Цель. Проанализировать результаты терапии 173 больных острым
миелоидным лейкозом (ОМЛ) в возрасте от 18 до 60 лет в НМИЦ гематологии МЗ РФ. Материалы и методы. В основе индукционной и консолидирующей программы у 139 (80%) больных лежал унифицированный протокол: 4 курса «7+3» с различными антрациклинами (даунорубицин – 2 курса, идарубицин, митоксантрон) и постоянным введением цитарабина на втором индукционном курсе. У 20% больных в качестве двух курсов консолидации применяли курс цитарабина в дозе 1 г/м2 2 раза в день в течение 1–3 дней в сочетании с идарубицином и митоксантроном. Трансплантация аллогенного костного мозга выполнена в период первой полной ремиссии (ПР) 40% больным. Результаты. Частота достижения ПР у всех больных составила 78,6%, рефрактерные формы зарегистрированы у 13,9%, ранняя летальность – у 7,5% больных. Семилетняя общая выживаемость (ОВ) всех больных составила 40,7%, безрецидивная выживаемость (БРВ) – 43,2%. При оценке эффективности в зависимости от группы цитогенетического риска стало очевидным, что 5-летняя ОВ и БРВ у больных с транслокацией (8;21) не могут считаться удовлетворительными – 50 и 34% соответственно. При этом у больных c инверсией 16-й хромосомы (inv16) эти показатели составили 68,6 и 63,5%. Полученные результаты заставили пересмотреть программу консолидации у больных ОМЛ этой подгруппы. Медиана времени до выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) у больных в первой ПР составила 6,5 мес, что взяли за точку отсчета при выполнении ландмарк-анализа у больных, кому не выполнили алло-ТГСК. Ландмарк-анализ показал, что у больных ОМЛ из группы благоприятного прогноза алло-ТГСК недостоверно уменьшает вероятность развития рецидива (0 и 36%) и не изменяет БРВ (33 и 64%). У больных из группы промежуточного и неблагоприятного прогноза выполнение алло-ТГСК значительно уменьшает вероятность развития рецидива (26 и 66%; 20 и 100%) и достоверно улучшает вероятность 7-летней БРВ (68,7 и 30%; 45,6 и 0%). Алло-ТГСК также значительно улучшает БРВ (68 и 22%) и уменьшает вероятность развития рецидива (25 и 78%) у больных, у которых ПР достигнута только после второго курса индукции. При этом алло-ТГСК не оказывает влияния на БРВ больных при достижении ПР после первого курса: 55 и 50%. Заключение. При выполнении мультивариантного анализа показано, что после достижения первой ПР независимыми факторами прогноза для оценки вероятности развития рецидива являются группа риска по цитогенетике (относительный риск – HR=2,3), время достижения ПР (HR=2,9) и факт алло-ТГСК в первой ПР (HR=0,16).
Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, группа риска, трансплантация аллогенных стволовых клеток крови.
________________________________________________
Objective. To analyze treatment results of 172 patients with acute myeloid leukemia (AML) aged 18-60 years in National Medical Research Center for Hematology of MHRF. Materials and methods. Inductive and consolidation program for 139 (80%) patients was based on a standardized protocol: 4 courses “7+3” with different anthracycline use (2 courses of daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone) and continuous use of cytarabine on the second inductive course. In 20% of patients cytarabine courses at the dose of 1 g/m2 2 times a day for 1-3 days combined with idarubicin and mitoxantrone were used as two consolidation courses. Allogenic bone marrow transplantation was performed in the first complete remission (CR) period in 40% of patients. Results. The frequency of CR achievement in all patients was 78.6%, refractory forms were observed in 13.9% of patients, early mortality – in 7.5% of patients. Seven-year overall survival (OS) rate was 40.7%, relapse free survival (RFS) – 43.2%. When estimating effectiveness depending on cytogenetic risk group it was demonstrated that 5-year OS and RFS in patients with translocation (8; 21) cannot be considered as satisfying, it accounted for 50 and 34%, respectively. At the same time in patients with 16th chromosome inversion (inv16) these characteristics accounted for 68.6 and 63.5%. Acquired results forced reconsidering of the consolidation program in AML patients of this subgroup. The median time to allogenic blood stem cells transplantation (allo-BSCT) in patients with first CR was 6.5 months that was taken as a reference point in landmark analysis of patients in whom allo-BSCT was not performed. Landmark analysis showed that in AML patients of favorable prognosis group allo-BSCT does not significantly reduce the probability of relapse (0 and 36%) and does not influence RFS (33 and 64%). In patients of border-line and poor prognosis allo-BSCT significantly reduces relapse probability (26 and 66%; 20 and 100%) and significantly increases a 7-year RFS (68.7 and 30%; 45.6 and 0%). Allo-BSCT also results in significant RFS increase and reduces the probability of relapse (25 и 78%) in patients in whom CR was achieved only after the second induction course. At the same time allo-BSCT does not influence patients who achieved CR after the first treatment course: 55 and 50%. Conclusion. Multivariate analysis showed that cytogenetic risk group (HR=2.3), time of CR achievement (HR=2.9), and allo-BSCT transplantation (HR=0.16) are independent factors for disease relapse prognosis after achieving CR.
