Сравнительная оценка эффективности применения неполного циторедуктивного лечения в сочетании с системной терапией и системной терапии в монорежиме у больных метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком

Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (мСКПКР) связано с внедрением в практику врача онкоуролога таргетных препаратов. Правильно выбранная последовательность системной терапии позволяет специалисту контролировать течение метастатического процесса в течение более чем 2 лет. Однако рано или поздно на каждом из этапов системного лечения развивается рефрактерность, в связи с чем важным моментом является поиск уже существующих дополняющих системное терапию методов, которые могли бы усилить, продлить действие таргетных препаратов или отсрочить время до их первого назначения. Комплексный подход в лечении метастатических солидных опухолей с каждым днем активней используется в терапии онкологических заболеваний. Циторедуктивная нефрэктомия и полная циторедукция в объеме метастазэктомии активно используются в мировой практике, демонстрируя улучшение показателей выживаемости, в то время как целесообразность применения неполного циторедуктивного вмешательства представляет собой спорный вопрос, критикуемый частью онкологического сообщества. Тем не менее успех применения комплексного подхода в лечении метастатических опухолей других локализаций дает повод еще раз обратиться к данной методике и в терапии мСКПКР.
Цель исследования: сравнить эффективность применения комплексного подхода, включающего использование таргетной терапии и неполной циторедукции (нЦР), по сравнению с таргетной терапией в монорежиме в лечении метастатического почечно-клеточного рака (мПКР).
Материалы и методы: в исследование включены 147 пациентов с мСКПКР, которым на этапе метастатического процесса проводилась системная терапия в СПб ГБУЗ «Городской онкологический диспансер» в период с 2008 по март 2015 г. Медиана наблюдения составила 31,2 мес (3–82 мес). Средний возраст – 61,7 (28–82) года. Соотношение мужчин и женщин – 2:1. Всем пациентам проведена таргетная терапия как минимум в течение 3 мес. Всем пациентам (100%) было проведено хирургическое лечение по поводу первичной опухоли в виде нефрэктомии или резекции почки. Было выделено две группы. Основную группу составили 47 (32,0%) больных, которым на этапе терапии проводилось комплексное лечение, включающее в себя нЦР в объеме метастазэктомии с последовательной или параллельной системной терапией (таргетная терапия как минимум в одной линии лечения). В контрольную группу ретроспективно собраны 100 (68,0%) пациентов, которым на этапе мСКПКР проводилась только системная терапия, включающая в себя таргетную терапию как минимум в одной линии лечения. Медиана наблюдения в основной группе составила 29 (6–71) мес; в контрольной – 30,2 (3–80) мес. Перед началом лечения мПКР проводили оценку групп прогноза по шкале MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), распределение в основной и контрольной группе в зависимости от шкалы хорошего, промежуточного и плохого прогноза было сопоставимым: 9 (19,1%) и 21 (21,0%); 28 (59,6%) и 57 (57,0%); 10 (21,3%) и 22 (22,0%) больных