Диагностическая значимость ракового антигена СА‑62 для раннего выявления и дифференциальной диагностики немелкоклеточного рака легкого: результаты слепых клинических исследований

Обоснование. Комбинирование нескольких методов диагностики эффективно используется для предиктивной оценки лечения, оценки общей выживаемости и для повышения положительной предиктивной величины (PPV) выявления злокачественных опухолей легкого и бронхов. 
Цель. Оценить диагностические характеристики иммунохемилюминесцентного набора реагентов ИХА-СА-62 для детекции ранних (Iа–IIb) и распространенных (IIIa–c) стадий рака легкого (РЛ) в рамках двойного слепого клинического исследования и рассмотреть возможность применения ракового антигена СА-62 в качестве вспомогательного инструмента для принятия решения при диагностировании РЛ у пациентов с наличием подозрительных изменений на томограмме или в качестве инструмента пре-скрининга РЛ до компьютерно-томографической диагностики для повышения диагностической чувствительности при выявлении ранних (I и II) стадий РЛ. 
Материалы и методы. Слепое клиническое исследование проведено на 304 клинически верифицированных образцах сыворотки крови, включая 141 немелкоклеточный РЛ (НМРЛ), оно включило 133 условно здоровых добровольца и 30 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Количественное определение других широко известных онкомаркеров, применяемых в диагностике РЛ (РЭА, СА-125, СА 15-3, СА 19-9, CYFRА 21-1, NSE и SCC), а также маркера СА-62 на всех образцах сыворотки крови проводили с использованием электрохемилюминесцентного иммуноанализа ELECSYS СА-125, ELECSYS СА 19-9, ELECSYS CYFRА 21-1 и ELECSYS SCC (COBAS, Roche Diagnostics GmbH, Германия, ЕС), иммуноферментного анализа СА15-3-ИФА-БЕСТ, РЭА-ИФА-БЕСТ, NSE-ИФА-БЕСТ (АО «ВЕКТОР-БЕСТ», Россия) и иммунохемилюминесцентного анализа ИХА-СА-62 (ООО «Джейвис Диагностикс», Сколково, Москва, Россия). 
Результаты. Гликопротеин СА-62 продемонстрировал самый высокий уровень экспрессии на стадии I НМРЛ (12745 Ед/мл) по сравнению с другими исследованными онкомаркерами, который оставался очень высоким на более поздних стадиях онкозаболевания: стадия II (11261 Ед/мл) и стадия III (10220 Ед/мл). Сравнительный анализ ROC-кривых наиболее перспективных онкомаркеров РЭА, CYFRА 21-1, SCC и CA-62 для всей когорты НМРЛ против всех условно здоровых добровольцев и больных хронической обструктивной болезнью легких показал достоверное различие в значениях площади под кривой между СА-62 (AUC=0,981) и другими маркерами: РЭА (AUC=0,84)>CYFRA 21-1 (AUC=0,753)>SCC (AUC=0,682). При выявлении ранних стадий (I и II) НМРЛ сравнение чувствительности исследованных онкомаркеров выявило следующую закономерность: СА-62 (92%)>РЭА (37%)>CYFRА 21-1 (9%) и SCC (9%)>NSE (4,5%)>СА-125 (3%)>СА 15-3 (1,5%)>CA 19-9 (1%). В отличие от онкомаркеров РЭА, СА 15-3, СА-125, NSE, СА 19-9, CYFRА 21-1, SCC, которые экспрессируются пропорционально росту опухоли, маркер эпителиальных карцином СА-62 показал самые высокие диагностические показатели при выявлении ранних стадий РЛ (I–II): чувствительность – 92,5%, специфичность – 96,3%, PPV – 91,2%, NPV – 97%, с 95% точностью выявления РЛ при биопсии.
Заключение. Результаты исследования показали, что для повышения специфичности компьютерно-томографической диагностики РЛ у пациентов с наличием подозрительных очагов на томограмме использование карцином-специфичного маркера СА-62 позволит улучшить интерпретацию визуализируемого локализованного очага и повысить точность дифференциальной диагностики на этапе постановки диагноза на ранних стадиях РЛ до 96%, что приведет к увеличению выживаемости пациентов. Из всей панели маркеров только гликопротеин СА-62 показывает высокий уровень корреляции с гистологией (kappa 0,91) с точки зрения определения злокачественного процесса на фоне неоднозначной картины низкодозной компьютерной томографии (НДКТ). В перспективе добавление маркера СА-62 в текущую используемую систему оценки риска наличия РЛ в качестве пре-скрининга НДКТ сможет повысить качество выявления раннего РЛ за счет снижения доли ложноположительных результатов. Это поможет значительно снизить число пациентов, которым необходимо проведение НДКТ, что позволит вписать такой алгоритм скрининга в пропускную способность НДКТ-диагностики, снизить лучевую нагрузку на организм при организованном скрининге и иметь потенциальную возможность стать интегрированным в существующие скрининговые программы.

