Knight JR, Huo MH. The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty. Thrombosis. 2013;2013:762310. DOI:10.1155/2013/762310
6. Wright C, Brown R, Cuker A. Laboratory measurement of the direct oral anticoagulants: Indications and impact on management in clinical practice. Int J Lab Hematol. 2017;39(Suppl. 1):31-6. DOI:10.1111/ijlh.12654
7. Ushkalova EA, Zyryanov SK, Gopienko IA. Generic drugs: benefit/risk ratio. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(6):98-104 (in Russian). DOI:10.14412/2074-2711-2021-6-98-104
8. Savoskin AV, Rukoleev VA. Safety of reproduced pharmaceuticals and legal issues of their circulation in Russia. RUDN Journal of Law. 2024;28(4):875-91 (in Russian). DOI:10.22363/2313-2337-2024-28-4-875-891
9. Shokhin IE, Ramenskaya GV, Vasilenko GF, Malashenko EA. Assessment of possibility of using comparative dissolution kinetics (Biowaiver) instead of in vivo bioequivalence evaluation for establishing interchangeability of generic drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45(2):46-8 (in Russian). DOI:10.30906/0023-1134-2011-45-2-46-48
10. Reshenie Soveta Evraziyskoi ekonomicheskoi komissii ot 3 noiabria 2016 g. №85 „Ob utverzhdenii Pravil provedeniia issledovanii bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evraziyskogo ekonomicheskogo soiuza“. Available at: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
11. Pharmacopoeia of the Eurasian Economic Union. Available at: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
12. Vertkin AL, Knorring GYu, Rodyukova IS, et al. Equivalence study of the generic rivaroxaban zinacoren in vitro and in vivo. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2024;20(51):8-18 (in Russian). DOI:10.33978/2307-3586-2024-20-51-8-18
13. Sotnikov IE, Kasatkina IS, Muratov KM. A study of comparative kinetics of solubility, pharmacokinetics, and bioequivalence of Kruoksaban (INN – rivaroxaban), film-coated tablets manufactured by Ozon LLC (Russia), a marketed follow-on drug, in healthy volunteers. Russian Medical Inquiry. 2025;9(1):25-34 (in Russian). DOI:10.32364/2587-6821-2025-9-1-4
14. Otchet o rezultatakh klinicheskogo issledovaniia po protokolu №PHS-RVX-0323, versiia 1.0 ot 26.01.2023. Prospektivnoe otkrytoe randomizirovannoe perekrestnoe dvukhperiodnoe dvukhposledovatelnoe issledovanie po izucheniiu sravnitelnoi farmakokinetiki i bioekvivalentnosti preparatov Rivaroksaban, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (OAO „Farmstandart-Leksredstva“, Rossiya) i Ksarelto®, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (Bayer AG, Germaniya) pri odnokratnom prieme natoshchak zdorovymi dobrovoltsami. Available at: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
15. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. DOI:10.1023/a:1016212804288
16. Mandpe PA. А Discriminatory Drug Dissolution Method for Estimation of Rivaroxaban from Rivaroxaban Tablets. Der Pharmacia Lettre. 2019;11(2):97-103. DOI:10.9734/bpi/caprd/v2/4632F
17. Smekhova IE, Perova YuM, Kondrateva IA, et al. Test „Rastvorenie“ i sovremennye podkhody k otsenke ekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov. Drug Development & Registration. 2013;1(2):50-61 (in Russian).
18. Kushwah V, Arora S, Tamas Katona M, et al. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI:10.3390/pharmaceutics13020283
19. Hamed R, Awadallah A, Sunoqrot S, et al. pH-Dependent Solubility and Dissolution Behavior of Carvedilol – Case Example of a Weakly Basic BCS Class II Drug. AAPS PharmSciTech. 2016;17(2):418-26. DOI:10.1208/s12249-015-0365-2
20. Fotaki N, Brown W, Kochling J, et al. Rationale for Selection of Dissolution Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies. 2020;(3):6-13. DOI:10.14227/DT200313P6
21. Committee for Medicinal Products for Human Use. Xarelto: Assessment Report. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-x-0074-g-epar-assessment-rep.... Accessed: 23.11.2025.
2. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М., и др. Коморбидность пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями в практике врача-терапевта. Евразийское руководство. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024;23(3):39-96 [Drapkina OM, Kontsevaya AV, Kalinina AM, et al. Comorbidity of patients with noncommunicable diseases in general practice. Eurasian guidelines. Cardiovasc Ther Prev. 2024;23(3):39-96 (in Russian)]. DOI:10.15829/1728-8800-2024-3996
3. Yuan J. Efficacy and safety of adding rivaroxaban to the anti-platelet regimen in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):19. DOI:10.1186/s40360-018-0209-2
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638
5. Russell RD, Hotchkiss WR, Knight JR, Huo MH. The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty. Thrombosis. 2013;2013:762310. DOI:10.1155/2013/762310
6. Wright C, Brown R, Cuker A. Laboratory measurement of the direct oral anticoagulants: Indications and impact on management in clinical practice. Int J Lab Hematol. 2017;39(Suppl. 1):31-6. DOI:10.1111/ijlh.12654
7. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Гопиенко И.А. Воспроизведенные препараты: соотношение польза/риск. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(6):98-104 [Ushkalova EA, Zyryanov SK, Gopienko IA. Generic drugs: benefit/risk ratio. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(6):98-104 (in Russian)]. DOI:10.14412/2074-2711-2021-6-98-104
8. Савоськин А.В., Руколеев В.А. Безопасность воспроизведенных лекарственных препаратов и правовые проблемы их оборота на территории России. Вестник РУДН. Серия: Юридические науки. 2024;28(4):875-91 [Savoskin AV, Rukoleev VA. Safety of reproduced pharmaceuticals and legal issues of their circulation in Russia. RUDN Journal of Law. 2024;28(4):875-91 (in Russian)]. DOI:10.22363/2313-2337-2024-28-4-875-891
9. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Малашенко Е.А. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro (процедура «биовейвер») при определении взаимозаменяемости лекарственных средств («дженериков»). Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(2):46-8 [Shokhin IE, Ramenskaya GV, Vasilenko GF, Malashenko EA. Assessment of possibility of using comparative dissolution kinetics (Biowaiver) instead of in vivo bioequivalence evaluation for establishing interchangeability of generic drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45(2):46-8 (in Russian)]. DOI:10.30906/0023-1134-2011-45-2-46-48
10. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Ссылка активна на 23.11.2025 [Reshenie Soveta Evraziyskoi ekonomicheskoi komissii ot 3 noiabria 2016 g. №85 „Ob utverzhdenii Pravil provedeniia issledovanii bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evraziyskogo ekonomicheskogo soiuza“. Available at: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
11. Фармакопея Евразийского экономического союза. Режим доступа: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Ссылка активна на 23.11.2025 [Pharmacopoeia of the Eurasian Economic Union. Available at: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
12. Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Родюкова И.С., и др. Исследование эквивалентности воспроизведенного препарата ривароксабана Зинакорен in vitro и in vivo. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(51):8-18 [Vertkin AL, Knorring GYu, Rodyukova IS, et al. Equivalence study of the generic rivaroxaban zinacoren in vitro and in vivo. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2024;20(51):8-18 (in Russian)]. DOI:10.33978/2307-3586-2024-20-51-8-18
13. Сотников И.Е., Касаткина И.С., Муратов К.М. Исследование сравнительной кинетики растворимости, фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Круоксабан (МНН ривароксабан), таблетки, покрытые пленочной оболочкой (производства ООО «Озон», Россия), зарегистрированному препарату-аналогу у здоровых добровольцев. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(1):25-34 [Sotnikov IE, Kasatkina IS, Muratov KM. A study of comparative kinetics of solubility, pharmacokinetics, and bioequivalence of Kruoksaban (INN – rivaroxaban), film-coated tablets manufactured by Ozon LLC (Russia), a marketed follow-on drug, in healthy volunteers. Russian Medical Inquiry. 2025;9(1):25-34 (in Russian)]. DOI:10.32364/2587-6821-2025-9-1-4
