Прогностическое моделирование вероятности развития гинекологических осложнений при приеме тамоксифена

Прогностическое моделирование вероятности развития гинекологических осложнений при приеме тамоксифена

Голубенко Е.О., Савельева М.И., Коренная В.В., Подзолкова Н.М., Валиев Т.Т. Прогностическое моделирование вероятности развития гинекологических осложнений при приеме тамоксифена. Современная Онкология. 2024;26(3):390–394. DOI: 10.26442/18151434.2024.3.202873

© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.

________________________________________________

Golubenko EO, Savelyeva MI, Korennaya VV, Podzolkova NM, Valiev TT. Predictive modeling of the probability of gynecological complications of tamoxifen therapy: A prospective study. Journal of Modern Oncology. 2024;26(3):390–394. DOI: 10.26442/18151434.2024.3.202873

Читать PDF

Аннотация

Известно, что на фоне адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) тамоксифеном возрастает риск развития гиперплазии эндометрия (ГЭ). В настоящее время особенно актуальна проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена, так как частота развития патологии эндометрия имеет прямую корреляцию с продолжительностью приема тамоксифена. Наблюдение врачом-гинекологом должно быть адаптировано к учету риска рака эндометрия у женщин, перенесших РМЖ, с целью улучшения раннего его выявления и избежания ненужных инвазивных процедур.
Цель. Определение прогноза развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении тамоксифена, включая ГЭ, полипы эндометрия и аномальные маточные кровотечения, на основе математического моделирования во взаимосвязи с носительством полиморфных вариантов генов ферментов цитохромной системы Р450 и белками-транспортерами лекарственных средств.
Материалы и методы. Проспективно проведено фармакогенетическое исследование 120 женщин с люминальным РМЖ I–III стадий, принимающих тамоксифен. Методом полимеразной цепной реакции выявлялось наличие полиморфизмов генов цитохрома Р450 с последующей оценкой их ассоциаций с НЛР при приеме тамоксифена, а именно с локальными гинекологическими симптомами. Построены прогностические модели развития НЛР на основе логистической регрессионной функции, подтвержденные ROC-анализом.
Результаты. Разработана прогностическая модель для определения вероятности развития комбинированной конечной точки гинекологических симптомов (полип, ГЭ, аномальные маточные кровотечения) в зависимости от анамнестических и генетических факторов риска. Установлено, что предикторами комбинации локальных гинекологических НЛР (ГЭ, полип эндометрия и аномальные маточные кровотечения) являются такие факторы, как снижение массы тела, наличие астении, увеличение количества родов, носительство генотипа ТТ полиморфного варианта ABCB1 3435 и генотипа GG полиморфного варианта CYP2D6*4, GG полиморфного варианта CYP3A5. Достаточно высокая частота встречаемости локальных гинекологических симптомов, составляющая 43,3%, требует регулярного мониторинга со стороны акушеров-гинекологов, в том числе инструментального (трансвагинального ультразвукового исследования).
Заключение. Данная прогностическая модель продемонстрировала высокую диагностическую эффективность, что позволяет имплементировать ее в клиническую практику акушера-гинеколога.

Ключевые слова: тамоксифен, гиперплазия эндометрия, полип эндометрия, аномальные маточные кровотечения, прогностическое моделирование, рак молочной железы

________________________________________________

Background. It is well known that adjuvant therapy for breast cancer (BC) with tamoxifen is associated with an increased risk of endometrial hyperplasia (EH). Currently, the problem of hyperplastic processes and endometrial cancer during long-term tamoxifen therapy is particularly relevant since the incidence of endometrial disorders has a direct correlation with the duration of tamoxifen therapy. Follow-up by a gynecologist should be tailored to consider the risk of endometrial cancer in women who survived BC to improve the early detection of endometrial cancer and avoid unnecessary invasive procedures.
Aim. To predict adverse drug reactions (ADRs) of tamoxifen, including EH, endometrial polyps, and abnormal uterine bleeding, based on mathematical modeling in relation to the carriage of polymorphic variants of cytochrome P450 enzyme genes and drug transporter proteins.
Materials and methods. A prospective pharmacogenetic study of 120 women with stage I–III luminal BC receiving tamoxifen was conducted. The polymerase chain reaction method was used to detect the presence of polymorphisms of cytochrome P450 genes, followed by an assessment of their associations with ADRs of tamoxifen, namely with local gynecological symptoms.
Results. Predictive models of ADR occurrence based on the logistic regression function have been created and validated by ROC analysis. We have developed a prognostic model to estimate the probability of developing a composite endpoint (polyp, EH, abnormal uterine bleeding) based on history and genetic risk factors. It was found that the predictors of the combination of local gynecological ADRs (EH, endometrial polyp, and abnormal uterine bleeding) include such factors as weight loss, the presence of asthenia, an increase in the number of births, carriage of the TT genotype of the ABCB1 3435 polymorphic variant and the GG genotype of the CYP2D6*4 polymorphic variant, GG of the CYP3A5 polymorphic variant. The relatively high incidence (43.3%) of local gynecological symptoms requires regular monitoring by obstetrician-gynecologists using instrumental methods (transvaginal ultrasound).
Conclusion. This prognostic model has demonstrated high diagnostic effectiveness, which allows it to be implemented in the routine clinical practice of an obstetrician-gynecologist.

