Оценка эффективности медикаментозной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени тяжести суппозиториями Цервикон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования)
Оценка эффективности медикаментозной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени тяжести суппозиториями Цервикон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования)
Оценка эффективности медикаментозной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени тяжести суппозиториями Цервикон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования)
В статье представлены результаты клинического исследования эффективности и безопасности новой фармацевтической композиции на основе дииндолилметана в форме вагинальных суппозиториев Цервикон-ДИМ в трехмесячном курсе консервативного лечения церви- кальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) I–II у 78 женщин репродуктивного возраста. Исследование было многоцентровым, рандо- мизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым и проводилось в параллельных группах. Показано, что интравагинальное применение суппозиториев на основе дииндолилметана в дозе 200 мг/сут эффективно. Полная регрессия CIN по данным гистологиче- ского исследования наблюдалась у 85% женщин.
Ключевые слова: цервикальная интраэпителиальная неоплазия, CIN I, CIN II, дииндолилметан, Цервикон-ДИМ, клиническое исследова- ние, вирус папилломы человека.
________________________________________________
The article presents the results of the clinical study about the effictiveness and safety of the novel pharmaceutical composition Cervicon-DIM in supposi- tory form containing 3,3’-diindolylmethane (DIM) substance in 3 months course of conservative treatment of 78 women childbearing age with CIN I–II. The study was multicenter randomized placebo-controlled double-blind and conducted in parallel groups. We observed efficacy of the therapy of patients with CIN I–II by intravaginal application of the Cervicon-DIM in a dose of 200 mg DIM per day. Complete regression of cervical lesions by the histologic examinations was for 85% women.
Key words: cervical intraepithelial neoplasia, CIN I, CIN II, diindolylmethane, Cervicon-DIM, clinical study, HPV.
1. Прилепская В.Н., Голубенко А.Е. Эпидемиология, этиология и фак- торы риска заболеваний рака шейки матки. Поликлиническая ги- некология. Под ред. В.Н.Прилепской. М., 2005; с. 9–20.
2. Киселев В.И. Молекулярные механизмы патогенеза гиперпласти- ческих и диспластических заболеваний репродуктивной системы и пути их фармакологической коррекции. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕД- пресс-информ, 2008; с. 53–60.
3. Дмитриева Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006; с. 76.
4. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Руководство. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006; с. 520.
5. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. М.: Практическая медицина, 2012; с. 496.
6. Маянский А.Н. Папилломавирусы человека: Возбудители доброка- чественных и злокачественых неоплазий. Вопр. диагностики в пе- диатрии. 2010; 2 (2): 5–11.
7. Chung SH, Wiedmeyer K, Shai A et al. Requirement for estrogen receptor a in a mouse model for human papillomavirus-associated cervical cancer. Cancer Res 2008; 68 (23): 9928–34.
8. Morimoto Y et al. Urinary estrogen metabolites during a randomized soy trial. Nutr Cancer 2012; 64 (2): 307–14.
9. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: ДГГ, 2004.
10. Banerjee S. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat Res 2011; 728: 47–66.
11. Zhu J, Li Y, Guan C, Chen Z. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol Rep 2012; 28 (3): 1063–8.
12. Chen DZ, Qi M, Auborn KJ, Carter TH. Indole-3-carbinol and diindolyl- methane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium. J Nutr 2001; 131 (12): 3294–302.
13. Sepkovic DW, Stein J, Carlisle AD et al. Diindolylmethane inhibits cervi- cal dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18 (11): 2957–64.
14. Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD et al. Pilot study: effect of 3,3-di- indolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postme- nopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr Cancer 2004; 50 (2): 161–7.
15. Wu TY, Khor TO, Su ZY et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-di- indolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. AAPS J 2013; 15 (3): 864–74.
16. Beaver LM, Yu TW, Sokolowski EI et al. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol Appl Pharmacol 2012; 263 (3): 345–51.
17. Chang X et al. 3,3'-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carci- nogenesis 2005; 26 (4): 771–8.
18. Kim EJ, Shin M, Park H et al. Oral administration of 3,3’-diindolylme- thane inhibits lung metastasis of 4T1 murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice. J Nutr 2009; 139 (12): 2373–9.
19. Semov A, Iourtchenko L, Liu LF et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2012; 424 (1): 45–51.
20. Zeligs MA et al. US patent 6.416.793, Formulation and use of controlled- release indole alkaloids.
21. Kiselev VI. Diindolylmethane-based drug for the treatment of hyperpla- stic and inflammatory diseases. WO 2011/136691 A1. 2011.
22. Киселев В.И. Суппозитории вагинальные на основе 3,3’-дииндо- лилметана (метиндола) (RU 2318510).
23. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В., Ермилова В.Д. Объективные при- чины гиподиагностики степени эпителиальной неоплазии при предраке и ранних формах рака шейки матки. В кн.: Тезисы первой конференции Общества специалистов-онкологов по опухолям ре- продуктивной системы. М., 2011; с. 37–8.
24. Bell MC et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treat- ment of CIN. Gynecol Oncol 2000; 78 (2): 123–9.