14. Отчет о результатах клинического исследования по протоколу №PHS-RVX-0323, версия 1.0 от 26.01.2023. Проспективное открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное двухпоследовательное исследование по изучению сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Арриксардо, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (Байер АГ, Германия) при однократном приеме натощак здоровыми добровольцами. Режим доступа: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Ссылка активна на 23.11.2025 [Otchet o rezultatakh klinicheskogo issledovaniia po protokolu №PHS-RVX-0323, versiia 1.0 ot 26.01.2023. Prospektivnoe otkrytoe randomizirovannoe perekrestnoe dvukhperiodnoe dvukhposledovatelnoe issledovanie po izucheniiu sravnitelnoi farmakokinetiki i bioekvivalentnosti preparatov Rivaroksaban, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (OAO „Farmstandart-Leksredstva“, Rossiya) i Ksarelto®, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (Bayer AG, Germaniya) pri odnokratnom prieme natoshchak zdorovymi dobrovoltsami. Available at: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Accessed: 23.11.2025 (in Russian)].
15. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. DOI:10.1023/a:1016212804288
16. Mandpe PA. А Discriminatory Drug Dissolution Method for Estimation of Rivaroxaban from Rivaroxaban Tablets. Der Pharmacia Lettre. 2019;11(2):97-103. DOI:10.9734/bpi/caprd/v2/4632F
17. Смехова И.Е., Перова Ю.М., Кондратьева И.А., и др. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50-61 [Smekhova IE, Perova YuM, Kondrateva IA, et al. Test „Rastvorenie“ i sovremennye podkhody k otsenke ekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov. Drug Development & Registration. 2013;1(2):50-61 (in Russian)].
18. Kushwah V, Arora S, Tamas Katona M, et al. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI:10.3390/pharmaceutics13020283
19. Hamed R, Awadallah A, Sunoqrot S, et al. pH-Dependent Solubility and Dissolution Behavior of Carvedilol – Case Example of a Weakly Basic BCS Class II Drug. AAPS PharmSciTech. 2016;17(2):418-26. DOI:10.1208/s12249-015-0365-2
20. Fotaki N, Brown W, Kochling J, et al. Rationale for Selection of Dissolution Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies. 2020;(3):6-13. DOI:10.14227/DT200313P6
21. Committee for Medicinal Products for Human Use. Xarelto: Assessment Report. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-x-0074-g-epar-assessment-rep.... Accessed: 23.11.2025.
________________________________________________
2. Drapkina OM, Kontsevaya AV, Kalinina AM, et al. Comorbidity of patients with noncommunicable diseases in general practice. Eurasian guidelines. Cardiovasc Ther Prev. 2024;23(3):39-96 (in Russian). DOI:10.15829/1728-8800-2024-3996
3. Yuan J. Efficacy and safety of adding rivaroxaban to the anti-platelet regimen in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pharmacol Toxicol. 2018;19(1):19. DOI:10.1186/s40360-018-0209-2
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638
5. Russell RD, Hotchkiss WR, Knight JR, Huo MH. The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty. Thrombosis. 2013;2013:762310. DOI:10.1155/2013/762310
6. Wright C, Brown R, Cuker A. Laboratory measurement of the direct oral anticoagulants: Indications and impact on management in clinical practice. Int J Lab Hematol. 2017;39(Suppl. 1):31-6. DOI:10.1111/ijlh.12654
7. Ushkalova EA, Zyryanov SK, Gopienko IA. Generic drugs: benefit/risk ratio. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(6):98-104 (in Russian). DOI:10.14412/2074-2711-2021-6-98-104