Keywords: tamoxifen, endometrial hyperplasia, endometrial polyp, abnormal uterine bleeding, prognostic modeling, breast cancer

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Huang B, Warner M, Gustafsson JA. Estrogen receptors in breast carcinogenesis and endocrine therapy. Mol Cell Endocrinol. 2015;418(Pt3):240-4. DOI:10.1016/j.mce.2014.11.015
2. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American society of clinical oncology guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069-103. DOI:10.1200/JCO.2016.67.1487
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative G. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687-717. DOI:10.1016/S0140-6736(05)66544-0
4. Чернуха Г.Е., Думановская М.Р. Современные представления о гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2013;3:26-32 [Chernukha GE, Dumanovskaia MR. Sovremennyie predstavleniia o giperplazii endometriia. Akusherstvo i ginekologiia. 2013;3:26-32 (in Russian)].
5. Neven P, Vernaeve H. Guidelines for monitoring patients taking tamoxifen treatment. Drug Saf. 2000;22(1):1-11. DOI:10.2165/00002018-200022010-00001
6. Чекалова М.А., Шабанов М.А., Захарова Т.И., Колпакова М.Н. Значение морфоультразвуковых сопоставлений в комплексной ультразвуковой диагностике рака тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы. 2010;(1):59-63 [Chekalova MA, Shabanov MA, Zakharova TI, Kolpakova MN. Significance of ultrasound morphological comparisons in the complex ultrasound diagnosis of the cervix uteri. Tumors of Female Reproductive System. 2010;(1):59-63 (in Russian)]. DOI:10.17650/1994-4098-2010-0-1-59-63
7. Golubenko EO, Savelyeva MI, Sozaeva ZhA, et al. Predictive modeling of adverse drug reactions to tamoxifen therapy for breast cancer on base of pharmacogenomic testing. Drug Metab Personalized Ther. 2023;38(4). DOI:10.1515/dmpt-2023-0027
8. Савельева М.И., Голубенко Е.О., Созаева Ж.А., и др. Анализ осложнений эндокринотерапии тамоксифеном при раке молочной железы: клинические и фармакогенетические аспекты. Современная Онкология. 2022;24(3):361-7 [Savelyeva MI, Golubenko EO, Sozaeva ZA, et al. Analysis of the complications of endocrine therapy with tamoxifen in breast cancer: clinical and pharmacogenetic aspects. Prospective pharmacogenetic cohort study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(3):361-7 (in Russian)]. DOI:10.26442/18151434.2022.3.201783
9. Голубенко Е.О., Савельева М.И., Созаева Ж.А., и др. Клиническое значение генетического полиморфизма ферментов метаболизма и транспортеров тамоксифена при раке молочной железы: результаты популяционного когортного исследования. Фарматека. 2022;29(11):28-36 [Golubenko EO, Savel'yeva MI, Sozayeva ZHA, et al. Klinicheskoe znacheniie geneticheskogo polimorfizma fermentov metabolizma i transporterov tamoksifena pri rake molochnoi zhelezy: rezul'taty populiatsionnogo kogortnogo issledovaniia. Farmateka. 2022;29(11):28-36 (in Russian)]. DOI:10.18565/pharmateca.2022.11.00-0

________________________________________________

Авторы

Е.О. Голубенко*¹, М.И. Савельева², В.В. Коренная^1,3, Н.М. Подзолкова^1,4, Т.Т. Валиев^1,5,6

¹ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
²ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия;
³ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
⁴ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
⁵ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
⁶ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
*kate.golubenko@yandex.ru

________________________________________________

Ekaterina O. Golubenko*¹, Marina I. Savelyeva², Vera V. Korennaya^1,3, Natalia M. Podzolkova^1,4, Timur T. Valiev^1,5,6

¹Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
²Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia;
³City Clinical Hospital №52, Moscow, Russia;
⁴Botkin City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
⁵Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
⁶Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
*kate.golubenko@yandex.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.