Цель. Изучение эффективности использования иммуномодулирующего противовирусного препарата Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) при комплексном лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) разной степени тяжести. Дизайн: проспективное сравнительное исследование. Материалы и методы. В исследование вошли 60 больных (средний возраст 34,7±8,2 года) с морфологически верифицированными CIN разной степени тяжести, которым проводилось комплексное лечение, включающее применение иммуномодулирующего препарата с противовирусной активностью Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) по 250 мг/2 мл внутримышечно через каждые 48 ч, 10 инъекций до (1-я группа) или после (2-я группа) многоэтапной радиохирургической лечебно-диагностической процедуры или только аналогичное хирургическое вмешательство (3-я группа). Всем больным проводилось полное клинико-морфологическое и лабораторное обследование с мониторированием наличия вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) в цервикальном соскобе и динамики субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Результаты. При динамическом наблюдении наименьшая частота полной эпителизации культи шейки матки через месяц после хирургического вмешательства наблюдалась у больных с радиохирургической резекцией в виде монотерапии (3-я группа) в 30,0% случаев против 55,0 и 65,0% соответственно в 1 и 2-й группах. В этой же группе доля больных с персистирующей вирусной инфекцией оказалась в 1,5–2 раза выше по сравнению с группами, где совместно с радиохирургическим вмешательством использовался противовирусный препарат – 35,7% случаев против 17,6 и 22,2% соответственно в 1 и 2-й группах. Элиминация ВПЧ ВКР на сроке 6 мес в группах с комплексной терапией достигала 94,5 и 94,1% случаев (р>0,05) соответственно в 1 и 2-й группах против 78,6% – в 3-й группе. Наиболее низкое количество TNK-, а также NK-клеток выявлено в группе больных с радиохирургическим лечением в виде монотерапии, что коррелировало с наибольшей частотой персистенции ВПЧ ВКР после лечения в данной группе. Заключение. У больных с CIN разной степени тяжести применение иммуномодулятора с противовирусной активностью совместно с радиохирургическим вмешательством способствует ранней эпителизации шейки матки и элиминации ВПЧ ВКР, что подтверждается значимыми изменениями субпопуляций лимфоцитов, отвечающих за реализацию противовирусного иммунитета.
Ключевые слова: рак шейки матки, дисплазия шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, карцинома in situ, вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска, радиоволновая конизация шейки матки, иммунотерапия
________________________________________________
Aim. To study the effectiveness of the use of Neovir (sodium oxodihydroacridinyl acetates) as immunomodulatory and antiviral drug in the comprehensive treatment of various grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Study design: prospective comparative study. Materials and methods. The study included 60 patients (mean age 34.7±8.2 years) with morphologically verified various grade CIN, who were received comprehensive treatment, including the use of Neovir (sodium oxodihydroacridinyl acetate) as the drug with immunomodulatory and antiviral activity, 250 mg/2 ml intramuscularly every 48 hours, 10 injections before (group 1) or after (group 2) multi-stage radiosurgical diagnostic and treatment procedure or only a similar surgical intervention (group 3). All patients underwent complete clinical, morphological and laboratory examination with monitoring for the presence of high-risk human papillomavirus (HPV) in the cervical scraping and the dynamics of peripheral blood lymphocyte subpopulations. Results. Dynamic follow-up showed that in a month after surgery, patients who were treated with radiosurgical resection as monotherapy (group 3) had the lowest rate of complete epithelialization of the cervical stump – 30.0% vs 55.0 and 65,0% in the group 1 and group 2 respectively. In this group, the proportion of patients with persistent viral infection was 1.5–2 times higher than in the groups where an antiviral drug was used in combination with radiosurgical intervention – 35.7% vs 17.6 and 22.2% in the group 1 and group2, respectively. In 6 months, elimination of high-risk HPV in groups with comprehensive treatment reached 94.5 in the group 1 and 94.1% in the group 2 (p>0.05) vs 78.6% in the group 3. The lowest number of TNK- and NK-cells was found in the group of patients who received radiosurgical treatment as monotherapy, which correlated with the highest incidence of high-risk HPV persistence after treatment in this group. Conclusions. In patients with various grade CIN, the use of an immunomodulatory drug with antiviral activity in combination with radiosurgical intervention promotes early epithelialization of the cervix and elimination of high-risk HPV, which is confirmed by significant changes in the lymphocyte subpopulations which provide antiviral immunity.
