Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушениями репродуктивной функции при различной функциональной активности желтого тела яичника
Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушениями репродуктивной функции при различной функциональной активности желтого тела яичника
Аганезов С.С., Кузьмина А.В., Эллиниди В.Н., Гогичашвили К.Э., Аганезова Н.В. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушениями репродуктивной функции при различной функциональной активности желтого тела яичника. Гинекология. 2021;23(6):516–523.
DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201068
________________________________________________
Aganezov SS, Kuzmina AV, Ellinidi VN, Gogichashvili KE, Aganezova NV. Expression of estrogen and progesterone receptors in the endometrium in women with impaired reproductive function with different functional activity of the corpus luteum of the ovary. Gynecology. 2021;23(6):516–523.
DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201068
Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушениями репродуктивной функции при различной функциональной активности желтого тела яичника
Аганезов С.С., Кузьмина А.В., Эллиниди В.Н., Гогичашвили К.Э., Аганезова Н.В. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушениями репродуктивной функции при различной функциональной активности желтого тела яичника. Гинекология. 2021;23(6):516–523.
DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201068
________________________________________________
Aganezov SS, Kuzmina AV, Ellinidi VN, Gogichashvili KE, Aganezova NV. Expression of estrogen and progesterone receptors in the endometrium in women with impaired reproductive function with different functional activity of the corpus luteum of the ovary. Gynecology. 2021;23(6):516–523.
DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201068
Цель. Оценить экспрессию рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в эндометрии в период имплантационного «окна» у женщин с нарушениями репродуктивной функции при невысокой (16,1<P<30 нмоль/л) и высокой (P≥30 нмоль/л) функциональной активности желтого тела яичника. Материалы и методы. Проведено проспективное одноцентровое когортное сравнительное исследование. В основную группу включили пациенток с бесплодием (n=93) и невынашиванием беременности (n=47) неясного генеза, в контрольную – 16 здоровых фертильных женщин. Во всех случаях проводили аспирационную биопсию эндометрия на 6–8-й день после овуляции с одномоментным получением образца периферической крови для определения уровней эстрадиола (E2) и прогестерона (P). Эндометриальные биоптаты исследовали гистологическим и иммуногистохимическим (экспрессия ER, PR) методами. Результаты. Женщины основной (1-й) и контрольной (2-й) групп имели овуляторный менструальный цикл. Значения уровней E2 в крови в исследуемых группах составили 691,3±26,5 (в 1-й) и 707,4±66,1 пмоль/л (во 2-й группе); P – 46,1±1,8 (1-я группа) и 39,1±4,9 нмоль/л (2-я группа). Полноценная среднесекреторная трансформация эндометрия при гистологическом исследовании определена у всех здоровых женщин (n=16) и 46% (n=64) пациенток основной группы. У всех женщин контрольной группы и 45% (n=63) основной группы обнаружили сходные гормон-рецепторные характеристики эндометрия. Сравнительный анализ экспрессии ER, PR в эндометрии при различной функциональной активности желтого тела яичника проводили в 1 и 2-й группе при различных репродуктивных дисфункциях в анамнезе (значимых различий не выявлено; p>0,05); подгрупповый анализ – в когортах женщин с полноценным (63 женщины 1-й группы и 16 – 2-й) и неполноценным (77 пациенток 1-й группы) гормонально-рецепторным статусом эндометрия. Значимых различий экспрессии ER, PR в эндометрии при невысокой/высокой функциональной активности желтого тела яичника при сходных морфологических характеристиках эндометрия не выявили (p>0,05). Корреляционный анализ не определил существенных взаимосвязей между уровнем P в крови и показателями эндометриальной экспрессии ER, PR (p>0,05). Заключение. В исследованных когортах не установлена прогностическая значимость функциональной активности желтого тела яичника для полноценности экспрессии ER и PR. Для уточнения наличия/отсутствия эндометриальной дисфункции у женщин с неудачами репродукции в анамнезе следует проводить морфологическое исследование эндометрия фазы средней секреции.
