Влияние менопаузальной гормональной терапии на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов при коморбидности сахарного диабета 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких в период перименопаузы
Влияние менопаузальной гормональной терапии на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов при коморбидности сахарного диабета 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких в период перименопаузы
Влияние менопаузальной гормональной терапии на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов при коморбидности сахарного диабета 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких в период перименопаузы
Цель исследования. Определение влияния различных доз менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в биологических жидкостях у пациенток с коморбидностью сахарного диабета 2-го типа (СД2) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в период перименопаузы. Материалы и методы. В исследование включены 119 женщин в период перименопаузы, страдающих СД2 на фоне стабильно протекающей ХОБЛ с проявлениями климактерического синдрома. Были исследованы следующие цитокины: интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерферон-γ (ИФ-γ). МГТ 17-бета-эстрадиол/дидрогестерон (стандартная – 2 мг, низкодозированная – 1 мг, ультранизкодозированная – 0,5 мг): 0,5/2,5 (0,5 мг эстрадиола на 2,5 мг дидрогестерона) – ультранизкодозированная МГТ; 1/10 (1 мг эстрадиола на 10 мг дидрогестерона) – низкодозированная МГТ; 2/10 (2 мг эстрадиола на 10 мг дидрогестерона) – стандартная МГТ. Исследованы показатели углеводного обмена: гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, гликированный гемоглобин во всех группах. Результаты и обсуждение. МГТ 2/10 наиболее выраженно снижал уровни цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и ИФ-γ в бронхоальвеолярной жидкости и сыворотке крови, но это различие было статистически не достоверно в сравнении с МГТ 0,5/2,5 и 1/10. Исходно сниженные уровни IgM, IgG и IgA повышались под влиянием всех трех видов МГТ без достоверных различий между группами. Во всех группах отмечалось достижение индивидуальных целевых показателей углеводного обмена на фоне МГТ. Заключение. Стандартная, низко- и ультранизкодозированная МГТ оказывают положительное влияние на уровень провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов, характерных для коморбидности СД2, ХОБЛ и климактерического синдрома. Различные режимы МГТ с дидрогестероном у данной категории пациенток помогают достигать индивидуальных целевых показателей гликемии.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, хроническая обструктивная болезнь легких, перименопауза, менопаузальная гормональная терапия, цитокины, иммуноглобулины.
________________________________________________
Aim. To determine the effects of menopausal hormone therapy dosage on levels of proinflammatory cytokines and immunoglobulins in bodily fluids of patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) during perimenopause. Materials and methods. The study included 119 perimenopausal females with moderate type 2 DM and stable COPD with signs of menopausal syndrome. Cytokine levels in bronchoalveolar lavage fluid and blood serum were measured with flow cytofluorometry (Вeckman Coulter FC500, USA) using a multiplex kit for human cytokines (BMS810FF) in adherence to the manufacturer’s instructions. The lower limit of quantification was 2.5–52.7 pg/mL. The following cytokines were studied: IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and IF-γ. The data was analyzed with Flow CytomixProver 3.0 manufacturer-licensed software package. IgМ, IgG and IgА in the blood serum (Vektor-Best, Russia) were detected using an immunoenzymatic assay (Stat Fax 3200Analyzer, Awareness Technology, USA). Menopausal hormone therapy (MHT) with 17 beta-estradiol/dydrogesterone (standard – 2 mg, low – 1 mg, ultralow – 0.5 mg): 0.5/2.5 (estradiol 0.5 mg/dydrogesterone 2.5 mg) – ultralow-dose MHT, 1/10 (estradiol 1 mg/dydrogesterone 10 mg) – low-dose MHT; 2/10 (estradiol 2 mg/dydrogesterone 10 mg) – standard-dose MHT. Саrbohydrate metabolism was assessed in three groups. Results and discussion. While 2/10 MHT yielded the most prominent decrease in IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and IF-γ levels in bronchoalveolar lavage fluid and blood serum, the effect was statistically insignificant compared to 0.5/2.5 and 1/10 MHT. Initially decreased IgM, IgG and IgA levels were elevated in all the three dosage groups with no significant differences between them. As to carbohydrate metabolism target values of glycemia were achieved in all three groups taking MHT. Conclusion. Standard-, low- and ultralow-dose MHT has positive effects on levels of proinflammatory cytokines and immunoglobulins characteristic of the association between type 2 DM, COPD and menopausal syndrome. The differences between the three dosage groups were statistically insignificant. Different dosage of MHT with dydrogesterone provide for improving impaired carbohydrate metabolism.
