Цепэгинтерферон альфа-2b в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний
Цепэгинтерферон альфа-2b в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Цель исследования. Проведение сравнительной оценки эффективности различных методов терапии у больных истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ).
Материалы и методы. В исследование включены больные с диагнозом ИП или ЭТ, установленным на основании критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Первая контрольная точка – 6 мес терапии (клинико-гематологический и молекулярный ответы). Вторая контрольная точка – 12 мес терапии (клинико-гематологический, молекулярный, гистологический ответы). В анализ включено 63 больных: первая группа – 33 больных, получавшие терапию цепэгинтерфероном альфа-2b (цепэгИНФα-2b), из них 10 получали предыдущее лечение; вторая группа – 23 больных находились на терапии гидроксикарбамидом; третья группа – 7 больных на терапии рекомбинантным интерфероном альфа (рИНФα). В сравниваемых группах выявлены различия по возрасту: больные, получающие терапию гидроксикарбамидом, старшего возраста. Потребность в кровопусканиях имела место у 36% больных в первой группе, у 9% – во второй и у 14% – в третьей группе.
Результаты. К 6-му месяцу терапии у 43% пациентов, получавших цепэгИНФα-2b, наблюдалась полная клинико-гематологическая ремиссия, у 36% отмечена частичная клинико-гематологическая ремиссия, стабилизация заболевания – у 21%, прогрессирования заболевания не зафиксировано. К 12-му месяцу терапии при сравнении зависимости эффекта терапии от варианта применяемой терапии статистически значимых различий не получено (р=0,2462, точный критерий Фишера). Во всех трех группах отмечалось снижение аллельной нагрузки JAK2V617F: с 50 до 19%, с 22,3 до 15,8%, с 50 до 7,19% соответственно. Чем ниже аллельная нагрузка, тем лучше ответ на терапию, что наблюдалось во всех проанализированных группах. Гематологические нежелательные явления (НЯ) чаще наблюдали у больных, получавших терапию цепэгИНФα-2b. Местные реакции развивались на 3–7-й день в виде гиперемированной макулы на месте инъекции, но на самочувствии пациентов никак не сказывались, также как и выпадение волос. Во второй группе (пациенты на терапии гидроксикарбамидом) отмечались изменения со стороны кожи и слизистых: сухость кожных покровов, стоматит, у пожилых больных появлялись новые кератомы. Гриппоподобный синдром являлся наиболее частым осложнением, связанным с терапией цепэгИНФα-2b, который купировался в течение первого месяца терапии и только в одном случае мы наблюдали возникновение гриппоподобного синдрома на 11-м месяце терапии. Как правило, отклонения в показателях биохимического анализа крови на самочувствии не сказывались, ассоциированы с погрешностями в диете, демонстрировали тенденцию к саморазрешению, не требовали медицинских вмешательств. Серьезное НЯ зарегистрировано в одном случае – тромбоэмболия легочной артерии у пациента, получавшего лечение рИНФα. Причины отмены терапии в группе 1: токсический гепатит, непереносимость, по желанию пациентки, недостаточная эффективность терапии; в группе 2: кожная токсичность, в группе 3: тромбозы.
Заключение. Лечение цепэгИНФα-2b больных ИП и ЭТ характеризуется высокой эффективностью в достижении клинических и гематологических ответов. Статистически значимых различий в этих параметрах в сравнении с гидроксикарбамидом и рИНФα не обнаружено. Использование цепэгИНФα-2b характеризуется приемлемым профилем безопасности. Оцененная терапевтическая доза должна рассчитываться в соответствии с массой тела. Для снижения частоты гематологических НЯ требуется титрование лекарственной дозы.
Ключевые слова: цепэгинтерферон альфа-2b, пегилированный интерферон альфа-2a/2b, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, JAK2V617F.
Materials and methods. Patients with PV or ET, diagnosed according to the criteria WHO 2016 were included in the study. The primary endpoint - 6 months of therapy (clinical-hematological and molecular responses). The secondary endpoint - 12 months of therapy (clinico-hematologic, molecular, histological responses). Sixty three patients were included in the analysis: the first group consisted of 33 patients who received the therapy with ce-pegiterferone alpha-2b (ce-pegalpha-INF-α-2b), 10 of them received previous treatment; the second group - 23 patients btained hydroxycarbamide; the third group - 7 patients were treated with recombinant interferon alpha therapy (rINFα). In comparison groups, differences in age were revealed: patients receiving hydroxycarbamide therapy were older. Phlebotomy occurred in 36% of patients in the first group, 9% in the second group, and 14% in the third group.