Aim. To assess the expression of estrogen (ER) and progesterone receptors (PR) in the endometrium during the implantation "window" in women with impaired reproductive function with low (16.1<P<30 nmol/l) and high (P≥30 nmol/l)) functional activity of the corpus luteum of the ovary. Materials and methods. A prospective single-center cohort comparative study. The main group included patients with infertility (n=93) and miscarriage (n=47) of unclear reason in the anamnesis, the control group – 16 healthy fertile women. In all cases, vacuum-aspiration endometrial biopsy was performed on the 6–8 days after ovulation with simultaneous collection of a peripheral blood sample to determine the levels of estradiol and progesterone. Endometrial samples were studied by histological and immunohistochemical (ER, PR expression) methods. Results. Women of the main (1) and control (2) groups had an ovulatory menstrual cycle. The serum estradiol (E2) level was 691.3±26.5 pmol/l (1) and 707.4±66.1 pmol/l (2); progesterone (P) – 46.1±1.8 nmol/l (2) and 39.1±4.9 nmol/l (2). Mid-secretory endometrium (results of histological examination) was determined in all healthy women (n=16) and in 46% (n=64) of the patients of the main group. All women in the control group had adequate hormone-receptor characteristics of the endometrium, in women in the main group – in 45% (n=63). Comparative analysis of the expression of ER, PR in the endometrium in patients with different functional activity of the corpus luteum of the ovary was carried out in the groups 1 and 2, in women with different reproductive dysfunctions in the anamnesis (without significant differences; p>0.05); subgroup analysis was performed in cohorts of women with normal (63 women in group 1 and 16 in group 2) and inadequate (77 patients in group 1) hormone-receptor status of the endometrium. There were no significant differences in the expression of ER, PR in the endometrium with low/high functional activity of the corpus luteum of the ovary with similar morphological characteristics of the endometrium (p>0.05). Correlation analysis did not reveal significant relationships between the level of P in the blood and indicators of endometrial expression ER, PR (p>0.05). Conclusion. In the studied cohorts, the prognostic significance of the functional activity of the corpus luteum of the ovary for the adequate expression of estrogen and progesterone receptors has not been established. To clarify the presence/absence of endometrial dysfunction in women with a history of reproductive failures, a morphological examination of the endometrium of the middle secretion phase should be carried out.
1. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения). МЗ РФ, 2019 [Zhenskoe besplodie (sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniiu). Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniia). MZ RF, 2019 (in Russian)].
2. Recurrent pregnancy loss. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embriology. Version 2. ESHRE early Pregnancy Guideline Development Group, 2017; p. 153.
3. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., и др. Молекулярные аспекты эндометриальной дисфункции. Молекулярная морфология и прикладные аспекты нейроиммуноэндокринологии. М.: Шико, 2015; c. 239-52 [Paltsev MA, Kvetnoi IM, Poliakova VO, et al. Molekuliarnye aspekty endometrial'noi disfunktsii. Molekuliarnaia morfologiia i prikladnye aspekty neiroimmunoendokrinologii. Moscow: Shiko, 2015; p. 239-52 (in Russian)].
4. Dvořan M, Vodička J, Dostál J, et al. Implantation and diagnostics of endometrial receptivity. Ceska Gynekol. 2018;83(4):291-8.
5. Craciunas L, Gallos I, Chu J, et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(2):202-23. DOI:10.1093/humupd/dmy044
6. Vasquez YM, Wang X, Wetendorf M, et al. FOXO1 regulates uterine epithelial integrity and progesterone receptor expression critical for embryo implantation. PLoS Genet. 2018;14(11):e1007787. DOI:10.1371/journal.pgen.1007787
7. Su RW, Fazleabas AT. Implantation and Establishment of Pregnancy in Human and Nonhuman Primates. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2015;216:189-213.
DOI:10.1007/978-3-319-15856-3_10
8. Крылова Ю.С., Кветной И.М., Айламазян Э.К. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации. Журнал акушерства и женских болезней. 2013;2:63-74 [Krylova YuS, Kvetnoy IM, Aylamazyan EK. Endometrial receptivity: the molecular mechanisms regulation of implantation. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2013;2:63-74 (in Russian)].