соответственно. Распределение общесоматического статуса по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) в 2 группах было также сравнимо: 0–10 (21,3%) и 21 (21,0%); 1–24 (51,1%) и 42 (42,0%) и 2–13 (27,6%) и 17 (17,0%) больных соответственно. По локализации метастазов в обеих группах наиболее частым были поражения легких и костей (61,7 и 74%) и (38,3 и 23,0%). Мультиорганное поражение обнаружено более чем в 1/2 случаев в каждой из групп (72,3 и 59% соответственно). Изучена возможность применения нЦР в качестве отдельной линии терапии. Проведен сравнительный анализ между двумя группами пациентов. Контрольными точками были: медиана общей выживаемости (ОВ), медиана времени до прогрессирования (ВДП) в 1 и 2-й линиях системного лечения.
Результаты: при анализе количества последовательных линий терапии выявлено, что в основной группе 27 (57,4%) пациентов получали2-ю линию, 8 (17,0%) – 3-ю линию лечения. В контрольной группе 53% пациентов получали 2-ю линию и 12% – 3-ю линию лечения. В 1-й линии лечение между таргетной терапией назначалось чаще в обеих группах по сравнению с иммунотерапией: 68,1%  – в основной и 60,0% – в контрольной группах. При сравнении двух групп пациентов с мСКПКР в отношении методов выбора лечения (комплексное лечение и системная терапия) медиана ОВ при проведении комплексного подхода составила 32 и 29 мес соответственно (р=0,23). В зависимости от метода выбора препарата 1-й линии в основной группе медиана ВДП для иммунотерапии сунитинибом и сорафенибом составила 6, 13 и 17 мес соответственно. Общая медиана ВДП составила 12 мес (р=0,0179). При медиане ВДП контрольной группы сунитиниб и схемы Бевацизумаб + Интерферон: медиана ВДП составила 20,0 мес, пазопаниба – 14 мес и сорафениба – 12 мес соответственно, иммунотерапия составила 7 мес. Общее ВДП составило 11 мес (р=0,0001). Медиана ВДП для препаратов 2-й линии группы комплексного лечения для эверолимуса и сорафениба составила 8 и 17 мес соответственно (р=0,28). В контрольной группе медиана ВДП акситиниба составила 10 мес, сорафениба, сунитиниба и эверолимуса – 8, 6 и 6 мес соответственно. Показатели медианы ОВ не продемонстрировали статистической значимости (р=0,8 – в основной и р=0,11 – в контрольной). Сравнительный анализ показателей группы комплексного лечения показал медиану ОВ выше в группе пациентов, которым проводилась нЦР до начала специфической терапии по сравнению с больными, которым хирургическое вмешательство проводилось на фоне системного лечения: 46 мес против 31 мес (р=0,09).
Выводы: выбор комплексного лечения у пациентов с мСКПКР является обоснованным. Сопоставимые с контрольной группой показатели выживаемости в группе комплексного лечения показывают обоснованность применения данного метода лечения. Проведенное исследование свидетельствует о возможной эффективности применения комплексного подхода в терапии мПКР. нЦР также может быть использована и как отдельный метод лечения у определенной группы пациентов. Это может привести к увеличению времени контроля за течением мСКПКР на 9 мес.
Эффективность применения препаратов таргетной терапии значимо выше результативности иммунотерапии более чем в 2 раза (17 и 13 мес против 6 мес).

Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, неполная метастазэктомия, неполная циторедукция, циторедуктивное вмешательство, паллиативное лечение метастатического рака почки, комплексное лечение метастатического рака почки, таргетная терапия, терапия цитокинами, сорафениб, сунитиниб, эверолимус, акситиниб, интерферон a.

________________________________________________

The introduction of targeted therapy drugs into the practice of oncology urologists has improved the results of treatment of patients with metastatic clear-cell renal cell carcinomas (mCCRCC). Correctly chosen elements of systemic therapy will help specialist to control the course of the metastatic process for more than 2 years. But, sooner or later, the refractoriness will be developed at each stage of systemic treatment therefore it is important to find the existing methods accompanied the systemic therapy. These methods should increase and prolong the targeted drugs action or delay the time before the first targeted drugs prescription. Complex approach in the treatment of metastatic solid tumors is actively used in cancer therapy every day. Cytoreductive nephrectomy and complete cytoreduction (ectomy for metastasis) are widely used in the world practice, demonstrating the improvement of survival rates, while the necessary of incomplete cytoreductive surgical intervention application (iCSI) is a controversial problem in oncological community. However, the success of complex approach in the treatment of metastatic tumors in other locations gives reason to try this method once again in mCCRCC therapy.
The aim is to compare the efficacy of complex approach consisted of targeted therapy and iCSI application in comparison with the targeted therapy as mono-therapy in the treatment of metastatic RCC (mRCC).
Materials and methods: the study included 147 patients with mCCRCC, which, at the stage of metastatic process carried out the systemic therapy in St-Petersburg SFHI City Oncology Dispensary in the period of 2008 to March 2015. Median observation period was 31.2 months (3 – 82 months). The average age was 61.7 years (from 28 to 82). The correlation between male and female ratio was 2:1. All patients carried out targeted therapy for at least for 3 months. All patients (100%) underwent surgery of primary tumor such as nephrectomy or kidney resection. Patients were divided into two groups. The main group consisted of 47 (32.0%) patients who during the therapy period had combined treatment, including iCSI such as ectomy for metastasis associated with gradual or parallel systemic therapy (targeted therapy was used at least in one line chemotherapy). The control group retrospectively consisted of 100 (68.0%) patients and only systemic therapy was used in case of mCCRCC patients, including targeted therapy at least for one line treatment. Median observation period in the main group was 29 months (from 6 to 71); in the control group – 30.2 months (3 – 80). Before the beginning of metastatic CCRCC treatment we made an assessment in prognosis groups according to the scale of MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), the main distribution in main and control groups depending on the scale of good, intermediate and poor prognosis and they were comparable: 9 (19.1%) and 21 (21.0%); 28 (59.6%) and 57 (57.0%); 10 (21.3%) and 22 (22.0%) patients, respectively. Distribution of performance status according to the scale of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 2 groups was also comparable: 0 – 10 (21.3%) and 21 (21.0%); 1 – 24 (51.1%) and 42 (42.0%) and 2 – 13 (27.6%) and 17 (17.0%) patients, respectively. The lesions of lungs and bones (61.7 and 74%) and (38.3 and 23.0%) were the most common site of metastasis in both groups. Multi-organ dysfunction was detected in more than 1/2 cases in each group (72.3 and 59%, respectively). The possibility of iCSI application was examined as a separate line of therapy. The comparative analysis between the two groups of patients was performed. The control points were: median overall survival (OS), median time to progression (TTP) in the first- and second-line systemic treatment.
Results: on analyzing the number of gradual lines of therapy we revealed that 27 (57.4%) patients in the main group had received second-line therapy, 8 (17.0%) patients – 3d-line treatment. 53% of patients in the control group had received 2d-line and 12% – 3d-line therapy. On receiving the first-line therapy between the courses of targeted therapy the treatment was prescribing more often in both groups in comparison with immunotherapy: 68.1% in main group and 60.0% in the control one. By comparison two groups of patients with mCCRCC concerning the treatment methods selection (combined treatment and systemic therapy) we found out that OS median using complex approach was 32 and 29 months, respectively (p=0.23). Depending on the method of selecting the drug for the first-line in the main group the immunotherapy median TTP using sunitinib sorafenib was 6, 13 and 17 months, respectively. The overall median TTP was 12 months (p=0.0179). Median TTP using sunitinib and Bevacizumab + Interferon regimen in the control group: median TTP was 20.0 months, pazopanib – 14 months and sorafenib – 12 months, respectively, immunotherapy was 7 months. Overall TTP was 11 months (p=0.0001). Second-line drugs chemotherapy median TTP in group using combined treatment: everolimus and sorafenib was 8 and 17 months, respectively (p=0.28). In the control group, axitinib treatment median TTP was 10 months, sorafenib, sunitinib and everolimus – 8, 6 and 6 months, respectively. The OS median showed no statistical significance (p=0.8 – in the main group and p=0.11 – in control one). Comparative analysis of combined treatment group results showed that OS median was higher for the group of patients who had received the iCSI before the specific therapy in comparison with patients who underwent surgery during the systemic treatment: 46 months versus 31 months (p=0.09).
Conclusions: the choice of combined treatment in patients with mCCRCC is proved. Survival rates in the group using combined treatment comparable to control group show the justification of this treatment method application. The study shows the potential efficacy of complex approach application as a therapy in mCCRCC patients. iCSI can also be used as independent treatment method in specific group of patients. This can help to increase the observation period in case of mCCRCC patients of 9 months.
The efficacy of targeted therapy drugs application significantly higher in comparison with the immunotherapy usage in more than 2 times (17 and 13 months versus 6 months).

Key words: metastatic clear-cell renal cell carcinomas, incomplete ectomy for metastasis, incomplete cytoreduction, cytoreductive surgical intervention, palliative treatment for metastatic kidney cancer, combined treatment for metastatic kidney cancer, targeted therapy, cytokine therapy, sorafenib, sunitinib, everolimus, axitinib, interferon a.