Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом - Журнал Терапевтический архив №2 Вопросы гастроэнтерологии 2013

Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом

Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Логвиненко О.А., Родионова Е.Б., Сафонова Т.Н., Гайдук И.В., Силин А.Ю., Комов Д.В., Насонов Е.Л. Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом. Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2013;85(2):48-53.

Читать PDF

Аннотация

Цель исследования. Охарактеризовать группу пациентов с заболеванием, связанным с иммуноглобулином G 4-го подкласса — IgG4 (IgG4-СЗ), в российской популяции и оценить эффективность терапии ритуксимабом.
Материалы и методы. В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН 30 больным (16 мужчин, 14 женщин, средний возраст 44 года) поставлен диагноз IgG4-СЗ, который подтвержден результатами определения уровня IgG4 в сыворотке и иммуногистохимического исследования биоптатов с окраской на плазмоциты, секретирующие IgG4. Терапию ритуксимабом получили 7 больных.
Результаты. У 12 (40%) пациентов изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. В случае вовлечения 2 локализаций и более состояние расценивали как многоочаговый фибросклероз (у 33%). У 20 (66,7%) больных выявлены локализованные формы. Среди них наибольшее число пациентов было с псевдотумором глазниц, болезнью Микулича и ретроперитонеальным фибросклерозом. Наиболее распространенными областями поражения оказались глазницы (66,7%), слюнные железы (70%) и лимфоузлы (36,7%). При сравнении уровня IgG4 в сыворотке крови у 28 больных с IgG4-СЗ, у 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез и у 10 здоровых доноров в 1-й группе уровни IgG4 оказались достоверно выше (медиана 2,6 г/л; межквартильный размах от 1,22 до 4,65 г/л; p<0,001). Индекс IgG4/IgG в ткани варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности. При анализе лабораторных показателей выявлены повышение уровня С-реактивного белка (46,7%, средний 39,5 мг/л, норма до 5,0 мг/л), увеличение СОЭ (60%, средняя 37,6 мм/ч), гипергаммаглобулинемия (30%, средний уровень 29,4%, норма 13—22%), ревматоидный фактор (23,3%). После терапии ритуксимабом у всех больных уровень IgG4 снизился до нормы, отмечена положительная динамика по данным методов визуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография).
Заключение. IgG4-СЗ — новая проблема в современной медицине, обусловливающая необходимость мультидисциплинар-ного подхода и дальнейшего изучения. Перспективным методом лечения представляется терапия ритуксимабом.

Ключевые слова: IgG4; заболевание, связанное с IgG4; многоочаговый фибросклероз; болезнь Микулича; ритуксимаб.

________________________________________________

Aim. To characterize a group of patients with IgG4-related disease (IgG4-RD) in a Russian population and to evaluate the efficiency of rituximab therapy.
Subjects and methods. In 2009 to 2011, at the Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, 30 patients (16 men and 14 women; mean age 44 years) were diagnosed with IgG4-RD that was confirmed by determination of serum IgG4 levels and immunohistochemical study of biopsy samples stained for IgG4-positive plasma cells. Seven patients received rituximab therapy.
Results. It was assumed at baseline that there were different types of neoplasias in 12 (40%), non-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphomas in 10 (33.3%), Sjögren’s syndrome in 5 (16.7%), and Wegener’s granulomatosis in 3 (10%). When 2 or more locations were involved, the condition was regarded as multifocal fibrosclerosis (33.3%). Localized forms were revealed in 20 (66.7%) patients. Among them, the largest number of patients was those who had orbital pseudotumor, Mikulicz’s disease, or retroperitoneal fibrosclerosis. The most common sites of involvement were orbits (66.7%), salivary glands (70%) and lymph nodes (36.7%). Comparison of serum IgG4 levels in 28 patients with IgG4-RD, 22 patients with Sjögren’s disease, salivary and lacrimal gland lymphomas, and 10 healthy controls showed that the concentration of IgG4 was significantly higher in Group 1 (median 2.6 g/l; IQR 1.22—4.65 (p<0.001). Tissue IgG4/IgG ratio varied from 25 to 50% and averaged 38%. A moiré-like pattern of varying fibrosis was noted in 83% of cases. Analysis of laboratory data revealed elevated C-reactive protein concentrations (46.7% with a mean of 39.5 mg/l; normal values <5.0 mg/ l), increased erythrocyte sedimentation rate (60% with a mean of 37.6 mm/h), hypergammaglobulinemia (30% with a mean of 29.4%; normal range 13—22%), and rheumatoid factor (23.3%). After rituximab therapy, all the patients showed a decrease of IgG4 levels to the normal levels and positive changes evidenced by visualization techniques (computed tomography, magnetic resonance imaging).
Conclusion. IgG4-RD is a novel problem in modern medicine, which requires a multidisciplinary approach and further study. Rituximab therapy is a promising treatment.

Key words: IgG4, IgG4-related disease, multifocal fibrosclerosis, Mikulicz’s disease, rituximab.