1. Недомолкина С.А., Великая О.В., Золоедов В.И., Черных Т.М. Взаимовлияние ХОБЛ и сахарного диабета 2 типа: факторы риска и механизмы развития. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):14 [Nedomolkina SA, Velikaya OV, Zoloedov VI, Chernykh TM. The interaction of COPD and diabetes mellitus type 2: risk factors and mechanisms of development. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniia = Current Problems of Science and Education. 2016;(2):14. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=24165 (дата обращения: 27.06.2018).
2. Лазебник Л.Б., Верткин А.Л., Конев Ю.В., Ли Е.Д., Скотников А.С. Старение. Профессиональный врачебный подход. Москва: Эксмо; 2014. 320 с. [Lazebnik LB, Vertkin AL, Konev YuV, Li ED, Skotnikov AC. Starenie. Professionalnyi vrachebnyi podkhod [Aging. Professional physician approach]. Moscow: Eksmo; 2014. 320 p. (In Russ.)].
3. Naik D, Joshi A, Paul TV, Thomas N. Chronic obstructive pulmonary disease and the metabolic syndrome: Consequences of adult heart. Ind J Endocrinol Metab. 2014 Sep;18(5):608-616. doi: 10.4103/2230-8210.139212
4. Верткин А.Л., Скотников А.С., Губжокова О.М. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта. Лечащий врач. 2013;(1):85-88 [Vertkin AL, Skotnikov AC, Gubzhokova OM. Cormobidity in case of chronic obstructive pulmonary disease. Role of chronic inflammation and pharmacological application of roflumilast. Lechashchii Vrach = Treating Doctor. 2013;(1):85-88 (In Russ.)].
5. Сlini E, Crisafulli E, Radaeli A, Malerba M. COPD and the metabolic syndrome: an intriguing association. Intern Emerg Med. 2013 Jun;8(4):283-289. doi: 10.1007/s11739-011-0700-x
6. Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Дедов И.И. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Научно-практическое руководство. Москва: Видар. 2014; 64 с. [Grygoryan OR, Andreeva EN, Dedov II. Menopauzal'nyy sindrom u zhenshchin s narusheniyami uglevodnogo obmena. Nauchno-prakticheskoe rukovodstvo [Menopause syndrome in women suffering from impaired carbohydrate metabolism. Research and practical manual]. Moscow: Vidar; 2014. 64 p. (In Russ.)]
7. Сметник В.П., Кулаков В.И., редакторы. Руководство по климактерию. Москва: МИА; 2001. 685 с. [Smetnic VP, Kulakov VI, editors. Rukovodstvo po klimakteriyu [Management of climacterium]. Moscow: MIA; 2001. 685 p. (In Russ.)].
8. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. NS 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166
9. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Андреева Е.Н. и др. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте: Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва; 2015. С. 30 [Sukhikh GT, Smetnik VP, Andreeva EN, et al. Menopauzal'naya gormonoterapiya i sokhranenie zdorov'ya zhenshchin v zrelom vozraste: Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya) [Menopause hormone therapy and preserving women’s health at middle age: Clinical recommendations (protocol of treatment)]. Moscow; 2015. P. 30 (In Russ.)].
10. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal lwomen. Cochrane Data base Syst Rev. 2017 Jan 17;(1):CD004143.207.93, 119, 183, 191, 207. doi: 10.1002/14651858.CD004143.pub5
11. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Проблемы климактерия и заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе с использованием препарата «Фемостон (1/5)». Русский медицинский журнал. 2003;(14):808-812 [Tichomirov AL, Oleynik ChG. Menopause problems and hormone replacement therapy by «Femoston (1/5)» in postmenopause. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal = Russian Medical Journal. 2003;(14):808-812 (In Russ.)].
12. Бутовская О.Н. Клинический опыт использования препарата Фемостон 2/10 у женщин позднего репродуктивного возраста с преждевременным истощением функции яичников. Русский медицинский журнал. 2006;(2):1958-1960 [Butovskaya ON. Femoston 2/10 clinical experience in late reproductive period in case of preterm ovary atrophy. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal = Russian Medical Journal. 2006;(2):1958-1960 (In Russ.)].
13. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Казенашев В.В. Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах. Фарматека. 2006;(2):34-38 [Gevorkayan MA, Manychin IB, Kazenashev VV. Experience of hormone therapy in menopause disorder. Farmateka. 2006;(2):34-38 (In Russ.)].
14. Baber RJ, Panay N, Fenton A. The IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016.19(2):109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166
15. Попкова А.C., Черкашина А.В., Чачиашвили М.В., Сметнева Н.С. Влияние менопаузальной гормональной терапии на содержание цитокинов и иммуноглобулинов при коморбидности сахарного диабета типа II и ХОБЛ в период менопаузального перехода. Аллергология и иммунология. 2017;17(4):242-245 [Popkova AS, Cherkashina AV, Chachiashvili MV, Smetneva NS. Effects of menopausal hormone therapy during perimenopause on cytokine and immunoglobulin levels in diabetis mellitus type 2 associated with chronic obstructive pulmonary disease. Allergologiya i Immunologiya = Allergology and Immunology. 2017;17(4):242-245 (In Russ.)].
16. Новиков Д.К. Клиническая иммунопатология. Москва: Медицинская литература; 2009. 464 с. [Novikov DK. Klinicheskaya immunopatologiya [Clinical immunopathology]. Moscow: Medical literature; 2009. 464 p. (In Russ.)].
17. Archer DF, Schmelter T, Schaefers M, Gerlinger C, Gude K. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenonewith 17β-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause. 2014;21(3):227-235. doi: 10.1097/ GME.0b013e31829c1431
18. Балан В.Е., Журавель А.С., Лопатина О.В., Орлова С.А. Эволюция менопаузальной гормонотерапии: от стандартных доз к ультранизким. Медицинский совет. 2016;(2):74-78 [Balan VE, Zhuravel AC, Lopatina JV, Orlova CA. Evolution of menopause hormone therapy: from standard dose to ultra – low dose. Meditsinskiy Sovet = Medical Counсil. 2016;(2):74-78 (In Russ.)].
19. Сметник А.А. Менопаузальная гормонотерапия с дидрогестероном: аспекты эффективности и безопасности ультранизких доз. Медицинский совет. 2017;(2):92-99 [Smetnik AA. Menopause hormone therapy with dydrogesterone: efficacy and safety of ultra-low dose. Meditsinskiy Sovet = Medical Counсil. 2017;(2):92-99 (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2017-2-92-99
________________________________________________
1. [Nedomolkina SA, Velikaya OV, Zoloedov VI, Chernykh TM. The interaction of COPD and diabetes mellitus type 2: risk factors and mechanisms of development. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniia = Current Problems of Science and Education. 2016;(2):14. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=24165 (дата обращения: 27.06.2018).
2. [Lazebnik LB, Vertkin AL, Konev YuV, Li ED, Skotnikov AC. Starenie. Professionalnyi vrachebnyi podkhod [Aging. Professional physician approach]. Moscow: Eksmo; 2014. 320 p. (In Russ.)].