Keywords: cervical cancer, cervical dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia, carcinoma in situ, high-risk human papillomavirus, radio wave cone biopsy, immunotherapy
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424.
2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018 [Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. A.D. Kaprina, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU "NMITs radiologii' Minzdrava Rossii, 2018 (in Russian)].
3. Короленкова Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза. М., 2017 [Korolenkova L.I. Cervical intraepithelial neoplasias and early forms of cervical cancer: clinical and morphological concept of cervical carcinogenesis. Moscow, 2017 (in Russian)].
4. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С., Киселева В.И. Патогенетические основы развития и трансформации неопластических процессов шейки матки. Сб. научных работ лауреатов областных премий и стипендий. Выпуск 11. Калуга: Калужский государственный институт развития образования, 2015; с. 93–102 [Krikunova L.I., Mkrtchyan L.S., Kiseleva V.I. Pathogenetic basis for the development and transformation of neoplastic processes of the cervix. Sat. scientific works of laureates of regional awards and scholarships. Issue 11. Kaluga: Kaluga State Institute of Education Development, 2015; p. 93–102 (in Russian)].
5. Bruni L, Albero G, Serrano B, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the WORLD. Summary Report 17 June 2019. Available at: https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf. Accessed: 20.01.2021.
6. Rodríguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen RD, et al. HPV-negative carcinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervical cancer with poor prognosis. BJOG 2015; 122 (1): 119–27.
7. Мкртчян Л.С. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки и факторы прогноза. Дис. … д-ра мед. наук. 2020 [Mkrtchian L.S. Khimioluchevoe lechenie mestnorasprostranennogo raka sheiki matki i faktory prognoza. Dis. … d-ra med. nauk. 2020 (in Russian)].
8. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р., Коган Е.А. и др. Новые возможности ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Мед. совет. 2015; 20: 72–7 [Prilepskaya V.N., Bairamova G.R., Kogan E.A., et al. Novye vozmozhnosti rannei diagnostiki i profilaktiki VPCh-assotsiirovannykh porazhenii sheiki matki. Med. sovet. 2015; 20: 72–7 (in Russian)].
9. Van der Heijden, Esther et al. Follow-up strategies after treatment (large loop excision of the transformation zone (LLETZ)) for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): Impact of human papillomavirus (HPV) test. Cochrane Database Sys Rev 2015; 1,1: CD010757. DOI: 10.1002/14651858.CD010757.pub2
10. Byun JM, Jeong DH, Kim YN, et al. Persistent HPV-16 infection leads to recurrence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (51): e13606. DOI: 10.1097/MD.0000000000013606
11. Hoffman SR, Le T, Lockhart A, et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): A systematic review. Int J Cancer 2017; 141 (1): 8–23. DOI: 10.1002/ijc.30623
12. Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F, et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2017; 18 (12): 1665–79. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30700-3
13. Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Ежова Л.С. и др. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: возможности ранней диагностики и тактики ведения пациенток. Доктор.Ру. 2019; 11 (166): 61–7 [Bairamova G.R., Baranov I.I., Ezhova L.S., et al. Ploskokletochnye intraepitelial’nye porazheniya sheiki matki: vozmozhnosti rannei diagnostiki i taktiki vedeniya patsientok. Doktor.ru. 2019; 11 (166): 61–7 (in Russian)]. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-166-11-61-67
14. Bordignon V, Di Domenico EG, Trento E, et al. How Human Papillomavirus Replication and Immune Evasion Strategies Take Advantage of the Host DNA Damage Repair Machinery. Viruses 2017; 9: 390. DOI: 10.3390/v9120390
15. Мкртчян Л.С., Крикунова Л.И., Лисюткина Е.В. Патент на изобретение №2631411, 21.09.2017 «Способ лечебно-диагностического радиохирургического воздействия на шейке матки при подозрении на ее злокачественное поражение и выбор тактики лечения» [Mkrtchyan L.S., Krikunova L.I., Lisyutkina E.V. Patent na izobretenie №2631411, 21.09.2017 “Sposob lechebno-diagnosticheskogo radiokhirurgicheskogo vozdeistviya na sheike matki pri podozrenii na ee zlokachestvennoe porazhenie i vybor taktiki lecheniya” (in Russian)].