Results. By the 6th month of therapy, 43% of the patients receiving the ce-pegalpha-INF-α-2b had complete clinical-hematologic response, 36% had partial clinical-hematologic remission and stabilization of the disease was established in 21% cases. No disease progression occured. By the 12th month of therapy, statistically significant differences in terms of efficacy between the different therapeutic groups (p = 0.2462, Fisher's exact test). In all three groups, the allelic load of JAK2V617F decreased: from 50 to 19%, from 22.3 to 15.8%, from 50 to 7.19%, respectively. The lower the allele load positively correlated with better response to therapy, which was observed in all analyzed groups. Hematologic adverse events (AEs) were more frequently observed in patients receiving ce-pegalpha-INF-α-2b therapy. Local reactions developed on 3-7 days of therapy as a hyperemic macula at the injection site. Both these reactions and hair loss did not influence on patient’s condition. In the second group (patients with hydroxycarbamide therapy) there were changes in the skin and mucous membranes: dry skin, stomatitis, and in older patients new keratomas appeared. The flu-like syndrome was the most common adverse event associated with the therapy of ce-pegalpha-INF-α-2b, which fully relived during the first month of therapy. There was only one case with the flu-like syndrome we observed at the 11th month of therapy. As a rule, the biochemical blood test changes did not influence on patient’s condition, were mostly associated with dietary violations, had a tendency to self-resolution and did not require medical interventions. Serious AEs were reported in one case - pulmonary embolism in a patient treated with rINFα. The reasons for the therapy discontinue in group 1: toxic hepatitis, intolerance, by the request of the patient, inadequate efficacy of therapy; in group 2: skin toxicity, in group 3: thromboses.
The conclusion. Treatment of ce-pegalpha-INF-α-2b in patients with PV and ET is highly effective – the most patients pbtained clinical and hematological responses. There were no statistically significant differences in these parameters in comparison with hydroxycarbamide and rINFα. The use of the ce-pegalpha-INF-α-2b had an acceptable safety profile. The estimated therapeutic dose should be calculated according to body weight. To reduce the frequency of hematologic AE, titration of the drug dose is required.
Keywords: ce-pegalpha-INF-α-2b, pegylated interferon alfa-2a / 2b, polycythemia vera, essential thrombocythemia, JAK2V617F.
Материалы и методы. В исследование включены больные с диагнозом ИП или ЭТ, установленным на основании критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Первая контрольная точка – 6 мес терапии (клинико-гематологический и молекулярный ответы). Вторая контрольная точка – 12 мес терапии (клинико-гематологический, молекулярный, гистологический ответы). В анализ включено 63 больных: первая группа – 33 больных, получавшие терапию цепэгинтерфероном альфа-2b (цепэгИНФα-2b), из них 10 получали предыдущее лечение; вторая группа – 23 больных находились на терапии гидроксикарбамидом; третья группа – 7 больных на терапии рекомбинантным интерфероном альфа (рИНФα). В сравниваемых группах выявлены различия по возрасту: больные, получающие терапию гидроксикарбамидом, старшего возраста. Потребность в кровопусканиях имела место у 36% больных в первой группе, у 9% – во второй и у 14% – в третьей группе.
Результаты. К 6-му месяцу терапии у 43% пациентов, получавших цепэгИНФα-2b, наблюдалась полная клинико-гематологическая ремиссия, у 36% отмечена частичная клинико-гематологическая ремиссия, стабилизация заболевания – у 21%, прогрессирования заболевания не зафиксировано. К 12-му месяцу терапии при сравнении зависимости эффекта терапии от варианта применяемой терапии статистически значимых различий не получено (р=0,2462, точный критерий Фишера). Во всех трех группах отмечалось снижение аллельной нагрузки JAK2V617F: с 50 до 19%, с 22,3 до 15,8%, с 50 до 7,19% соответственно. Чем ниже аллельная нагрузка, тем лучше ответ на терапию, что наблюдалось во всех проанализированных группах. Гематологические нежелательные явления (НЯ) чаще наблюдали у больных, получавших терапию цепэгИНФα-2b. Местные реакции развивались на 3–7-й день в виде гиперемированной макулы на месте инъекции, но на самочувствии пациентов никак не сказывались, также как и выпадение волос. Во второй группе (пациенты на терапии гидроксикарбамидом) отмечались изменения со стороны кожи и слизистых: сухость кожных покровов, стоматит, у пожилых больных появлялись новые кератомы. Гриппоподобный синдром являлся наиболее частым осложнением, связанным с терапией цепэгИНФα-2b, который купировался в течение первого месяца терапии и только в одном случае мы наблюдали возникновение гриппоподобного синдрома на 11-м месяце терапии. Как правило, отклонения в показателях биохимического анализа крови на самочувствии не сказывались, ассоциированы с погрешностями в диете, демонстрировали тенденцию к саморазрешению, не требовали медицинских вмешательств. Серьезное НЯ зарегистрировано в одном случае – тромбоэмболия легочной артерии у пациента, получавшего лечение рИНФα. Причины отмены терапии в группе 1: токсический гепатит, непереносимость, по желанию пациентки, недостаточная эффективность терапии; в группе 2: кожная токсичность, в группе 3: тромбозы.