Список литературы

Zhang L., Smyrk T.C. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases. Int J Clin Exp Pathol 2010; 3: 491-504.
Comings D., Skubi K., Van Eyes J., Motulsky A. Familial multifocal fibrosclerosis. Findings suggesting that retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, sclerosing cholangitis, Riedel's thyroiditis, and pseudotumor of the orbit may be different manifestations of a single disease. Ann Intern Med 1967; 66: 884-892.
Yoshida K., Toki F., Takeuchi N., Watanabe S. Chronic pancreatitis caused by autimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561-1568.
Hamano H., Kawa S., Horiuchi A., Unno H. et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: 732-738.
Zamboni G., Luttges J., Capelli P., Frulloni L. Histopathological features of diagnostic and clinical relevanct in autoimmune pancreatitis: a study of 53 resection specimens and 9 biopsy specimens. Virchows Arch 2004; 445 (6): 552-563.
Kamisawa T., Nakajima H., Egawa N. et al. IgG4-related sclerosing disease incorporating sclerosing pancreatitis, cholangitis, sialadenitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy. Pancreatology 2006; 6: 132-137.
Zen Y., Sawazaki A., Miyayama S. et al. A case of retroperitoneal fibrosis exhibiting elevated levels of IgG4 in the absence of sclerosing pancreatitis (autoimmune pancreatitis). Hum Pathol 2006; 37: 239-243.
Kitagawa S., Zen Y., Harada K. et al. Abundant IgG4-positive plasma cell infiltrationcharacterizes chronic sclerosing sialadenitis (Kuttner's tumor). Am J Surg Pathol 2005; 29: 783-791.
Hamano H., Arakura N., Muraki T. et al. Prevalence and distribution of extrapancreatic lesions complicating autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2006; 41: 1197-1205.
Kamisawa T., Funata N., Hayashi Y. et al. Close relationship between autoimmune pancreatitis and multifocal fibrosclerosis. Gut 2003; 52: 683-687.
Kamisawa T., Funata N., Hayashi Y. et al. A new clinicopathologicalentity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003; 38: 982-984.
Okazaki K., Uchida K., Koyabu M. et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease. J Gastroenterol 2011; 46 (3): 277-288.
Mikulicz J. Uber eine eigenartige symmetrische erkrankung der thraä nen- und undspeicheldrüsen. In: Billroth T. (ed). Beiträge zur chirurgie festschrift gewidmet. Stuttgart: Ferdinand Enke 1892; 610-630.
Симонова М.В., Васильев В.И., Корнилова Н.Н. и др. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шегрена. Стоматология 1988; 3: 71-73.
Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М: Медицина 2001: 112-132.
Tsubota K., Fujita H., Tsuzaka K., Takeuchi T. Mikulicz's disease and Sjögren's syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41 (7): 1666-1673.
Yamamoto M., Ohara M., Suzuki C. et al. Elevated IgG4 concentrations in serum of patients with Mikulicz's disease. Scand J Rheumatol 2004; 33:32-433.
Löhr J.M., Faissner R., Koczan D. et al. Autoantibodies against the exocrine pancreas in autoimmune pancreatitis: gene and protein expression profИЛing and immunoassays identify pancreatic enzymes as a major target of the inflammatory process. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2060-2071.
Zen Y., Fujii T., Harada K. et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007; 45 (6): 1538-1546.
Koyabu M., Uchida K., Miyoshi H. et al. Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-related sclerosing cholangitis and autoimmune liver diseases. J Gastroenterol 2010; 45: 732-741.
Kamisawa T., Anjiki H., Egawa N., Kubota N. Allergic manifestations in autoimmune pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 1136-1139.
Dhall D., Suriawinata A.A., Tang L.H. et al. Use of immunohistochemistry for IgG4 in the distinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis. Human Pathol 2010; 41: 643-652.
Smyrk T.C. Pathological features of IgG4-related sclerosing disease. Cur Opin Rheumatol 2010; 23 (1): 74-79.
Kamisawa T., Okazaki K., Kawa S. et al. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: III. Treatment and prognosis of AIP. J Gastroenterol 2010; 45: 471-477.
Cheuk W., Yuen H.K.L., Chan A.C.L. et al. Ocular adnexal lymphoma associated with IgG4+ chronic sclerosing dacryoadenitis: A previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1159-1167.
Ochoa E.R., Harris N.L., Pilch B.Z. Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis (Kuttner tumor). Am J Surg Pathol 2001; 25: 1546-1550.
Sato Y., Takata K., Ichimura K. et al. IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma. Int J Hematol 2008; 88: 428-433.
Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В. и др. Первый опыт использования РТМа в терапии болезни Микулича. Тер арх 2010; 6: 62-66.
Khosroshahi A., Bloch D.B., Deshpande V., Stone J.H. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum 2010; 62: 1755-1762.
Khan M.L., Colby T.V., Viggiano R.W., Fonseca R. Treatment with bortezomib of a patient having hyper IgG4 disease. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10: 217-219.

Авторы

С.Х. СЕДЫШЕВ 1, В.И. ВАСИЛЬЕВ 1, А.М. КОВРИГИНА 2, О.А. ЛОГВИНЕНКО 1, Е.Б. РОДИОНОВА 1, Т.Н. САФОНОВА 3, И.В. ГАЙДУК 4, А.Ю. СИЛИН 5, Д.В. КОМОВ 6, Е.Л. НАСОНОВ 1

1 НИИ ревматологии РАМН,
2 Гематологический научный центр Минздрава РФ,
3 НИИ глазных болезней РАМН,
4 Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава РФ,
5 ГКБ №83 ФМБА РФ,
6 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

________________________________________________

S.KH. SEDYSHEV 1, V.I. VASILYEV 1, A.M. KOVRIGINA 2, O.A. LOGVINENKO 1, E.B. RODIONOVA 1, T.N. SAFONOVA 3, I.V. GAIDUK 4, A.YU. SILIN 5, D.V. KOMOV 6, E.L. NASONOV 1
1 Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences;
2 Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia;
3 Research Institute of Eye Diseases, Russian Academy of Medical Sciences;
4 Moscow State University of Medicine and Dentistry;
5 City Clinical Hospital Eighty-Three, Federal Biomedical Agency of the Russian Federation;
6 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.