Ключевые слова: гликопротеин СА-62, немелкоклеточный рак легкого, ранняя диагностика, оценки риска наличия рака легкого, клиническое исследование, иммунохемилюминесцентный набор реагентов ИХА-СА-62

________________________________________________

Background. The combination of several diagnostic methods is used to predict treatment outcomes, assess overall survival, and increase the positive predictive value of detecting malignant lung and bronchial tumors. 
Aim. To evaluate the diagnostic value of the CLIA-СА-62 chemiluminescence immunoassay reagent kit for the detection of early (Ia–IIb) and advanced (IIIa–c) stages of lung cancer (LC) in a double-blind clinical study and to assess the use of the CA-62 cancer antigen as a supportive decision-making tool in LC diagnosis in patients with suspicious changes on the tomogram or as a tool for pre-screening of LC prior to computed tomography (CT) to increase diagnostic sensitivity in the detection of early (I and II) stages of LC. 
Materials and methods. A blinded clinical study was conducted on 304 clinically verified serum samples, including 141 samples from patients with non-small cell LC (NSCLC), 133 healthy volunteers, and 30 chronic obstructive pulmonary disease patients. Quantification of other well-known tumor markers used in the diagnosis of LC (CEA, CA-125, CA 15-3, CA 19-9, CYFRА 21-1, NSE, and SCC), as well as the CA-62 marker in all serum samples was performed using electrochemiluminescent immunoassay Elecsys CA-125, ELECSYS CA 19-9, ELECSYS CYFRА 21-1 and ELECSYS SCC (COBAS, Roche Diagnostics GmbH, Germany, EU), enzyme-linked immunoassay CA 15-3-ELISA-BEST, CEA-ELISA-BEST, NSE-ELISA-BEST (AO Vector-Best, Russia) and chemiluminescent immunoassay CLIA-СА-62 (JVS Diagnostics, Skolkovo, Moscow, Russia). 
Results. CA-62 glycoprotein showed the highest level of expression at stage I NSCLC (12 745 U/mL) compared to other tumor markers studied and remained very high at the later stages of cancer: stage II (11 261 U/mL) and stage III (10 220 U/mL). A comparative analysis of the ROC curves of the most promising tumor markers CEA, CYFRA 21-1, SCC, and CA-62 for the entire NSCLC cohort versus all healthy volunteers and patients with chronic obstructive pulmonary disease showed a significant difference in the area under the curve between CA-62 (AUC 0.981) and other markers: CEA (AUC 0.84)> CYFRA 21-1 (AUC 0.753)>SCC (AUC 0.682). When detecting early stages (I and II) of NSCLC, a comparison of the sensitivity of the studied tumor markers showed the following pattern: CA-62 (92%)>CEA (37%)>CYFRA 21-1 (9%) and SCC (9%)>NSE (4.5%)>CA-125 (3%)>CA 15-3 (1.5%)>CA 19–9 (1%). In contrast to the CEA, CA 15-3, CA-125, NSE, CA 19-9, CYFRA 21-1, and SCC tumor markers, which are expressed proportionally to tumor growth, the epithelial carcinoma marker CA-62 showed the highest diagnostic indicators in the detection of LC early stages (I–II): sensitivity 92.5%, specificity 96.3%, positive predictive value 91.2%, NPV 97%, with 95% accuracy of LC detection with biopsy.
Conclusion. The study results showed that in order to increase the specificity of computed tomography in diagnosing LC in patients with suspicious lesion on the CT scan on the tomogram, the use of the carcinoma-specific marker CA-62 can improve the interpretation of the localized focus visualized and increase the accuracy of differential diagnosis at the early stages of LC to 96%, thus contributing to an increase of the overall survival among patients with lung cancer. Of the entire panel of markers, only glycoprotein CA-62 showed a strong correlation with histology (kappa 0.91) in identifying the malignant process with inconclusive results of low-dose CT (LDCT). In the future, introducing the CA-62 marker to the current system for assessing the LC risk as a pre-screening for LDCT can improve the detection of early LC by reducing false-positive results. Once introduced into existing screening programs, it can help significantly reduce the number of patients who need LDCT, decreasing the workload of LDCT and reducing radiation exposure.

Keywords: CA-62 glycoprotein, non-small cell lung cancer, early diagnosis, lung cancer risk assessment, clinical study, CLIA-СА-62 chemiluminescence immunoassay kit