Заключение. Лечение цепэгИНФα-2b больных ИП и ЭТ характеризуется высокой эффективностью в достижении клинических и гематологических ответов. Статистически значимых различий в этих параметрах в сравнении с гидроксикарбамидом и рИНФα не обнаружено. Использование цепэгИНФα-2b характеризуется приемлемым профилем безопасности. Оцененная терапевтическая доза должна рассчитываться в соответствии с массой тела. Для снижения частоты гематологических НЯ требуется титрование лекарственной дозы.
Ключевые слова: цепэгинтерферон альфа-2b, пегилированный интерферон альфа-2a/2b, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, JAK2V617F.
________________________________________________
Materials and methods. Patients with PV or ET, diagnosed according to the criteria WHO 2016 were included in the study. The primary endpoint - 6 months of therapy (clinical-hematological and molecular responses). The secondary endpoint - 12 months of therapy (clinico-hematologic, molecular, histological responses). Sixty three patients were included in the analysis: the first group consisted of 33 patients who received the therapy with ce-pegiterferone alpha-2b (ce-pegalpha-INF-α-2b), 10 of them received previous treatment; the second group - 23 patients btained hydroxycarbamide; the third group - 7 patients were treated with recombinant interferon alpha therapy (rINFα). In comparison groups, differences in age were revealed: patients receiving hydroxycarbamide therapy were older. Phlebotomy occurred in 36% of patients in the first group, 9% in the second group, and 14% in the third group.
Results. By the 6th month of therapy, 43% of the patients receiving the ce-pegalpha-INF-α-2b had complete clinical-hematologic response, 36% had partial clinical-hematologic remission and stabilization of the disease was established in 21% cases. No disease progression occured. By the 12th month of therapy, statistically significant differences in terms of efficacy between the different therapeutic groups (p = 0.2462, Fisher's exact test). In all three groups, the allelic load of JAK2V617F decreased: from 50 to 19%, from 22.3 to 15.8%, from 50 to 7.19%, respectively. The lower the allele load positively correlated with better response to therapy, which was observed in all analyzed groups. Hematologic adverse events (AEs) were more frequently observed in patients receiving ce-pegalpha-INF-α-2b therapy. Local reactions developed on 3-7 days of therapy as a hyperemic macula at the injection site. Both these reactions and hair loss did not influence on patient’s condition. In the second group (patients with hydroxycarbamide therapy) there were changes in the skin and mucous membranes: dry skin, stomatitis, and in older patients new keratomas appeared. The flu-like syndrome was the most common adverse event associated with the therapy of ce-pegalpha-INF-α-2b, which fully relived during the first month of therapy. There was only one case with the flu-like syndrome we observed at the 11th month of therapy. As a rule, the biochemical blood test changes did not influence on patient’s condition, were mostly associated with dietary violations, had a tendency to self-resolution and did not require medical interventions. Serious AEs were reported in one case - pulmonary embolism in a patient treated with rINFα. The reasons for the therapy discontinue in group 1: toxic hepatitis, intolerance, by the request of the patient, inadequate efficacy of therapy; in group 2: skin toxicity, in group 3: thromboses.
The conclusion. Treatment of ce-pegalpha-INF-α-2b in patients with PV and ET is highly effective – the most patients pbtained clinical and hematological responses. There were no statistically significant differences in these parameters in comparison with hydroxycarbamide and rINFα. The use of the ce-pegalpha-INF-α-2b had an acceptable safety profile. The estimated therapeutic dose should be calculated according to body weight. To reduce the frequency of hematologic AE, titration of the drug dose is required.