3. Naik D, Joshi A, Paul TV, Thomas N. Chronic obstructive pulmonary disease and the metabolic syndrome: Consequences of adult heart. Ind J Endocrinol Metab. 2014 Sep;18(5):608-616. doi: 10.4103/2230-8210.139212
4. [Vertkin AL, Skotnikov AC, Gubzhokova OM. Cormobidity in case of chronic obstructive pulmonary disease. Role of chronic inflammation and pharmacological application of roflumilast. Lechashchii Vrach = Treating Doctor. 2013;(1):85-88 (In Russ.)].
5. Сlini E, Crisafulli E, Radaeli A, Malerba M. COPD and the metabolic syndrome: an intriguing association. Intern Emerg Med. 2013 Jun;8(4):283-289. doi: 10.1007/s11739-011-0700-x
6. [Grygoryan OR, Andreeva EN, Dedov II. Menopauzal'nyy sindrom u zhenshchin s narusheniyami uglevodnogo obmena. Nauchno-prakticheskoe rukovodstvo [Menopause syndrome in women suffering from impaired carbohydrate metabolism. Research and practical manual]. Moscow: Vidar; 2014. 64 p. (In Russ.)]
7. [Smetnic VP, Kulakov VI, editors. Rukovodstvo po klimakteriyu [Management of climacterium]. Moscow: MIA; 2001. 685 p. (In Russ.)].
8. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. NS 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166
9. [Sukhikh GT, Smetnik VP, Andreeva EN, et al. Menopauzal'naya gormonoterapiya i sokhranenie zdorov'ya zhenshchin v zrelom vozraste: Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya) [Menopause hormone therapy and preserving women’s health at middle age: Clinical recommendations (protocol of treatment)]. Moscow; 2015. P. 30 (In Russ.)].
10. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal lwomen. Cochrane Data base Syst Rev. 2017 Jan 17;(1):CD004143.207.93, 119, 183, 191, 207. doi: 10.1002/14651858.CD004143.pub5
11. [Tichomirov AL, Oleynik ChG. Menopause problems and hormone replacement therapy by «Femoston (1/5)» in postmenopause. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal = Russian Medical Journal. 2003;(14):808-812 (In Russ.)].
12. [Butovskaya ON. Femoston 2/10 clinical experience in late reproductive period in case of preterm ovary atrophy. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal = Russian Medical Journal. 2006;(2):1958-1960 (In Russ.)].
13. [Gevorkayan MA, Manychin IB, Kazenashev VV. Experience of hormone therapy in menopause disorder. Farmateka. 2006;(2):34-38 (In Russ.)].
14. Baber RJ, Panay N, Fenton A. The IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016.19(2):109-150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166
15. [Popkova AS, Cherkashina AV, Chachiashvili MV, Smetneva NS. Effects of menopausal hormone therapy during perimenopause on cytokine and immunoglobulin levels in diabetis mellitus type 2 associated with chronic obstructive pulmonary disease. Allergologiya i Immunologiya = Allergology and Immunology. 2017;17(4):242-245 (In Russ.)].
16. [Novikov DK. Klinicheskaya immunopatologiya [Clinical immunopathology]. Moscow: Medical literature; 2009. 464 p. (In Russ.)].
17. Archer DF, Schmelter T, Schaefers M, Gerlinger C, Gude K. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenonewith 17β-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause. 2014;21(3):227-235. doi: 10.1097/ GME.0b013e31829c1431
18. [Balan VE, Zhuravel AC, Lopatina JV, Orlova CA. Evolution of menopause hormone therapy: from standard dose to ultra – low dose. Meditsinskiy Sovet = Medical Counсil. 2016;(2):74-78 (In Russ.)].
19. [Smetnik AA. Menopause hormone therapy with dydrogesterone: efficacy and safety of ultra-low dose. Meditsinskiy Sovet = Medical Counсil. 2017;(2):92-99 (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2017-2-92-99
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва, Россия
1 Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia;
2 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia;
3 Russian Scientific Center of Medical Rehabilitation and Balneology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia