Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее
Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
В последнее десятилетие отмечается существенный прогресс в лечении больных идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ), что связано с внедрением в клиническую практику лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на ключевой патогенетический механизм развития заболевания – эндотелиальную дисфункцию. Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) относятся к числу патогенетических средств для лечения больных легочной артериальной гипертензией, в частности ИЛГ, поскольку осуществляют блокаду связывания эндотелина-1 – наиболее мощного и длительно действующего эндогенного вазоконстриктивного пептида с митогенными и провоспалительными свойствами.
Целью настоящей работы было изучение эффективности и безопасности 12-недельной терапии бозентаном у больных ИЛГ, его влияния на клинико-гемодинамический и функциональный статус.
Материал и методы. 22 пациента с ИЛГ в возрасте 35±10,6 года (II–IV функциональный класс – ФК (ВОЗ), получавшие стабильную в течение 3 мес стандартную терапию (антикоагулянты, диуретики, гликозиды, антагонисты кальция) в течение первых 4 нед получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем пациенты были рандомизированы (1:1) методом «конвертов» для получения бозентана 125 или 250 мг/сут. Длительность наблюдения составила 12 нед. Исходно и через 12 нед оценивался ФК и результаты теста 6-минутной ходьбы (6-МХ), проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), катетеризация правых отделов сердца, лабораторные тесты для оценки безопасности терапии.
Результаты. Исходно группы терапии бозентаном не различались по возрасту, длительности заболевания, ЭхоКГ-параметрам, данным функционального и гемодинамического статуса.
Через 4 нед терапии отмечалась тенденция к увеличению дистанции в тесте 6-МХ. К 8-й неделе дистанция в группе лечения 250 мг увеличилась достоверно (+46 м). К 12-й неделе лечения по сравнению с исходным отмечалось увеличение дистанции в тесте 6-МХ в 2 группах (+58 и +65 м соответственно, р<0,05). По данным допплер-ЭхоКГ, отмечалось достоверное снижение систолического давления в легочной артерии (с 95,6±20,1 до 90,2±15 мм рт. ст., р=0,03). Лечение бозентаном вызвало существенную динамику ключевых гемодинамических параметров – среднего давления в легочной артерии (ДЛАср.): -5,8 мм рт. ст., легочного сосудистого сопротивления (ЛСС): -518 дин x с x см-5, отмечалась тенденция к повышению сердечного индекса. Достоверная динамика ЛСС и ДЛАср. отмечалась в 2 группах лечения бозентаном.
В течение 12 нед наблюдения в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 125 мг/сут, побочных эффектов не отмечалось.
В группе лечения 250 мг/сут возникновение головной боли отметили 2 (18%) больных. Ее выраженность была незначительной и не потребовала отмены или снижения дозы бозентана. К 12-й неделе наблюдения повышение трансаминаз в 1,5–2 раза отмечалась только у 1 пациента, принимавшего бозентан в дозе 125 мг/сут, что не потребовало отмены препарата.
Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения, получили рекомендацию продолжить проводимую терапию бозентаном на постоянной основе под контролем лабораторных данных в прежней дозе.
Выводы. Применение неселективного АРЭ бозентана в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 нед приводило к увеличению дистанции в тесте 6-МХ, улучшению ФК и гемодинамических параметров. Лечение бозентаном в дозах 125–250 мг/сут характеризовалось хорошей переносимостью и не сопровождалось клинически значимыми нежелательными явлениями.
Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, эндотелин-1, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан
Aim: to study the efficiency and safety of 12-week therapy with bosentan in IPH patients and its clinical, hemodynamic, and functional effects.
Subjects and methods. Twenty-two patients aged 35±10,6 years with WHO Functional Class (FC) II-IV IPH, who had received conventional therapy (anticoagulants, diuretics, glycosides, calcium antagonists) for 3 months, took bosentan in a dose of 62,5 mg twice daily within the first 4 weeks. The patients were then randomized in the ratio of 1:1 by the sealed envelope method to have bosentan 125 or 250 mg/day.
The follow-up lasted 12 weeks. FC and 6-minute walk test (6-min WT) results were assessed; transthoracic echocardiography (EchoCG), right cardiac catheterization, and laboratory tests to evaluate the safety of therapy were performed before and after the latter.
Results. The bosentan groups did not differ in age, disease duration, EchoCG, functional, and hemodynamic parameters at baseline.
After 4 weeks of therapy, the 6-min WT distance tended to increase. It increased significantly (+46 m) in the 250-g group at 8 weeks. At 12 weeks of therapy, there were 58- and 65-m increases in the 6-min WT distance in the 125- 250-g groups, respectively (p<0,05). Doppler EchoCG showed a significant reduction in pulmonary artery systolic pressure (from 95,6±20,1 to 90,2±15 mm Hg; р=0,03). Bosentan therapy caused considerable changes in the key hemodynamic parameters – mean pulmonary artery pressure (PAPmean): -5,8 mm Hg and pulmonary vascular resistance (PVR): -518 dyn∙sec∙cm-5 and showed a tendency for higher cardiac index. Significant PVR and PAPmean changes were observed in both bosentan groups.
No adverse reactions were observed in the 125-g group patients during a 12-week follow-up.
Two (18%) patients in the 250-g group reported the occurrence of headache. Its magnitude was insignificant and required no discontinuation of bosentan or its dosage reduction. At 12 weeks of the follow-up, 1,5-2-fold increases in transaminases were noted only in one patient taking bosentan in a dose of 125 mg/day, which required no discontinuation of the drug. All the patients who had completed the 12-week follow-up were recommended to continue continuous therapy with bosentan in the previous dose under laboratory control.
Conclusion. The use of the nonselective ERA bosentan in doses of 125 and 250 mg/day for 12 weeks caused an increase in 6-min WT distances and an improvement in FC and hemodynamic parameters. Therapy with bosentan in doses of 125–250 mg/day was well tolerated and caused no clinically significant adverse events.
Key words: idiopathic pulmonary arterial hypertension, endothelin-1, endothelin receptor antagonists, bosentan.
Целью настоящей работы было изучение эффективности и безопасности 12-недельной терапии бозентаном у больных ИЛГ, его влияния на клинико-гемодинамический и функциональный статус.
Материал и методы. 22 пациента с ИЛГ в возрасте 35±10,6 года (II–IV функциональный класс – ФК (ВОЗ), получавшие стабильную в течение 3 мес стандартную терапию (антикоагулянты, диуретики, гликозиды, антагонисты кальция) в течение первых 4 нед получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем пациенты были рандомизированы (1:1) методом «конвертов» для получения бозентана 125 или 250 мг/сут. Длительность наблюдения составила 12 нед. Исходно и через 12 нед оценивался ФК и результаты теста 6-минутной ходьбы (6-МХ), проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), катетеризация правых отделов сердца, лабораторные тесты для оценки безопасности терапии.
Результаты. Исходно группы терапии бозентаном не различались по возрасту, длительности заболевания, ЭхоКГ-параметрам, данным функционального и гемодинамического статуса.
Через 4 нед терапии отмечалась тенденция к увеличению дистанции в тесте 6-МХ. К 8-й неделе дистанция в группе лечения 250 мг увеличилась достоверно (+46 м). К 12-й неделе лечения по сравнению с исходным отмечалось увеличение дистанции в тесте 6-МХ в 2 группах (+58 и +65 м соответственно, р<0,05). По данным допплер-ЭхоКГ, отмечалось достоверное снижение систолического давления в легочной артерии (с 95,6±20,1 до 90,2±15 мм рт. ст., р=0,03). Лечение бозентаном вызвало существенную динамику ключевых гемодинамических параметров – среднего давления в легочной артерии (ДЛАср.): -5,8 мм рт. ст., легочного сосудистого сопротивления (ЛСС): -518 дин x с x см-5, отмечалась тенденция к повышению сердечного индекса. Достоверная динамика ЛСС и ДЛАср. отмечалась в 2 группах лечения бозентаном.
В течение 12 нед наблюдения в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 125 мг/сут, побочных эффектов не отмечалось.
В группе лечения 250 мг/сут возникновение головной боли отметили 2 (18%) больных. Ее выраженность была незначительной и не потребовала отмены или снижения дозы бозентана. К 12-й неделе наблюдения повышение трансаминаз в 1,5–2 раза отмечалась только у 1 пациента, принимавшего бозентан в дозе 125 мг/сут, что не потребовало отмены препарата.
Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения, получили рекомендацию продолжить проводимую терапию бозентаном на постоянной основе под контролем лабораторных данных в прежней дозе.
Выводы. Применение неселективного АРЭ бозентана в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 нед приводило к увеличению дистанции в тесте 6-МХ, улучшению ФК и гемодинамических параметров. Лечение бозентаном в дозах 125–250 мг/сут характеризовалось хорошей переносимостью и не сопровождалось клинически значимыми нежелательными явлениями.
Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, эндотелин-1, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан
________________________________________________
Aim: to study the efficiency and safety of 12-week therapy with bosentan in IPH patients and its clinical, hemodynamic, and functional effects.
Subjects and methods. Twenty-two patients aged 35±10,6 years with WHO Functional Class (FC) II-IV IPH, who had received conventional therapy (anticoagulants, diuretics, glycosides, calcium antagonists) for 3 months, took bosentan in a dose of 62,5 mg twice daily within the first 4 weeks. The patients were then randomized in the ratio of 1:1 by the sealed envelope method to have bosentan 125 or 250 mg/day.
The follow-up lasted 12 weeks. FC and 6-minute walk test (6-min WT) results were assessed; transthoracic echocardiography (EchoCG), right cardiac catheterization, and laboratory tests to evaluate the safety of therapy were performed before and after the latter.
Results. The bosentan groups did not differ in age, disease duration, EchoCG, functional, and hemodynamic parameters at baseline.
After 4 weeks of therapy, the 6-min WT distance tended to increase. It increased significantly (+46 m) in the 250-g group at 8 weeks. At 12 weeks of therapy, there were 58- and 65-m increases in the 6-min WT distance in the 125- 250-g groups, respectively (p<0,05). Doppler EchoCG showed a significant reduction in pulmonary artery systolic pressure (from 95,6±20,1 to 90,2±15 mm Hg; р=0,03). Bosentan therapy caused considerable changes in the key hemodynamic parameters – mean pulmonary artery pressure (PAPmean): -5,8 mm Hg and pulmonary vascular resistance (PVR): -518 dyn∙sec∙cm-5 and showed a tendency for higher cardiac index. Significant PVR and PAPmean changes were observed in both bosentan groups.
No adverse reactions were observed in the 125-g group patients during a 12-week follow-up.
Two (18%) patients in the 250-g group reported the occurrence of headache. Its magnitude was insignificant and required no discontinuation of bosentan or its dosage reduction. At 12 weeks of the follow-up, 1,5-2-fold increases in transaminases were noted only in one patient taking bosentan in a dose of 125 mg/day, which required no discontinuation of the drug. All the patients who had completed the 12-week follow-up were recommended to continue continuous therapy with bosentan in the previous dose under laboratory control.
Conclusion. The use of the nonselective ERA bosentan in doses of 125 and 250 mg/day for 12 weeks caused an increase in 6-min WT distances and an improvement in FC and hemodynamic parameters. Therapy with bosentan in doses of 125–250 mg/day was well tolerated and caused no clinically significant adverse events.
Key words: idiopathic pulmonary arterial hypertension, endothelin-1, endothelin receptor antagonists, bosentan.
Полный текст
Список литературы
1. Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению легочной гипертензии. 2007.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.
3. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227–37.
4. McLaughlin VV, Sitbon O, Rubin L et al. The effect of first-line Bosentan on survival of patients with primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A442.
5. Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407–15.
6. Rubin LJ, Galie N, Badesch DB et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am J Crit Care Med 2004; 169: A210.
7. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl. J Med 2002; 346: 896–903.
8. Galie N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093–100.
9. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN. Effects of the dual endothelin- receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124: 247–54.
10. Provencher S et al. Long-term Outcome with First-line Bosentan Therapy in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589–95.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.
3. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227–37.
4. McLaughlin VV, Sitbon O, Rubin L et al. The effect of first-line Bosentan on survival of patients with primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A442.
5. Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407–15.
6. Rubin LJ, Galie N, Badesch DB et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am J Crit Care Med 2004; 169: A210.
7. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl. J Med 2002; 346: 896–903.
8. Galie N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093–100.
9. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN. Effects of the dual endothelin- receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124: 247–54.
10. Provencher S et al. Long-term Outcome with First-line Bosentan Therapy in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589–95.
Авторы
Т.В.Мартынюк, О.А.Архипова, Е.А.Кобаль, К.А.Ерусланова, Н.М.Данилов, И.Е.Чазова
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
A.L.Myasnikov Institute of Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
________________________________________________
A.L.Myasnikov Institute of Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.