________________________________________________
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424.
2. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. A.D. Kaprina, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU "NMITs radiologii' Minzdrava Rossii, 2018 (in Russian)
3. Korolenkova L.I. Cervical intraepithelial neoplasias and early forms of cervical cancer: clinical and morphological concept of cervical carcinogenesis. Moscow, 2017 (in Russian)
4. Krikunova L.I., Mkrtchyan L.S., Kiseleva V.I. Pathogenetic basis for the development and transformation of neoplastic processes of the cervix. Sat. scientific works of laureates of regional awards and scholarships. Issue 11. Kaluga: Kaluga State Institute of Education Development, 2015; p. 93–102 (in Russian)
5. Bruni L, Albero G, Serrano B, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the WORLD. Summary Report 17 June 2019. Available at: https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf. Accessed: 20.01.2021.
6. Rodríguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen RD, et al. HPV-negative carcinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervical cancer with poor prognosis. BJOG 2015; 122 (1): 119–27.
7. Mkrtchian L.S. Khimioluchevoe lechenie mestnorasprostranennogo raka sheiki matki i faktory prognoza. Dis. … d-ra med. nauk. 2020 (in Russian)
8. Prilepskaya V.N., Bairamova G.R., Kogan E.A., et al. Novye vozmozhnosti rannei diagnostiki i profilaktiki VPCh-assotsiirovannykh porazhenii sheiki matki. Med. sovet. 2015; 20: 72–7 (in Russian)
9. Van der Heijden, Esther et al. Follow-up strategies after treatment (large loop excision of the transformation zone (LLETZ)) for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): Impact of human papillomavirus (HPV) test. Cochrane Database Sys Rev 2015; 1,1: CD010757. DOI: 10.1002/14651858.CD010757.pub2
10. Byun JM, Jeong DH, Kim YN, et al. Persistent HPV-16 infection leads to recurrence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (51): e13606. DOI: 10.1097/MD.0000000000013606
11. Hoffman SR, Le T, Lockhart A, et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): A systematic review. Int J Cancer 2017; 141 (1): 8–23. DOI: 10.1002/ijc.30623
12. Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F, et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2017; 18 (12): 1665–79. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30700-3
13. Bairamova G.R., Baranov I.I., Ezhova L.S., et al. Ploskokletochnye intraepitelial’nye porazheniya sheiki matki: vozmozhnosti rannei diagnostiki i taktiki vedeniya patsientok. Doktor.ru. 2019; 11 (166): 61–7 (in Russian) DOI: 10.31550/1727-2378-2019-166-11-61-67
14. Bordignon V, Di Domenico EG, Trento E, et al. How Human Papillomavirus Replication and Immune Evasion Strategies Take Advantage of the Host DNA Damage Repair Machinery. Viruses 2017; 9: 390. DOI: 10.3390/v9120390
15. Mkrtchyan L.S., Krikunova L.I., Lisyutkina E.V. Patent na izobretenie №2631411, 21.09.2017 “Sposob lechebno-diagnosticheskogo radiokhirurgicheskogo vozdeistviya na sheike matki pri podozrenii na ee zlokachestvennoe porazhenie i vybor taktiki lecheniya” (in Russian)
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Обнинск, Россия
*liana6969@mail.ru
________________________________________________
Liana S. Mkrtchian*, Liudmila Iu. Grivtsova, Valentina I. Kiseleva, Anna M. Aleshina, Liudmila I. Krikunova
Tsyb Medical Radiological Scientific Center – branch of the National Medical Research Center for Radiology, Obninsk, Russia
*liana6969@mail.ru