Keywords: ce-pegalpha-INF-α-2b, pegylated interferon alfa-2a / 2b, polycythemia vera, essential thrombocythemia, JAK2V617F.
Список литературы
1. Silver RT. Recombinant interferon-alpha for treatment of polycythaemia vera. Lancet. 1988; 2(8607):403.
2. Gisslinger H, Ludwig H, Linkesch W, Chott A, Fritz E, Radaszkiewicz T. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative diseases. Lancet. 1989; 1(8639):634-7.
3. Silver RT. A new treatment for polycythemia vera: recombinant interferon alfa. Blood. 1990; 76(4):664-5.
4. Kiladjian JJ, Mesa RA, Hoffman R. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood. 2011; 117(18):4706-15. doi: 10.1182/blood-2010-08-258772
5. Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, Thomas D, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Richie MA, Beran M, Giles F, Verstovsek S. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer. 2007; 110: 2012-2018.
6. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, Turlure P, Cambier N, Roussel M, Bellucci S, Grandchamp B, Chomienne C, Fenaux P. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537
7. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-24. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6075
8. Mascarenhas JO, Prchal JT, Rambaldi A et al. Interim analysis of the Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) 112 global phase III trial of front line pegylated interferon alpha-2a vs. hydroxyurea in high risk polycythemia vera and essential thrombocythemia [ASH abstract 479]. Blood. 2016;128(S1).
9. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Злокачественные миелопролиферативные заболевания. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017;10(2):258-270. [Melikian AL, Subortseva IN. Malignant myeloproliferative diseases. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2017;10(2):258-270. [In Russ.)].
10. Masarova L, Yin CC, Cortes JE, Konopleva M, Borthakur G, Newberry KJ, Kantarjian HM, Bueso-Ramos CE, Verstovsek S. Histomorphological responses after therapy with pegylated interferon α-2a in patients with essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV). Exp Hematol Oncol. 2017; 6:30. doi: 10.1186/s40164-017-0090-5.
12. Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Колошейнова Т.И., Калинина М.В., Пустовая Е.И., Абдуллаев А.О., Судариков А.Б., Меликян А.Л. Предварительные результаты исследования по оценке эффективности и безопасности лечения пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией цепэгинтерфероном альфа-2b. Клиническая онкогематология. 2017; 10(4): 582. [Subortseva IN, Giliazitdinova EA, Kolosheinova TI, Kalinina MV, Pustovaia EI, Abdullaev AO, Sudarikov AB, Melikian AL. Preliminary results of a study to evaluate the efficacy and safety of treatment of patients with true polycythemia and essential thrombocythemia with cephagenephrine alpha-2b. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017; 10(4): 582. (In Russ.)].
13. Youngster S, Wang YS, Grace M, Bausch J, Bordens R, Wyss DF. Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b. Curr Pharm Des. 2002; 8(24):2139-57.
14. Foser S, Weyer K, Huber W, Certa U. Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon-alpha-2a isomers. Pharmacogenomics J. 2003; 3(6):312-9.
15. Boulestin A, Kamar N, Sandres-Sauné K, Alric L, Vinel JP, Rostaing L, Izopet J. Pegylation of IFN-alpha and antiviral activity. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(12):849-53.
16. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, Passamonti F, Verstovsek S, Vannucchi AM, Gotlib J, Dupriez B, Pardanani A, Harrison C, Hoffman R, Gisslinger H, Kröger N, Thiele J, Barbui T, Barosi G. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8):1395-8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098
17. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М., Зарицкий А.Ю., Афанасьев Б.В., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014; 59(4): 31-56. [Melikian AL, Turkina A G, Abdulkadyrov KM, Zaritskii AIU, Afanasev BV, SHuvaev VA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(4): 31-56. (In Russ.)].
18. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М., Суборцева И.Н., Судариков А.Б., Соколова М.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017; 62(1): 25-60. [Melikian AL, Turkina AG, Kovrigina AM, Subortseva IN, Sudarikov AB, Sokolova MA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017; 62(1): 25-60. (In Russ.)].
19. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Миелопролиферативные новообразования: новые данные. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016; 9(2): 218-228. [Melikian AL, Subortseva IN. Myeloproliferative neoplasms: new data. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(2): 218-228. (In Russ.)].
20. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 56-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2014 г., Сан-Франциско). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015; 8 (2): 201-232. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 56th Congress of the American Hematology Society (December 2014, San Francisco). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2015; 8 (2): 201-232. (In Russ.)].
21. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 19-го конгресса Европейской гематологической ассоциации (2014 г., Милан). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(4): 598-607. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 19th Congress of the European Hematology Association (2014, Milan). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014; 7(4): 598-607. (In Russ.)].
22. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных новообразований. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016; 9(3): 314-325. [Melikian AL, Subortseva IN. Biology of myeloproliferative neoplasms. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(3): 314-325. (In Russ.)].
23. Larsen TS, Møller MB, de Stricker K, Nørgaard P, Samuelsson J, Marcher C, Andersen MT, Bjerrum OW, Hasselbalch HC. Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera. A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission. Hematology. 2009;14(6):331-4. doi: 10.1179/102453309X12473408860587
24. Oltz EM. Interferon Nomenclature. J Immunol. 1984; 132 (2): 1058-1059.
25. Hasselbalch HC, Larsen TS, Riley CH, Jensen MK, Kiladjian JJ. Interferon-alpha in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Status and perspectives. Curr Drug Targets. 2011;12(3):392-419.
26. Hasselbalch HC. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: the advanced phase of an untreated disseminated hematological cancer. Time to change our therapeutic attitude with early upfront treatment? Leuk Res. 2009; 33(1):11-8. doi: 10.1016/j.leukres.2008.06.002
27. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, Waibler Z, Kalinke U, Duchosal MA, Trumpp A. IFNalpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009; 458(7240):904-8. doi: 10.1038/nature07815
2. Gisslinger H, Ludwig H, Linkesch W, Chott A, Fritz E, Radaszkiewicz T. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative diseases. Lancet. 1989; 1(8639):634-7.
3. Silver RT. A new treatment for polycythemia vera: recombinant interferon alfa. Blood. 1990; 76(4):664-5.
4. Kiladjian JJ, Mesa RA, Hoffman R. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood. 2011; 117(18):4706-15. doi: 10.1182/blood-2010-08-258772
5. Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, Thomas D, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Richie MA, Beran M, Giles F, Verstovsek S. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer. 2007; 110: 2012-2018.
6. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, Turlure P, Cambier N, Roussel M, Bellucci S, Grandchamp B, Chomienne C, Fenaux P. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537
7. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-24. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6075
8. Mascarenhas JO, Prchal JT, Rambaldi A et al. Interim analysis of the Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) 112 global phase III trial of front line pegylated interferon alpha-2a vs. hydroxyurea in high risk polycythemia vera and essential thrombocythemia [ASH abstract 479]. Blood. 2016;128(S1).
9. [Melikian AL, Subortseva IN. Malignant myeloproliferative diseases. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2017;10(2):258-270. [In Russ.)].
10. Masarova L, Yin CC, Cortes JE, Konopleva M, Borthakur G, Newberry KJ, Kantarjian HM, Bueso-Ramos CE, Verstovsek S. Histomorphological responses after therapy with pegylated interferon α-2a in patients with essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV). Exp Hematol Oncol. 2017; 6:30. doi: 10.1186/s40164-017-0090-5.
12. [Subortseva IN, Giliazitdinova EA, Kolosheinova TI, Kalinina MV, Pustovaia EI, Abdullaev AO, Sudarikov AB, Melikian AL. Preliminary results of a study to evaluate the efficacy and safety of treatment of patients with true polycythemia and essential thrombocythemia with cephagenephrine alpha-2b. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017; 10(4): 582. (In Russ.)].
13. Youngster S, Wang YS, Grace M, Bausch J, Bordens R, Wyss DF. Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b. Curr Pharm Des. 2002; 8(24):2139-57.
14. Foser S, Weyer K, Huber W, Certa U. Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon-alpha-2a isomers. Pharmacogenomics J. 2003; 3(6):312-9.
15. Boulestin A, Kamar N, Sandres-Sauné K, Alric L, Vinel JP, Rostaing L, Izopet J. Pegylation of IFN-alpha and antiviral activity. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(12):849-53.
16. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, Passamonti F, Verstovsek S, Vannucchi AM, Gotlib J, Dupriez B, Pardanani A, Harrison C, Hoffman R, Gisslinger H, Kröger N, Thiele J, Barbui T, Barosi G. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8):1395-8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098
17. [Melikian AL, Turkina A G, Abdulkadyrov KM, Zaritskii AIU, Afanasev BV, SHuvaev VA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(4): 31-56. (In Russ.)].