25. Giuseppe del Priore, Deleep Kumar Gudipudi, Nadine Montema- rano et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgi- cal treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol 2010; 116 (3): 464–7.
26. Zeligs MA, Sepkovic DW, Manrique C. Absorption-enhanced 3,3’-diindo- lylmethane: human use in HPV-related, benign and pre-cancerous condi- tions. Proc. Am. Assoc. Cancer Res 2003.
27. Carter TH, Liu K, Ralph W et al. () Diindolylmethane alters gene expres- sion in human keratinocytes in vitro. J Nutr 2002; 132 (11): 3314–24.
28. Savino JA, Evans JF, Rabinowitz D et al. Multiple, disparate roles for cal- cium signaling in apoptosis of human prostate and cervical cancer cells exposed to diindolylmethane. Mol Cancer Ther 2006; 5 (3): 556–63.
________________________________________________
1. Прилепская В.Н., Голубенко А.Е. Эпидемиология, этиология и фак- торы риска заболеваний рака шейки матки. Поликлиническая ги- некология. Под ред. В.Н.Прилепской. М., 2005; с. 9–20.
2. Киселев В.И. Молекулярные механизмы патогенеза гиперпласти- ческих и диспластических заболеваний репродуктивной системы и пути их фармакологической коррекции. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕД- пресс-информ, 2008; с. 53–60.
3. Дмитриева Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006; с. 76.
4. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Руководство. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006; с. 520.
5. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. М.: Практическая медицина, 2012; с. 496.
6. Маянский А.Н. Папилломавирусы человека: Возбудители доброка- чественных и злокачественых неоплазий. Вопр. диагностики в пе- диатрии. 2010; 2 (2): 5–11.
7. Chung SH, Wiedmeyer K, Shai A et al. Requirement for estrogen receptor a in a mouse model for human papillomavirus-associated cervical cancer. Cancer Res 2008; 68 (23): 9928–34.
8. Morimoto Y et al. Urinary estrogen metabolites during a randomized soy trial. Nutr Cancer 2012; 64 (2): 307–14.
9. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: ДГГ, 2004.
10. Banerjee S. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat Res 2011; 728: 47–66.
11. Zhu J, Li Y, Guan C, Chen Z. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol Rep 2012; 28 (3): 1063–8.
12. Chen DZ, Qi M, Auborn KJ, Carter TH. Indole-3-carbinol and diindolyl- methane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium. J Nutr 2001; 131 (12): 3294–302.
13. Sepkovic DW, Stein J, Carlisle AD et al. Diindolylmethane inhibits cervi- cal dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18 (11): 2957–64.
14. Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD et al. Pilot study: effect of 3,3-di- indolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postme- nopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr Cancer 2004; 50 (2): 161–7.
15. Wu TY, Khor TO, Su ZY et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-di- indolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. AAPS J 2013; 15 (3): 864–74.
16. Beaver LM, Yu TW, Sokolowski EI et al. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol Appl Pharmacol 2012; 263 (3): 345–51.
17. Chang X et al. 3,3'-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carci- nogenesis 2005; 26 (4): 771–8.
18. Kim EJ, Shin M, Park H et al. Oral administration of 3,3’-diindolylme- thane inhibits lung metastasis of 4T1 murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice. J Nutr 2009; 139 (12): 2373–9.
19. Semov A, Iourtchenko L, Liu LF et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2012; 424 (1): 45–51.
20. Zeligs MA et al. US patent 6.416.793, Formulation and use of controlled- release indole alkaloids.
21. Kiselev VI. Diindolylmethane-based drug for the treatment of hyperpla- stic and inflammatory diseases. WO 2011/136691 A1. 2011.
22. Киселев В.И. Суппозитории вагинальные на основе 3,3’-дииндо- лилметана (метиндола) (RU 2318510).
23. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В., Ермилова В.Д. Объективные при- чины гиподиагностики степени эпителиальной неоплазии при предраке и ранних формах рака шейки матки. В кн.: Тезисы первой конференции Общества специалистов-онкологов по опухолям ре- продуктивной системы. М., 2011; с. 37–8.
24. Bell MC et al. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treat- ment of CIN. Gynecol Oncol 2000; 78 (2): 123–9.
25. Giuseppe del Priore, Deleep Kumar Gudipudi, Nadine Montema- rano et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgi- cal treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol 2010; 116 (3): 464–7.
26. Zeligs MA, Sepkovic DW, Manrique C. Absorption-enhanced 3,3’-diindo- lylmethane: human use in HPV-related, benign and pre-cancerous condi- tions. Proc. Am. Assoc. Cancer Res 2003.
27. Carter TH, Liu K, Ralph W et al. () Diindolylmethane alters gene expres- sion in human keratinocytes in vitro. J Nutr 2002; 132 (11): 3314–24.
28. Savino JA, Evans JF, Rabinowitz D et al. Multiple, disparate roles for cal- cium signaling in apoptosis of human prostate and cervical cancer cells exposed to diindolylmethane. Mol Cancer Ther 2006; 5 (3): 556–63.
1. ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов, Москва;
2. ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России;
3. ЗАО «МираксБиоФарма», Москва;
4. ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва;
5. ИПО ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России