1. Büchner T, Schlenk R, Schaich M, Doḧner K, Krahl R, Krauter J, Heil G, Krug U, Sauerland M, Heinecke A, Spaẗh D, Kramer M, Scholl S, Berdel W, Hiddemann W, Hoelzer D, Hehlmann R, Hasford J, Hoffmann V, Doḧner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser D, Pfirrmann M. Acute Myeloid Leukemia (AML): Different Treatment Strategies Versus a Common Standard Arm – Combined Prospective Analysis by the German AML Intergroup. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(29): 3604-3610. doi:10.1200/JCO.2012.42.2907
2. Betül Oran, Jeff L. Jorgensen, David Marin, Sa Wang, Sairah Ahmed, Amin M. Alousi, Borje S. Andersson, Qaiser Bashir, Roland Bassett, Genevieve Lyons, Julianne Chen, Katy Rezvani, Uday Popat, Partow Kebriaei, Keyur Patel, Gabriela Rondon, Elizabeth J. Shpall, Richard E. Champlin. Pre-Transplantation Minimal Residual Disease With Cytogenetic And Molecular Diagnostic Features Improves Risk Stratification In Acute Myeloid Leukemia. Haematologica. 2017 (Jan); 102: 110-117. doi:10.3324/haematol.2016.144253
3. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Дроков М.Ю., Обухова Т.Н., Куликов С.М. Долгосрочные результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-10. Гематология и трансфузиология. 2016; (61):60-5. [Savchenko VG., Parovichnikova EN,Troitskaya VV, Sokolov AN, Klyasova GA, Kuzmina LA, Drokov MYu, Obukhova TN, Kulikov SM. and Russian Group for the study of AL. Long-term results of treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized trial of AML-10. Hematology and transfusiology. 2016; (61):60-5. (In Russ.)]. doi 10.18821/0234-5730-2016-61-2-60-65
4. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л. А., Клясова Г. А., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Шатохин С.В. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014; 86(7):4-13. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanasyev BV, Gritsaev SV, Semochkin SV, Bondarenko SN, Troitskaya VV, Sokolov AN, Kuzmina LA, Klyasova GA, Baranova OYu, Lapin VA, Konstantinova TS, Samoylova OS, Kaporskaya TS, Shatokhin SV. Clinical recommendations of Russian experts on treatment of patients with acute myeloid leukemia under the age of 60 years. Therapeutic archive. 2014; 86(7): 4-13. (In Russ.)].
5. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Парамонова Е.В., Галстян Г.М., Кессельман С.А., Дроков М.Ю., Обухова Т.Н., Куликов С.М., Савченко В.Г. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014; 86(7):14-23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Klyasova GA, Kuzmina LA, Paramonova EV, Galstyan GM, Kesselman SA, Drokov MYu., Obukhova TN, Kulikov SM, Savchenko VG. Treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized study OML-01.10: results of the coordination center. Therapeutic archive. 2014; 86 (7): 14-23. (In Russ.)].
6. Hagop Kantarjian. Acute myeloid leukemia–Major progress over four decades and glimpses into the future. Am J Hematol. 2016; 91:131-145. doi: 10.1002/ajh.24246
7. Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Клясова Г.А., Троицкая В.В., Кохно А.В., Анчукова Л.В., Фролова М.В., Капланов К.Д., Константинова Т.С., Капорская Т.С., Загоскина Т.П., Москов В.И., Домникова Н.П., Приступа А.С., Гаврилова Л.В., Свиридова Е.И., Лапин В.А., Ротанова М.Н., Савченко В.Г. Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06. 06. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2012; 83 5(1):30-8. [Sokolov AN, Parovichnikova EN, Kulikov SM, Klyasova GA, Troitskaya VV, Kokhno AV, Anchukova LV, Frolova MV, Kaplanov KD, Konstantinova TS, Kaporskaya TS, Zagoskina TP, Moscow VI, Domnikova NP, Attack AS, Gavrilova LV, Sviridova YeI, Lapin VA, Rotanova MN, Savchenko VG. Long-term results of adults acute myeloid leukemia treatment in multicenter clinical trial AML 06.06. Clinical oncohematology. Fundamental research and clinical practice. 2012; 83 5(1): 30-8. (In Russ.)].