18. [Melikian AL, Turkina AG, Kovrigina AM, Subortseva IN, Sudarikov AB, Sokolova MA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017; 62(1): 25-60. (In Russ.)].
19. [Melikian AL, Subortseva IN. Myeloproliferative neoplasms: new data. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(2): 218-228. (In Russ.)].
20.[Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 56th Congress of the American Hematology Society (December 2014, San Francisco). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2015; 8 (2): 201-232. (In Russ.)].
21. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 19th Congress of the European Hematology Association (2014, Milan). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014; 7(4): 598-607. (In Russ.)].
22. [Melikian AL, Subortseva IN. Biology of myeloproliferative neoplasms. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(3): 314-325. (In Russ.)].
23. Larsen TS, Møller MB, de Stricker K, Nørgaard P, Samuelsson J, Marcher C, Andersen MT, Bjerrum OW, Hasselbalch HC. Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera. A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission. Hematology. 2009;14(6):331-4. doi: 10.1179/102453309X12473408860587
24. Oltz EM. Interferon Nomenclature. J Immunol. 1984; 132 (2): 1058-1059.
25. Hasselbalch HC, Larsen TS, Riley CH, Jensen MK, Kiladjian JJ. Interferon-alpha in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Status and perspectives. Curr Drug Targets. 2011;12(3):392-419.
26. Hasselbalch HC. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: the advanced phase of an untreated disseminated hematological cancer. Time to change our therapeutic attitude with early upfront treatment? Leuk Res. 2009; 33(1):11-8. doi: 10.1016/j.leukres.2008.06.002
27. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, Waibler Z, Kalinke U, Duchosal MA, Trumpp A. IFNalpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009; 458(7240):904-8. doi: 10.1038/nature07815
2. Gisslinger H, Ludwig H, Linkesch W, Chott A, Fritz E, Radaszkiewicz T. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative diseases. Lancet. 1989; 1(8639):634-7.
3. Silver RT. A new treatment for polycythemia vera: recombinant interferon alfa. Blood. 1990; 76(4):664-5.
4. Kiladjian JJ, Mesa RA, Hoffman R. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood. 2011; 117(18):4706-15. doi: 10.1182/blood-2010-08-258772
5. Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, Thomas D, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Richie MA, Beran M, Giles F, Verstovsek S. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer. 2007; 110: 2012-2018.
6. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, Turlure P, Cambier N, Roussel M, Bellucci S, Grandchamp B, Chomienne C, Fenaux P. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537
7. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-24. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6075
8. Mascarenhas JO, Prchal JT, Rambaldi A et al. Interim analysis of the Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) 112 global phase III trial of front line pegylated interferon alpha-2a vs. hydroxyurea in high risk polycythemia vera and essential thrombocythemia [ASH abstract 479]. Blood. 2016;128(S1).
9. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Злокачественные миелопролиферативные заболевания. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017;10(2):258-270. [Melikian AL, Subortseva IN. Malignant myeloproliferative diseases. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2017;10(2):258-270. [In Russ.)].
10. Masarova L, Yin CC, Cortes JE, Konopleva M, Borthakur G, Newberry KJ, Kantarjian HM, Bueso-Ramos CE, Verstovsek S. Histomorphological responses after therapy with pegylated interferon α-2a in patients with essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV). Exp Hematol Oncol. 2017; 6:30. doi: 10.1186/s40164-017-0090-5.
12. Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Колошейнова Т.И., Калинина М.В., Пустовая Е.И., Абдуллаев А.О., Судариков А.Б., Меликян А.Л. Предварительные результаты исследования по оценке эффективности и безопасности лечения пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией цепэгинтерфероном альфа-2b. Клиническая онкогематология. 2017; 10(4): 582. [Subortseva IN, Giliazitdinova EA, Kolosheinova TI, Kalinina MV, Pustovaia EI, Abdullaev AO, Sudarikov AB, Melikian AL. Preliminary results of a study to evaluate the efficacy and safety of treatment of patients with true polycythemia and essential thrombocythemia with cephagenephrine alpha-2b. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017; 10(4): 582. (In Russ.)].
13. Youngster S, Wang YS, Grace M, Bausch J, Bordens R, Wyss DF. Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b. Curr Pharm Des. 2002; 8(24):2139-57.