8. Savoskin AV, Rukoleev VA. Safety of reproduced pharmaceuticals and legal issues of their circulation in Russia. RUDN Journal of Law. 2024;28(4):875-91 (in Russian). DOI:10.22363/2313-2337-2024-28-4-875-891
9. Shokhin IE, Ramenskaya GV, Vasilenko GF, Malashenko EA. Assessment of possibility of using comparative dissolution kinetics (Biowaiver) instead of in vivo bioequivalence evaluation for establishing interchangeability of generic drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45(2):46-8 (in Russian). DOI:10.30906/0023-1134-2011-45-2-46-48
10. Reshenie Soveta Evraziyskoi ekonomicheskoi komissii ot 3 noiabria 2016 g. №85 „Ob utverzhdenii Pravil provedeniia issledovanii bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evraziyskogo ekonomicheskogo soiuza“. Available at: https://docs.cntd.ru/document/456026107. Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
11. Pharmacopoeia of the Eurasian Economic Union. Available at: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/.... Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
12. Vertkin AL, Knorring GYu, Rodyukova IS, et al. Equivalence study of the generic rivaroxaban zinacoren in vitro and in vivo. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2024;20(51):8-18 (in Russian). DOI:10.33978/2307-3586-2024-20-51-8-18
13. Sotnikov IE, Kasatkina IS, Muratov KM. A study of comparative kinetics of solubility, pharmacokinetics, and bioequivalence of Kruoksaban (INN – rivaroxaban), film-coated tablets manufactured by Ozon LLC (Russia), a marketed follow-on drug, in healthy volunteers. Russian Medical Inquiry. 2025;9(1):25-34 (in Russian). DOI:10.32364/2587-6821-2025-9-1-4
14. Otchet o rezultatakh klinicheskogo issledovaniia po protokolu №PHS-RVX-0323, versiia 1.0 ot 26.01.2023. Prospektivnoe otkrytoe randomizirovannoe perekrestnoe dvukhperiodnoe dvukhposledovatelnoe issledovanie po izucheniiu sravnitelnoi farmakokinetiki i bioekvivalentnosti preparatov Rivaroksaban, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (OAO „Farmstandart-Leksredstva“, Rossiya) i Ksarelto®, tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi, 2,5 mg (Bayer AG, Germaniya) pri odnokratnom prieme natoshchak zdorovymi dobrovoltsami. Available at: https://grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrail/13095. Accessed: 23.11.2025 (in Russian).
15. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995;12(3):413-20. DOI:10.1023/a:1016212804288
16. Mandpe PA. А Discriminatory Drug Dissolution Method for Estimation of Rivaroxaban from Rivaroxaban Tablets. Der Pharmacia Lettre. 2019;11(2):97-103. DOI:10.9734/bpi/caprd/v2/4632F
17. Smekhova IE, Perova YuM, Kondrateva IA, et al. Test „Rastvorenie“ i sovremennye podkhody k otsenke ekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov. Drug Development & Registration. 2013;1(2):50-61 (in Russian).
18. Kushwah V, Arora S, Tamas Katona M, et al. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI:10.3390/pharmaceutics13020283
19. Hamed R, Awadallah A, Sunoqrot S, et al. pH-Dependent Solubility and Dissolution Behavior of Carvedilol – Case Example of a Weakly Basic BCS Class II Drug. AAPS PharmSciTech. 2016;17(2):418-26. DOI:10.1208/s12249-015-0365-2
20. Fotaki N, Brown W, Kochling J, et al. Rationale for Selection of Dissolution Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies. 2020;(3):6-13. DOI:10.14227/DT200313P6
21. Committee for Medicinal Products for Human Use. Xarelto: Assessment Report. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/xarelto-h-c-944-x-0074-g-epar-assessment-rep.... Accessed: 23.11.2025.
Авторы
И.Е. Смехова, С.В. Оковитый*
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
*Sergey.Okovity@pharminnotech.com
Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russian Federation
*Sergey.Okovity@pharminnotech.com
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
*Sergey.Okovity@pharminnotech.com
________________________________________________
Saint Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russian Federation
*Sergey.Okovity@pharminnotech.com
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.