Ленватиниб как ключевой компонент эффективной 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельным гепатоцеллюлярным раком

Болотина Л.В. Ленватиниб как ключевой компонент эффективной 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельным гепатоцеллюлярным раком. Современная Онкология. 2020; 22 (3): 142–148. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200353

________________________________________________

Bolotina L.V. Lenvatinib as the key component of first-line therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of Modern Oncology. 2020; 22 (3): 142–148. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200353

Читать PDF

Аннотация

На протяжении последних 10 лет смертность от рака печени в Российской Федерации стабильно превышала заболеваемость, что связано со сложностями ранней диагностики, отсутствием эффективного скрининга и онкологической настороженности врачей смежных специальностей. В ситуации, когда позднее выявление заболевания зачастую не позволяет провести радикальное лечение, паллиативные методы остаются единственной возможностью повышения выживаемости и улучшения качества жизни пациентов. Ленватиниб зарегистрирован как препарат 1-й линии терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака на основании данных исследования REFLECT, в котором препарат продемонстрировал достижение общей выживаемости пациентов, схожее с действием сорафениба (13,6 мес для ленватиниба vs 12,3 мес для сорафениба; отношение рисков – HR 0,92; 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,06). При этом наблюдалось значимое превосходство ленватиниба по вторичным конечным точкам – выживаемости без прогрессирования (7,4 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,66; 95% ДИ 0,57–0,77; р<0,0001), времени до прогрессирования (8,9 мес для ленватиниба vs 3,7 мес для сорафениба; HR 0,63; 95% ДИ 0,53–0,73; р<0,0001) и частоты объективного ответа – ЧОО (24,1% для ленватиниба vs 9,2% для сорафениба). Последующий анализ результатов исследования REFLECT выявил дополнительные факторы, влияющие на выживаемость пациентов, такие как уровень a-фетопротеина до начала лечения, ЧОО на терапию, проведение последующей медикаментозной и немедикаментозной терапии после завершения таргетной терапии 1-й линии. У пациентов, ответивших на ленватиниб в 1-й линии и получавших впоследствии любую 2-ю линию терапии, медиана общей выживаемости (мОВ) составила 25,7 мес в сравнении с мОВ 22,3 мес пациентов, ответивших на сорафениб и также получавших последующую 2-ю линию терапии. Более того, у ответивших при переходе с ленватиниба на сорафениб мОВ составила уже 26,2 мес. В недавно опубликованном сравнительном исследовании ленватиниба и трансартериальной химиоэмболизации на стадии BCLC B было показано преимущество ленватиниба по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и ЧОО у отдельных категорий пациентов. С учетом данных, полученных в популяции REFLECT, где у пациентов, достигших объективного ответа на 1-й линии терапии ленватинибом и в последующем получивших локальное противоопухолевое лечение, мОВ увеличилась до 27,2 мес (95% ДИ 20,7–29,8), можно говорить о назначении в отдельных случаях таргетной и локорегионарной терапии именно в такой последовательности. Недавно опубликованные данные применения ленватиниба за пределами критериев включения в исследование REFLECT подтвердили эффективность и безопасность применения этого препарата и в реальной клинической практике, значительно расширив наше понимание ключевой роли ленватиниба в 1-й линии терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака.

Ключевые слова: ленватиниб, рак печени, таргетная терапия гепатоцеллюлярного рака, системная терапия гепатоцеллюлярного рака.

________________________________________________

Throughout the last 10 years, liver cancer mortality rate in the Russian Federation consistently exceeded the morbidity rate, which is related to the complexity of early diagnostics, absence of effective screening and oncological alertness of allied-profession doctors. In the situation when late disease intelligence does not frequently allow radical treatment, palliative methods remain the only option of survivability enhancement and improving the patients’ quality of life. Lenvatinib was approved as the first-line drug in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma based on the data of the REFLECT trial, in which the drug demonstrated achieving the patients’ overall survival (OS) comparable to the activity of sorafenib (13.6 months for lenvatinib vs 12.3 months for sorafenib; hazard ratio – HR 0.92; 95% confidence interval – CI 0.79–1.06). At the same time, significant inferiority of lenvatinib was observed for secondary endpoints: progression-free survival – PFS (7.4 months for lenvatinib vs 3.7 months for sorafenib; HR 0.66; 95% CI 0.57–0.77; р<0.0001), time to progression (8.9 months for lenvatinib vs 3.7 months for sorafenib; HR 0.63; 95% CI 0.53–0.73; р<0.0001) and objective response rate – ORR (24.1% for lenvatinib vs 9.2% for sorafenib). The further analysis of the results of the REFLECT study revealed the additional factors impacting patients’ survival, such as the level of a-fetoprotein (AFP) before treatment, treatment ORR, performance of subsequent antitumor therapy and procedures after completion of the target first-line therapy. In patients responding to lenvatinib in the first line and further receiving any second-line therapy, the mOS was 25.7 months as compared with the median overall survival (mOS) of 22.3 months in patients responding to sorafenib and receiving further second-line therapy. Additionally, in “responders” switching fr om lenvatinib to sorafenib, the mOS was 26.2 months. In the recently published comparative study of lenvatinib and transarterial chemoembolization on the BCLC B stage, inferiority of lenvatinib was demonstrated in terms of OS, PFS and ORR in certain patient categories. Considering the data obtained in the REFLECT population, wh ere in patients achieving the RR to the first-line treatment with lenvatinib and further receiving the local antitumor procedures the mOS increased to 27.2 months (95% CI 20.7–29.8), prescribing target and locoregional therapy in certain cases in this very sequence is possible. The recently published data about administration of lenvatinib outside of the inclusion criteria for the REFLECT trial, have proved the efficacy and safety of this drug administration in real clinical practice, thus significantly expanding our understanding of the key role of lenvatinib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma.

Key words: lenvatinib, liver cancer, hepatocellular carcinoma target therapy, hepatocellular carcinoma systemic treatment.

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019.
[The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow, 2019 (in Russian).]
2. Bray F et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68 (6): 394–424.
3. Бредер В.В. и др. Гепатоцеллюлярный рак в Российской Федерации. Мед. совет. 2016; 10.
[Breder V.V. et al. Gepatotselliuliarnyi rak v Rossiiskoi Federatsii. Med. sovet. 2016; 10 (in Russian).]
4. Kudo M, Finn RS, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018; 391 (10126): 1163–73.
5. Tohyama O, Matsui J, Kodama K et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014; 2014: 638747.
6. Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014; 6 (1): 18.
7. Matsui J, Yamamoto Y, Funahashi Y et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008; 122 (3): 664–71.
8. Matsui J, Funahashi Y, Uenaka T et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDAMB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008; 14 (17): 5459–65.
9. Alsina A, Masatoshi Kudo M, Vogel A. Effects of Subsequent Systemic Anticancer Medication Following First Line Lenvatinib: A Post Hoc Responder Analysis from the Phase 3 REFLECT Study in Unresectable Hepatocellular Carcinoma Liver Cancer 2020; 9: 93–104.
10. Alsina A, Kudo M, Vogel A et al. Subsequent anticancer procedures following first-line lenvatinib (LEN): a post hoc analysis from the phase 3 REFLECT study in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ASCO-GI; January 23-25, 2020; San Francisco, CA. Original Research, Poster.
11. Vogel A, Frenette C, Sung M. Baseline liver function and outcomes in the phase III REFLECT study in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). Journal of Clinical Oncology 2020; 38 (4): 524.
12. Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y et al. Liver function assessment according to the Albumin–Bilirubin (ALBI) grade in sorafenib-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma. Investigational New Drugs 2015; 33: 1257–62.
13. Johnson PJ et al. An assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: A new evidence-based approach – The ALBI grade. J Clin Oncol 2015; 33 (6): 550–8.
14. Briggs A, Daniele B, Dick K et al. Covariate-adjusted analysis of the Phase 3 REFLECT study of lenvatinib versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2020; 122: 1754–9.
15. Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J et al. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2018; 154: 128–39.
16. Broadhurst P, Toyoda H, Kumada T et al. Prognostic impact of serum alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma: an international collaborative study. J Hepatol 2017; 66: S620–S621.
17. Bruix J, Cheng AL, Meinhardt G et al. Prognostic factors and predictors of sorafenib beneﬁt in patients with hepato-cellular carcinoma: analysis of two phase III studies. J Hepatol 2017; 67: 999–1008.
18. Sho T, Suda G, Ogawa K et al. Lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma who do not meet the REFLECT trial eligibility criteria. Hepatol Res 2020.
19. Kudo M, Ueshima K, Chan S et al. Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. Cancers (Basel). 2019 Jul 31; 11 (8):1 084. doi: 10.3390/cancers11081084. PMID: 31370183; PMCID: PMC6721438.

________________________________________________

1. The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow, 2019 (in Russian).
2. Bray F et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68 (6): 394–424.
3. Бредер В.В. и др. Гепатоцеллюлярный рак в Российской Федерации. Мед. совет. 2016; 10.
[Breder V.V. et al. Gepatotselliuliarnyi rak v Rossiiskoi Federatsii. Med. sovet. 2016; 10 (in Russian).]
4. Kudo M, Finn RS, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018; 391 (10126): 1163–73.
5. Tohyama O, Matsui J, Kodama K et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014; 2014: 638747.
6. Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014; 6 (1): 18.
7. Matsui J, Yamamoto Y, Funahashi Y et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008; 122 (3): 664–71.
8. Matsui J, Funahashi Y, Uenaka T et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDAMB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008; 14 (17): 5459–65.
9. Alsina A, Masatoshi Kudo M, Vogel A. Effects of Subsequent Systemic Anticancer Medication Following First Line Lenvatinib: A Post Hoc Responder Analysis from the Phase 3 REFLECT Study in Unresectable Hepatocellular Carcinoma Liver Cancer 2020; 9: 93–104.
10. Alsina A, Kudo M, Vogel A et al. Subsequent anticancer procedures following first-line lenvatinib (LEN): a post hoc analysis from the phase 3 REFLECT study in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ASCO-GI; January 23-25, 2020; San Francisco, CA. Original Research, Poster.
11. Vogel A, Frenette C, Sung M. Baseline liver function and outcomes in the phase III REFLECT study in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). Journal of Clinical Oncology 2020; 38 (4): 524.
12. Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y et al. Liver function assessment according to the Albumin–Bilirubin (ALBI) grade in sorafenib-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma. Investigational New Drugs 2015; 33: 1257–62.
13. Johnson PJ et al. An assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: A new evidence-based approach – The ALBI grade. J Clin Oncol 2015; 33 (6): 550–8.
14. Briggs A, Daniele B, Dick K et al. Covariate-adjusted analysis of the Phase 3 REFLECT study of lenvatinib versus sorafenib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2020; 122: 1754–9.
15. Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J et al. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2018; 154: 128–39.
16. Broadhurst P, Toyoda H, Kumada T et al. Prognostic impact of serum alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma: an international collaborative study. J Hepatol 2017; 66: S620–S621.
17. Bruix J, Cheng AL, Meinhardt G et al. Prognostic factors and predictors of sorafenib beneﬁt in patients with hepato-cellular carcinoma: analysis of two phase III studies. J Hepatol 2017; 67: 999–1008.
18. Sho T, Suda G, Ogawa K et al. Lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma who do not meet the REFLECT trial eligibility criteria. Hepatol Res 2020.
19. Kudo M, Ueshima K, Chan S et al. Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. Cancers (Basel). 2019 Jul 31; 11 (8):1 084. doi: 10.3390/cancers11081084. PMID: 31370183; PMCID: PMC6721438.

Авторы

Л.В. Болотина*

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия
*lbolotina@yandex.ru

________________________________________________

Larisa V. Bolotina*

Gertsen Moscow Research and Scientific Oncology Institute – branch of the National Medical Research Center for Radiology, Moscow, Russia
*lbolotina@yandex.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.