9. Ku CW, Allen Jr JC, Malhotra R. How can we better predict the risk of spontaneous miscarriage among women experiencing threatened miscarriage? Gynecol Endocrinol. 2015;31(8):647-51. DOI:10.3109/09513590.2015.1031103
10. Pan-Castillo B, Gazze SA, Thomas S, et al. Morphophysical dynamics of human endometrial cells during decidualization. Nanomedicine. 2018;14(7):2235-45. DOI:10.1016/j.nano.2018.07.004
11. DeMayo FJ, Lydon JP. 90 years of progesterone: new insights into progesterone receptor signals in the endometrium required for embryo implantation. J Mol Endocrinol. 2020;65(1):T1-T14. DOI:10.1530/JME-19-0212
12. Orazov MR, Radzinskiy VE, Nosenko EN, et al. Combination therapeutic options in the treatment of the luteal phase deficiency. Gynecol Endocrinol. 2017;33(Suppl. 1):1-4. DOI:10.1080/09513590.2017.1399695
13. Пономаренко К.Ю. Характеристика гормон-рецепторного аппарата эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2018 [Ponomarenko KIu. Kharakteristika gormon-retseptornogo apparata endometriia u zhenshchin s narusheniiami reproduktivnoi funktsii. Avtoref. dis…kand. med. nauk. Saint Petersburg, 2018 (in Russian)].
14. Кузьмина А.В. Характеристика протеомного уровня рецептивности эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2020 [Kuzmina AV. Kharakteristika proteomnogo urovnia retseptivnosti endometriia u zhenshchin s narusheniiami reproduktivnoi funktsii. Dis. ... kand. med. nauk. Saint Petersburg, 2020 (in Russian)].
15. Аганезов С.С., Эллиниди В.Н., Пономаренко К.Ю., и др. Особенности гормон-рецепторного взаимодействия в эндометрии при овуляторном менструальном цикле у женщин с нарушением репродуктивной функции. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2018;20(2):63-7 [Aganezov SS, Ellinidi VN, Ponomarenko KYu, et al. Features of the hormone-receptor interaction in the endometrium during ovulatory menstrual cycle in women with reproductive failure. Vestnik Rossiiskoi voenno-meditsinskoi akademii. 2018;20(2):63-7 (in Russian)].
16. Paulson RJ. Introduction: Endometrial receptivity: evaluation, induction and inhibition. Fertil Steril. 2019;111(4):609-10. DOI:10.1016/j.fertnstert.2019.02.029
17. Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity. Reprod Biomed Online. 2013;27(5):497-505. DOI:10.1016/j.rbmo.2013.06.010
18. Saxtorph MH, Hallager T, Persson G, et al. Assessing endometrial receptivity after recurrent implantation failure: a prospective controlled cohort study. Reprod biomed online. 2020;41(6):998-1006. DOI:10.1016/j.rbmo.2020.08.015
19. Usadi RS, Groll JM, Lessey BA, et al. Endometrial development and function in experimentally induced luteal phase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):4058-64. DOI:10.1210/jc.2008-0460
20. Liang YX, Liu L, Jin ZY, et al. The high concentration of progesterone is harmful for endometrial receptivity and decidualization. Sci Rep. 2018;8(1):712.
DOI:10.1038/s41598-017-18643-w
21. Saxtorph MH, Persson G, Hallager T, et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? Am J Reprod Immunol. 2020;84(6):e13323. DOI:10.1111/aji.13323
22. Barrenetxea G, Romero I, Celis R, et al. Correlation between plasmatic progesterone, endometrial receptivity genetic assay and implantation rates in frozen-thawed transferred euploid embryos. A multivariate analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;263:192-7. DOI:10.1016/j.ejogrb.2021.05.047
________________________________________________
1. Zhenskoe besplodie (sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniiu). Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniia). MZ RF, 2019 (in Russian).
2. Recurrent pregnancy loss. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embriology. Version 2. ESHRE early Pregnancy Guideline Development Group, 2017; p. 153.
3. Paltsev MA, Kvetnoi IM, Poliakova VO, et al. Molekuliarnye aspekty endometrial'noi disfunktsii. Molekuliarnaia morfologiia i prikladnye aspekty neiroimmunoendokrinologii. Moscow: Shiko, 2015; p. 239-52 (in Russian).
4. Dvořan M, Vodička J, Dostál J, et al. Implantation and diagnostics of endometrial receptivity. Ceska Gynekol. 2018;83(4):291-8.
5. Craciunas L, Gallos I, Chu J, et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(2):202-23. DOI:10.1093/humupd/dmy044
6. Vasquez YM, Wang X, Wetendorf M, et al. FOXO1 regulates uterine epithelial integrity and progesterone receptor expression critical for embryo implantation. PLoS Genet. 2018;14(11):e1007787. DOI:10.1371/journal.pgen.1007787
7. Su RW, Fazleabas AT. Implantation and Establishment of Pregnancy in Human and Nonhuman Primates. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2015;216:189-213.
DOI:10.1007/978-3-319-15856-3_10
8. Krylova YuS, Kvetnoy IM, Aylamazyan EK. Endometrial receptivity: the molecular mechanisms regulation of implantation. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2013;2:63-74 (in Russian).
9. Ku CW, Allen Jr JC, Malhotra R. How can we better predict the risk of spontaneous miscarriage among women experiencing threatened miscarriage? Gynecol Endocrinol. 2015;31(8):647-51. DOI:10.3109/09513590.2015.1031103
10. Pan-Castillo B, Gazze SA, Thomas S, et al. Morphophysical dynamics of human endometrial cells during decidualization. Nanomedicine. 2018;14(7):2235-45. DOI:10.1016/j.nano.2018.07.004
11. DeMayo FJ, Lydon JP. 90 years of progesterone: new insights into progesterone receptor signals in the endometrium required for embryo implantation. J Mol Endocrinol. 2020;65(1):T1-T14. DOI:10.1530/JME-19-0212
12. Orazov MR, Radzinskiy VE, Nosenko EN, et al. Combination therapeutic options in the treatment of the luteal phase deficiency. Gynecol Endocrinol. 2017;33(Suppl. 1):1-4. DOI:10.1080/09513590.2017.1399695
13. Ponomarenko KIu. Kharakteristika gormon-retseptornogo apparata endometriia u zhenshchin s narusheniiami reproduktivnoi funktsii. Avtoref. dis…kand. med. nauk. Saint Petersburg, 2018 (in Russian).
14. Kuzmina AV. Kharakteristika proteomnogo urovnia retseptivnosti endometriia u zhenshchin s narusheniiami reproduktivnoi funktsii. Dis. ... kand. med. nauk. Saint Petersburg, 2020 (in Russian).
15. Aganezov SS, Ellinidi VN, Ponomarenko KYu, et al. Features of the hormone-receptor interaction in the endometrium during ovulatory menstrual cycle in women with reproductive failure. Vestnik Rossiiskoi voenno-meditsinskoi akademii. 2018;20(2):63-7 (in Russian).
16. Paulson RJ. Introduction: Endometrial receptivity: evaluation, induction and inhibition. Fertil Steril. 2019;111(4):609-10.
DOI:10.1016/j.fertnstert.2019.02.029
17. Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity. Reprod Biomed Online. 2013;27(5):497-505. DOI:10.1016/j.rbmo.2013.06.010
18. Saxtorph MH, Hallager T, Persson G, et al. Assessing endometrial receptivity after recurrent implantation failure: a prospective controlled cohort study. Reprod biomed online. 2020;41(6):998-1006. DOI:10.1016/j.rbmo.2020.08.015
19. Usadi RS, Groll JM, Lessey BA, et al. Endometrial development and function in experimentally induced luteal phase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):4058-64. DOI:10.1210/jc.2008-0460
20. Liang YX, Liu L, Jin ZY, et al. The high concentration of progesterone is harmful for endometrial receptivity and decidualization. Sci Rep. 2018;8(1):712.
DOI:10.1038/s41598-017-18643-w
21. Saxtorph MH, Persson G, Hallager T, et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? Am J Reprod Immunol. 2020;84(6):e13323. DOI:10.1111/aji.13323
22. Barrenetxea G, Romero I, Celis R, et al. Correlation between plasmatic progesterone, endometrial receptivity genetic assay and implantation rates in frozen-thawed transferred euploid embryos. A multivariate analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;263:192-7. DOI:10.1016/j.ejogrb.2021.05.047
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2 СПб ГБУЗ «Женская консультация №18», Санкт-Петербург, Россия;
3 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
*aganezova@mail.ru
________________________________________________
Sergey S. Aganezov1, Anastasiya V. Kuzmina2, Vera N. Ellinidi3, Ksenia E. Gogichashvili1, Natalia V. Aganezova*1
1 Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
2 Maternity Welfare Center №18, Saint Petersburg, Russia;
3 Nikiforov All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russia
*aganezova@mail.ru