Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
BCD-100 – первый российский препарат из класса ингибиторов PD-1
BCD-100 – первый российский препарат из класса ингибиторов PD-1
Тюляндин С.А., Федянин М.Ю., Семиглазова Т.Ю. и др. BCD-100 – первый российский препарат из класса ингибиторов PD-1. Современная Онкология. 2017; 19 (3): 5–12.
________________________________________________
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Цель. Исследование фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и иммуногенности препарата BCD-100 (ЗАО «БИОКАД», Россия) в монотерапии при внутривенном введении в возрастающих дозах.
Пациенты (материалы) и методы. Пациенты с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций без тяжелой соматической патологии последовательно включались в когорты, получавшие препарат BCD-100 в монотерапии в различных дозах (0,3, 1,0, 3,0 и 10 мг/кг) каждые 2 нед в течение как минимум 85 дней. Оценивали безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику, иммуногенность и эффективность проводимой терапии.
Результаты. В исследование включены 15 пациентов. В подавляющем большинстве нежелательные явления были представлены отклонениями в результатах лабораторных анализов 1–2-й степени, было зарегистрировано только одно подтвержденное явление дозолимитирующей токсичности (аутоиммунный тиреоидит 2-й степени тяжести). Фармакокинетические показатели были стандартными для препаратов моноклональных антител класса иммуноглобулинов G1. Насыщенность рецепторов PD-1 BCD-100 была высокой (90–100%) на всех дозовых уровнях. Зарегистрированы 1 частичный ответ на противоопухолевую терапию и 3 случая стабилизации согласно критериям irRC.
Заключение. Препарат BCD-100 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и иммуногенности, ожидаемые фармакокинетические параметры, позволяющие вводить препарат 1 раз в 2 или 3 нед, высокие показатели фармакодинамики и наличие противоопухолевой активности.
Ключевые слова: онкологические заболевания, иммунотерапия, BCD-100, PD-1, моноклональное антитело, фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность, эффективность, иммуногенность, дозолимитирующая токсичность.
Patients (materials) and methods. Patients with advanced malignant tumors of various localizations without severe somatic pathology were consistently included in cohorts receiving the BCD-100 drug in monotherapy at different doses (0.3, 1.0, 3.0 and 10 mg/kg) every 2 weeks for at least 85 days. Safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity and efficacy of the therapy were assessed.
Results. 15 patients were included in the study. The vast majority of adverse events were represented by deviations in the results of laboratory tests of 1–2 grade, there was only one confirmed case of dose-limiting toxicity (autoimmune thyroiditis of 2 grade). Pharmacokinetic parameters were standard for drug based on monoclonal antibodies of class IgG1. The saturation of PD-1 receptors by BCD-100 was high (90–100%) at all dose levels. 1 partial response to antitumor therapy and 3 stabilization cases according to irRC criteria were registered.
Conclusion. BCD-100 demonstrated a favorable profile of safety and immunogenicity, expected pharmacokinetic parameters allowing the drug to be administered once every 2 or 3 weeks, high pharmacodynamic parameters and the presence of antitumor activity.
Key words: oncological diseases, immunotherapy, BCD-100, PD-1, monoclonal antibody, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, efficacy, immunogenicity, dose-limiting toxicity.
Пациенты (материалы) и методы. Пациенты с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций без тяжелой соматической патологии последовательно включались в когорты, получавшие препарат BCD-100 в монотерапии в различных дозах (0,3, 1,0, 3,0 и 10 мг/кг) каждые 2 нед в течение как минимум 85 дней. Оценивали безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику, иммуногенность и эффективность проводимой терапии.
Результаты. В исследование включены 15 пациентов. В подавляющем большинстве нежелательные явления были представлены отклонениями в результатах лабораторных анализов 1–2-й степени, было зарегистрировано только одно подтвержденное явление дозолимитирующей токсичности (аутоиммунный тиреоидит 2-й степени тяжести). Фармакокинетические показатели были стандартными для препаратов моноклональных антител класса иммуноглобулинов G1. Насыщенность рецепторов PD-1 BCD-100 была высокой (90–100%) на всех дозовых уровнях. Зарегистрированы 1 частичный ответ на противоопухолевую терапию и 3 случая стабилизации согласно критериям irRC.
Заключение. Препарат BCD-100 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и иммуногенности, ожидаемые фармакокинетические параметры, позволяющие вводить препарат 1 раз в 2 или 3 нед, высокие показатели фармакодинамики и наличие противоопухолевой активности.
Ключевые слова: онкологические заболевания, иммунотерапия, BCD-100, PD-1, моноклональное антитело, фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность, эффективность, иммуногенность, дозолимитирующая токсичность.