14. Foser S, Weyer K, Huber W, Certa U. Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon-alpha-2a isomers. Pharmacogenomics J. 2003; 3(6):312-9.
15. Boulestin A, Kamar N, Sandres-Sauné K, Alric L, Vinel JP, Rostaing L, Izopet J. Pegylation of IFN-alpha and antiviral activity. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(12):849-53.
16. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, Passamonti F, Verstovsek S, Vannucchi AM, Gotlib J, Dupriez B, Pardanani A, Harrison C, Hoffman R, Gisslinger H, Kröger N, Thiele J, Barbui T, Barosi G. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8):1395-8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098
17. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М., Зарицкий А.Ю., Афанасьев Б.В., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014; 59(4): 31-56. [Melikian AL, Turkina A G, Abdulkadyrov KM, Zaritskii AIU, Afanasev BV, SHuvaev VA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(4): 31-56. (In Russ.)].
18. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М., Суборцева И.Н., Судариков А.Б., Соколова М.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017; 62(1): 25-60. [Melikian AL, Turkina AG, Kovrigina AM, Subortseva IN, Sudarikov AB, Sokolova MA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017; 62(1): 25-60. (In Russ.)].
19. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Миелопролиферативные новообразования: новые данные. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016; 9(2): 218-228. [Melikian AL, Subortseva IN. Myeloproliferative neoplasms: new data. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(2): 218-228. (In Russ.)].
20. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 56-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2014 г., Сан-Франциско). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015; 8 (2): 201-232. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 56th Congress of the American Hematology Society (December 2014, San Francisco). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2015; 8 (2): 201-232. (In Russ.)].
21. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 19-го конгресса Европейской гематологической ассоциации (2014 г., Милан). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(4): 598-607. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 19th Congress of the European Hematology Association (2014, Milan). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014; 7(4): 598-607. (In Russ.)].
22. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных новообразований. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016; 9(3): 314-325. [Melikian AL, Subortseva IN. Biology of myeloproliferative neoplasms. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(3): 314-325. (In Russ.)].
23. Larsen TS, Møller MB, de Stricker K, Nørgaard P, Samuelsson J, Marcher C, Andersen MT, Bjerrum OW, Hasselbalch HC. Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera. A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission. Hematology. 2009;14(6):331-4. doi: 10.1179/102453309X12473408860587
24. Oltz EM. Interferon Nomenclature. J Immunol. 1984; 132 (2): 1058-1059.
25. Hasselbalch HC, Larsen TS, Riley CH, Jensen MK, Kiladjian JJ. Interferon-alpha in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Status and perspectives. Curr Drug Targets. 2011;12(3):392-419.
26. Hasselbalch HC. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: the advanced phase of an untreated disseminated hematological cancer. Time to change our therapeutic attitude with early upfront treatment? Leuk Res. 2009; 33(1):11-8. doi: 10.1016/j.leukres.2008.06.002
27. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, Waibler Z, Kalinke U, Duchosal MA, Trumpp A. IFNalpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009; 458(7240):904-8. doi: 10.1038/nature07815
________________________________________________
2. Gisslinger H, Ludwig H, Linkesch W, Chott A, Fritz E, Radaszkiewicz T. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative diseases. Lancet. 1989; 1(8639):634-7.
3. Silver RT. A new treatment for polycythemia vera: recombinant interferon alfa. Blood. 1990; 76(4):664-5.
4. Kiladjian JJ, Mesa RA, Hoffman R. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood. 2011; 117(18):4706-15. doi: 10.1182/blood-2010-08-258772
5. Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, Thomas D, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Richie MA, Beran M, Giles F, Verstovsek S. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer. 2007; 110: 2012-2018.
6. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, Turlure P, Cambier N, Roussel M, Bellucci S, Grandchamp B, Chomienne C, Fenaux P. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537
7. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-24. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6075
8. Mascarenhas JO, Prchal JT, Rambaldi A et al. Interim analysis of the Myeloproliferative Disorders Research Consortium (MPD-RC) 112 global phase III trial of front line pegylated interferon alpha-2a vs. hydroxyurea in high risk polycythemia vera and essential thrombocythemia [ASH abstract 479]. Blood. 2016;128(S1).
9. [Melikian AL, Subortseva IN. Malignant myeloproliferative diseases. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2017;10(2):258-270. [In Russ.)].
10. Masarova L, Yin CC, Cortes JE, Konopleva M, Borthakur G, Newberry KJ, Kantarjian HM, Bueso-Ramos CE, Verstovsek S. Histomorphological responses after therapy with pegylated interferon α-2a in patients with essential thrombocythemia (ET) and polycythemia vera (PV). Exp Hematol Oncol. 2017; 6:30. doi: 10.1186/s40164-017-0090-5.
12. [Subortseva IN, Giliazitdinova EA, Kolosheinova TI, Kalinina MV, Pustovaia EI, Abdullaev AO, Sudarikov AB, Melikian AL. Preliminary results of a study to evaluate the efficacy and safety of treatment of patients with true polycythemia and essential thrombocythemia with cephagenephrine alpha-2b. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017; 10(4): 582. (In Russ.)].
13. Youngster S, Wang YS, Grace M, Bausch J, Bordens R, Wyss DF. Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b. Curr Pharm Des. 2002; 8(24):2139-57.
14. Foser S, Weyer K, Huber W, Certa U. Improved biological and transcriptional activity of monopegylated interferon-alpha-2a isomers. Pharmacogenomics J. 2003; 3(6):312-9.
15. Boulestin A, Kamar N, Sandres-Sauné K, Alric L, Vinel JP, Rostaing L, Izopet J. Pegylation of IFN-alpha and antiviral activity. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(12):849-53.
16. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, Passamonti F, Verstovsek S, Vannucchi AM, Gotlib J, Dupriez B, Pardanani A, Harrison C, Hoffman R, Gisslinger H, Kröger N, Thiele J, Barbui T, Barosi G. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8):1395-8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098
17. [Melikian AL, Turkina A G, Abdulkadyrov KM, Zaritskii AIU, Afanasev BV, SHuvaev VA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(4): 31-56. (In Russ.)].
18. [Melikian AL, Turkina AG, Kovrigina AM, Subortseva IN, Sudarikov AB, Sokolova MA et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (true polycythemia, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017; 62(1): 25-60. (In Russ.)].
19. [Melikian AL, Subortseva IN. Myeloproliferative neoplasms: new data. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(2): 218-228. (In Russ.)].
20.[Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 56th Congress of the American Hematology Society (December 2014, San Francisco). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2015; 8 (2): 201-232. (In Russ.)].
21. [Melikian AL, Subortseva IN. Materials of the 19th Congress of the European Hematology Association (2014, Milan). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014; 7(4): 598-607. (In Russ.)].
22. [Melikian AL, Subortseva IN. Biology of myeloproliferative neoplasms. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2016; 9(3): 314-325. (In Russ.)].
23. Larsen TS, Møller MB, de Stricker K, Nørgaard P, Samuelsson J, Marcher C, Andersen MT, Bjerrum OW, Hasselbalch HC. Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera. A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission. Hematology. 2009;14(6):331-4. doi: 10.1179/102453309X12473408860587
24. Oltz EM. Interferon Nomenclature. J Immunol. 1984; 132 (2): 1058-1059.
25. Hasselbalch HC, Larsen TS, Riley CH, Jensen MK, Kiladjian JJ. Interferon-alpha in the treatment of Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms. Status and perspectives. Curr Drug Targets. 2011;12(3):392-419.
26. Hasselbalch HC. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: the advanced phase of an untreated disseminated hematological cancer. Time to change our therapeutic attitude with early upfront treatment? Leuk Res. 2009; 33(1):11-8. doi: 10.1016/j.leukres.2008.06.002
27. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, Waibler Z, Kalinke U, Duchosal MA, Trumpp A. IFNalpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009; 458(7240):904-8. doi: 10.1038/nature07815
Авторы
А.Л. МЕЛИКЯН 1, И.Н. СУБОРЦЕВА 1, Е.А. ГИЛЯЗИТДИНОВА 1, Т.И. КОЛОШЕЙНОВА 1, Е.И. ПУСТОВАЯ 1, Е.К. ЕГОРОВА 1, А.М. КОВРИГИНА 1, А.Б. СУДАРИКОВ 1, А.О. АБДУЛЛАЕВ 1, Е.Г. ЛОМАИА 2, Н.Т. СИОРДИЯ 2, А.Ю. ЗАРИЦКИЙ 2, В.Г. САВЧЕНКО 1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
1 National Research Center for hematology, Moscow, Russia;
2 Almazov National Medical Research Center, Saint Petersburg, Russia
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
________________________________________________
1 National Research Center for hematology, Moscow, Russia;
2 Almazov National Medical Research Center, Saint Petersburg, Russia
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.