8. Ye XN, Zhou XP, Wei JY, Xu GX, Li Y, Mao LP, Huang J, Ren YL, Mei C, Wang JH, Lou YJ, Ma LY, Yu WJ, Ye L, Xie LL, Luo YW, Hu C, Niu LM, Dou MH, Jin J, Tong HY. Epigenetic priming with decitabine followed by low-dose idarubicin/cytarabine has an increased anti-leukemic effect compared to traditional chemotherapy in high-risk myeloid neoplasms. Leuk Lymphoma. 2016; 57(6):1311-8. doi: 10.3109/10428194.2015.1091931
9. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, Gibson BE, Wheatley K, Milligan D. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013 (Sep 20); 31(27):3360-8. doi: 10.1200/JCO.2012.47.4874
10. Li R, Hu X, Wang L, Cheng H, Lv S, Zhang W, Wang J, Yang J, Song X. Fludarabine and cytarabine versus high-dose cytarabine in consolidation treatment of t(8; 21) acute myeloid leukemia: A prospective, randomized study. Am J Hematol. 2017 (Jan); 92(1):12-17. doi: 10.1002/ajh.24569
________________________________________________
1. Büchner T, Schlenk R, Schaich M, Doḧner K, Krahl R, Krauter J, Heil G, Krug U, Sauerland M, Heinecke A, Spaẗh D, Kramer M, Scholl S, Berdel W, Hiddemann W, Hoelzer D, Hehlmann R, Hasford J, Hoffmann V, Doḧner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser D, Pfirrmann M. Acute Myeloid Leukemia (AML): Different Treatment Strategies Versus a Common Standard Arm – Combined Prospective Analysis by the German AML Intergroup. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(29): 3604-3610. doi:10.1200/JCO.2012.42.2907
2. Betül Oran, Jeff L. Jorgensen, David Marin, Sa Wang, Sairah Ahmed, Amin M. Alousi, Borje S. Andersson, Qaiser Bashir, Roland Bassett, Genevieve Lyons, Julianne Chen, Katy Rezvani, Uday Popat, Partow Kebriaei, Keyur Patel, Gabriela Rondon, Elizabeth J. Shpall, Richard E. Champlin. Pre-Transplantation Minimal Residual Disease With Cytogenetic And Molecular Diagnostic Features Improves Risk Stratification In Acute Myeloid Leukemia. Haematologica. 2017 (Jan); 102: 110-117. doi:10.3324/haematol.2016.144253
3. [Savchenko VG., Parovichnikova EN,Troitskaya VV, Sokolov AN, Klyasova GA, Kuzmina LA, Drokov MYu, Obukhova TN, Kulikov SM. and Russian Group for the study of AL. Long-term results of treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized trial of AML-10. Hematology and transfusiology. 2016; (61):60-5. (In Russ.)]. doi 10.18821/0234-5730-2016-61-2-60-65
4. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanasyev BV, Gritsaev SV, Semochkin SV, Bondarenko SN, Troitskaya VV, Sokolov AN, Kuzmina LA, Klyasova GA, Baranova OYu, Lapin VA, Konstantinova TS, Samoylova OS, Kaporskaya TS, Shatokhin SV. Clinical recommendations of Russian experts on treatment of patients with acute myeloid leukemia under the age of 60 years. Therapeutic archive. 2014; 86(7): 4-13. (In Russ.)].
5. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Klyasova GA, Kuzmina LA, Paramonova EV, Galstyan GM, Kesselman SA, Drokov MYu., Obukhova TN, Kulikov SM, Savchenko VG. Treatment of patients with acute myeloid leukemia according to the protocol of the Russian multicenter randomized study OML-01.10: results of the coordination center. Therapeutic archive. 2014; 86 (7): 14-23. (In Russ.)].
6. Hagop Kantarjian. Acute myeloid leukemia–Major progress over four decades and glimpses into the future. Am J Hematol. 2016; 91:131-145. doi: 10.1002/ajh.24246
7. [Sokolov AN, Parovichnikova EN, Kulikov SM, Klyasova GA, Troitskaya VV, Kokhno AV, Anchukova LV, Frolova MV, Kaplanov KD, Konstantinova TS, Kaporskaya TS, Zagoskina TP, Moscow VI, Domnikova NP, Attack AS, Gavrilova LV, Sviridova YeI, Lapin VA, Rotanova MN, Savchenko VG. Long-term results of adults acute myeloid leukemia treatment in multicenter clinical trial AML 06.06. Clinical oncohematology. Fundamental research and clinical practice. 2012; 83 5(1): 30-8. (In Russ.)].
8. Ye XN, Zhou XP, Wei JY, Xu GX, Li Y, Mao LP, Huang J, Ren YL, Mei C, Wang JH, Lou YJ, Ma LY, Yu WJ, Ye L, Xie LL, Luo YW, Hu C, Niu LM, Dou MH, Jin J, Tong HY. Epigenetic priming with decitabine followed by low-dose idarubicin/cytarabine has an increased anti-leukemic effect compared to traditional chemotherapy in high-risk myeloid neoplasms. Leuk Lymphoma. 2016; 57(6):1311-8. doi: 10.3109/10428194.2015.1091931
9. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, Gibson BE, Wheatley K, Milligan D. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013 (Sep 20); 31(27):3360-8. doi: 10.1200/JCO.2012.47.4874
10. Li R, Hu X, Wang L, Cheng H, Lv S, Zhang W, Wang J, Yang J, Song X. Fludarabine and cytarabine versus high-dose cytarabine in consolidation treatment of t(8; 21) acute myeloid leukemia: A prospective, randomized study. Am J Hematol. 2017 (Jan); 92(1):12-17. doi: 10.1002/ajh.24569