________________________________________________
Patients (materials) and methods. Patients with advanced malignant tumors of various localizations without severe somatic pathology were consistently included in cohorts receiving the BCD-100 drug in monotherapy at different doses (0.3, 1.0, 3.0 and 10 mg/kg) every 2 weeks for at least 85 days. Safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity and efficacy of the therapy were assessed.
Results. 15 patients were included in the study. The vast majority of adverse events were represented by deviations in the results of laboratory tests of 1–2 grade, there was only one confirmed case of dose-limiting toxicity (autoimmune thyroiditis of 2 grade). Pharmacokinetic parameters were standard for drug based on monoclonal antibodies of class IgG1. The saturation of PD-1 receptors by BCD-100 was high (90–100%) at all dose levels. 1 partial response to antitumor therapy and 3 stabilization cases according to irRC criteria were registered.
Conclusion. BCD-100 demonstrated a favorable profile of safety and immunogenicity, expected pharmacokinetic parameters allowing the drug to be administered once every 2 or 3 weeks, high pharmacodynamic parameters and the presence of antitumor activity.
Key words: oncological diseases, immunotherapy, BCD-100, PD-1, monoclonal antibody, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, efficacy, immunogenicity, dose-limiting toxicity.
Полный текст
Список литературы
1. World Health Organization. Cancer Fact sheet, February 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ Assessed: 26.09.2017.
2. Li Y, Li F, Jiang F et al. A Mini-Review for Cancer Immunotherapy: Molecular Understanding of PD-1/PD-L1 Pathway & Translational Blockade of Immune Checkpoints. Cho WC, ed. Int J Mol Sci 2016; 17 (7): 1151.
3. Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007; 449: 101–4.
4. Hezareh M, Hessell AJ, Jensen RC et al. Effector function activities of a panel of mutants of a broadly neutralizing antibody against human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2001; 75: 12161–8.
5. Hodi FS, Hwu W-J, Kefford R et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1510–7.
6. Patnaik A, Kang SP, Rasco D et al. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2015; 21 (19): 4286–93.
7. A Study of MDX-1106 in Patients With Selected Refractory or Relapsed Malignancies (MDX1106-01). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00441337 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337 Assessed: 09.10.2017.
8. Osorio JC, Ni A, Chaft JE et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28 (3): 583–9.
9. Metcalfe W, Anderson J, Trinh VA, Hwu WJ. Anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibodies in treating advanced melanoma. Discov Med 2015; 19 (106): 393–401.
10. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3167–75.
11. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443–54.
12. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008; 14: 3044–305.
13. Lee CK, Man J, Lord S et al. Checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer-a meta-analysis. J Thorac Oncol 2017; 12 (2): 403–7.
2. Li Y, Li F, Jiang F et al. A Mini-Review for Cancer Immunotherapy: Molecular Understanding of PD-1/PD-L1 Pathway & Translational Blockade of Immune Checkpoints. Cho WC, ed. Int J Mol Sci 2016; 17 (7): 1151.
3. Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007; 449: 101–4.
4. Hezareh M, Hessell AJ, Jensen RC et al. Effector function activities of a panel of mutants of a broadly neutralizing antibody against human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2001; 75: 12161–8.
5. Hodi FS, Hwu W-J, Kefford R et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1510–7.
6. Patnaik A, Kang SP, Rasco D et al. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2015; 21 (19): 4286–93.
7. A Study of MDX-1106 in Patients With Selected Refractory or Relapsed Malignancies (MDX1106-01). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00441337 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337 Assessed: 09.10.2017.
8. Osorio JC, Ni A, Chaft JE et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28 (3): 583–9.
9. Metcalfe W, Anderson J, Trinh VA, Hwu WJ. Anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibodies in treating advanced melanoma. Discov Med 2015; 19 (106): 393–401.
10. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3167–75.
11. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443–54.
12. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008; 14: 3044–305.
13. Lee CK, Man J, Lord S et al. Checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer-a meta-analysis. J Thorac Oncol 2017; 12 (2): 403–7.
2. Li Y, Li F, Jiang F et al. A Mini-Review for Cancer Immunotherapy: Molecular Understanding of PD-1/PD-L1 Pathway & Translational Blockade of Immune Checkpoints. Cho WC, ed. Int J Mol Sci 2016; 17 (7): 1151.
3. Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007; 449: 101–4.
4. Hezareh M, Hessell AJ, Jensen RC et al. Effector function activities of a panel of mutants of a broadly neutralizing antibody against human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2001; 75: 12161–8.
5. Hodi FS, Hwu W-J, Kefford R et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1510–7.
6. Patnaik A, Kang SP, Rasco D et al. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2015; 21 (19): 4286–93.
7. A Study of MDX-1106 in Patients With Selected Refractory or Relapsed Malignancies (MDX1106-01). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00441337 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337 Assessed: 09.10.2017.
8. Osorio JC, Ni A, Chaft JE et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28 (3): 583–9.
9. Metcalfe W, Anderson J, Trinh VA, Hwu WJ. Anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibodies in treating advanced melanoma. Discov Med 2015; 19 (106): 393–401.
10. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3167–75.
11. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443–54.
12. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008; 14: 3044–305.
13. Lee CK, Man J, Lord S et al. Checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer-a meta-analysis. J Thorac Oncol 2017; 12 (2): 403–7.
________________________________________________
2. Li Y, Li F, Jiang F et al. A Mini-Review for Cancer Immunotherapy: Molecular Understanding of PD-1/PD-L1 Pathway & Translational Blockade of Immune Checkpoints. Cho WC, ed. Int J Mol Sci 2016; 17 (7): 1151.
3. Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007; 449: 101–4.
4. Hezareh M, Hessell AJ, Jensen RC et al. Effector function activities of a panel of mutants of a broadly neutralizing antibody against human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2001; 75: 12161–8.
5. Hodi FS, Hwu W-J, Kefford R et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34 (13): 1510–7.
6. Patnaik A, Kang SP, Rasco D et al. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 2015; 21 (19): 4286–93.
7. A Study of MDX-1106 in Patients With Selected Refractory or Relapsed Malignancies (MDX1106-01). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00441337 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337 Assessed: 09.10.2017.
8. Osorio JC, Ni A, Chaft JE et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28 (3): 583–9.
9. Metcalfe W, Anderson J, Trinh VA, Hwu WJ. Anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibodies in treating advanced melanoma. Discov Med 2015; 19 (106): 393–401.
10. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3167–75.
11. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366 (26): 2443–54.
12. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008; 14: 3044–305.
13. Lee CK, Man J, Lord S et al. Checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer-a meta-analysis. J Thorac Oncol 2017; 12 (2): 403–7.
Авторы
С.А.Тюляндин1, М.Ю.Федянин1, Т.Ю.Семиглазова2, В.М.Моисеенко3, С.В.Одинцова4, Б.Я.Алексеев5, Р.А.Иванов6, М.С.Шустова*6
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68;
3 ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68а, лит. А;
4 ООО «БиоЭк». 197342, Россия, Санкт-Петербург, Красногвардейский пер., д. 23, лит. Ж;
5 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. 249036, Россия, Обнинск, ул. Королева, д. 4;
6 ЗАО «БИОКАД». 198515, Россия, Санкт-Петербург, Петродворцовый р-н, п. Стрельна, ул. Связи, 34, лит. А
*shustova@biocad.ru
1 N.N.Blokhin National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
2 N.N.Petrov National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68;
3 Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized (oncological) Care. 197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68 а, lit. A;
4 Limited Liability Company “BioEq”. 197342, Russian Federation, Saint Petersburg, Krasnogvardeiskii per., d. 23, lit. Zh;
5 National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 198515, Russian Federation, Obninsk, ul. Koroleva, d. 4;
6 Joint-Stock Company “BIOCAD”. 198515, Saint Petersburg, Petrodvortsovyi r-n, p. Strel'na, ul. Sviazi, 34, lit. A
*shustova@biocad.ru
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68;
3 ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68а, лит. А;
4 ООО «БиоЭк». 197342, Россия, Санкт-Петербург, Красногвардейский пер., д. 23, лит. Ж;
5 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. 249036, Россия, Обнинск, ул. Королева, д. 4;
6 ЗАО «БИОКАД». 198515, Россия, Санкт-Петербург, Петродворцовый р-н, п. Стрельна, ул. Связи, 34, лит. А
*shustova@biocad.ru
________________________________________________
1 N.N.Blokhin National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
2 N.N.Petrov National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68;
3 Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized (oncological) Care. 197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68 а, lit. A;
4 Limited Liability Company “BioEq”. 197342, Russian Federation, Saint Petersburg, Krasnogvardeiskii per., d. 23, lit. Zh;
5 National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 198515, Russian Federation, Obninsk, ul. Koroleva, d. 4;
6 Joint-Stock Company “BIOCAD”. 198515, Saint Petersburg, Petrodvortsovyi r-n, p. Strel'na, ul. Sviazi, 34, lit. A
*shustova@biocad.ru
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.