Возможности терапевтической коррекции гипераммониемии и минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии
Возможности терапевтической коррекции гипераммониемии и минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии
Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маев И.В. и др. Возможности терапевтической коррекции гипераммониемии и минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии. Терапевтический архив. 2019; 91 (2): 8–58. DOI: 10.26442/00403660.2019.02.000125
________________________________________________
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Цель. Изучение социальных последствий когнитивных расстройств при минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ) у больных хроническим гепатитом С (генотип 1) и возможностей их фармакологической коррекции L-орнитином-L-аспартатом (LOLA, Гепа-Мерц).
Материалы и методы. Исследуемая группа включала 60 пациентов мужского пола, с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 1» со стадией фиброза F1 по шкале METAVIR и наличием МПЭ. Средний возраст обследованных составил 34,2±5,3 года. В контрольную группу вошли 20 здоровых мужчин в возрасте 34,1±5,8 года без заболеваний печени. Основной группе проводилась интермиттирующая терапия LOLA по 15 г утром однократно в течение 2 мес с 2-месячным перерывом общей продолжительностью 12 мес. В процессе лечения оценивалась динамика МПЭ с помощью теста критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) и теста связи чисел (ТСЧ), а также сывороточной концентрации иона аммония. Конечной точкой оценки эффективности LOLA являлась динамика частоты нарушений правил дорожного движения (ПДД).
Результаты и обсуждение. Значимое снижение концентрации иона аммония отмечено через 5 мес терапии (135,53 и 82,9 мкмоль/л; р=0,002) и поддерживалось на протяжении всего исследования. Результаты КЧСМ-теста достоверно улучшились к окончанию 1-го месяца терапии LOLA (р=0,008), сохраняясь на достигнутом уровне в течение 9 мес. Показатели ТСЧ достигли минимальных значений через 5 мес (р<0,001) и сохранялись на этом уровне в течение всего исследования. За период проведения исследования частота нарушений ПДД участниками снизилась с 60 до 40% (р=0,03).
Выводы. Дробная терапия LОLА ведет к снижению концентрации иона аммония в крови и, как следствие, к улучшению психометрических тестов и снижению частоты нарушений ПДД. Достигнутый результат может оказать влияние на снижение аварийности.
Ключевые слова: минимальная печеночная энцефалопатия, хронический гепатит С, нарушение правил дорожного движения, лечение, L-орнитин-L-аспартат.
Materials and methods. The study group included 60 male patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1 with fibrosis stage F1 according to the METAVIR scale, and presented with MHE. The average age of the patients was 34.2±5.3 years. The control group included 20 healthy men aged 34.1±5.8 years without liver disease. Intermittent treatment with LOLA was given to the study group at 15 g once daily in the morning for 2 months with 2-month off-treatment intervals, with the total treatment duration of 12 months. In the course of treatment, MHE dynamics was assessed using the critical flicker fusion frequency (CFF) test and the number connecting test (NCT), as well as by serum concentrations of ammonium ion. The LOLA efficacy endpoint was the change in the frequency of violations of traffic rules (traffic code).
Results and discussion. A significant decrease in the concentration of ammonium ion was observed after 5 months of treatment (135.53 and 82.9 μmol/L, p=0.002) and maintained throughout the study. The results of the CFF test significantly improved by the end of the 1st month of LOLA treatment (p=0.008), remaining at the achieved level for 9 months. The NCT parameters reached their minimum values after 5 months (p<0.001) and remained at this level throughout the study. During the study period, the frequency of traffic code violations by participants decreased from 60 to 40% (р=0.03).
Conclusion. Fractional treatment with LOLA leads to a decrease in the blood concentration of ammonium ion and, consequently, to an improvement in psychometric test results and a decrease in the frequency of traffic code violations. The result achieved can have an impact on the accident rate reduction.
Keywords: minimal hepatic encephalopathy, chronic hepatitis C, violation of traffic rules, treatment, L-ornithine-L-aspartate.
Материалы и методы. Исследуемая группа включала 60 пациентов мужского пола, с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 1» со стадией фиброза F1 по шкале METAVIR и наличием МПЭ. Средний возраст обследованных составил 34,2±5,3 года. В контрольную группу вошли 20 здоровых мужчин в возрасте 34,1±5,8 года без заболеваний печени. Основной группе проводилась интермиттирующая терапия LOLA по 15 г утром однократно в течение 2 мес с 2-месячным перерывом общей продолжительностью 12 мес. В процессе лечения оценивалась динамика МПЭ с помощью теста критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) и теста связи чисел (ТСЧ), а также сывороточной концентрации иона аммония. Конечной точкой оценки эффективности LOLA являлась динамика частоты нарушений правил дорожного движения (ПДД).
Результаты и обсуждение. Значимое снижение концентрации иона аммония отмечено через 5 мес терапии (135,53 и 82,9 мкмоль/л; р=0,002) и поддерживалось на протяжении всего исследования. Результаты КЧСМ-теста достоверно улучшились к окончанию 1-го месяца терапии LOLA (р=0,008), сохраняясь на достигнутом уровне в течение 9 мес. Показатели ТСЧ достигли минимальных значений через 5 мес (р<0,001) и сохранялись на этом уровне в течение всего исследования. За период проведения исследования частота нарушений ПДД участниками снизилась с 60 до 40% (р=0,03).
Выводы. Дробная терапия LОLА ведет к снижению концентрации иона аммония в крови и, как следствие, к улучшению психометрических тестов и снижению частоты нарушений ПДД. Достигнутый результат может оказать влияние на снижение аварийности.
Ключевые слова: минимальная печеночная энцефалопатия, хронический гепатит С, нарушение правил дорожного движения, лечение, L-орнитин-L-аспартат.
________________________________________________
Materials and methods. The study group included 60 male patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1 with fibrosis stage F1 according to the METAVIR scale, and presented with MHE. The average age of the patients was 34.2±5.3 years. The control group included 20 healthy men aged 34.1±5.8 years without liver disease. Intermittent treatment with LOLA was given to the study group at 15 g once daily in the morning for 2 months with 2-month off-treatment intervals, with the total treatment duration of 12 months. In the course of treatment, MHE dynamics was assessed using the critical flicker fusion frequency (CFF) test and the number connecting test (NCT), as well as by serum concentrations of ammonium ion. The LOLA efficacy endpoint was the change in the frequency of violations of traffic rules (traffic code).
Results and discussion. A significant decrease in the concentration of ammonium ion was observed after 5 months of treatment (135.53 and 82.9 μmol/L, p=0.002) and maintained throughout the study. The results of the CFF test significantly improved by the end of the 1st month of LOLA treatment (p=0.008), remaining at the achieved level for 9 months. The NCT parameters reached their minimum values after 5 months (p<0.001) and remained at this level throughout the study. During the study period, the frequency of traffic code violations by participants decreased from 60 to 40% (р=0.03).
Conclusion. Fractional treatment with LOLA leads to a decrease in the blood concentration of ammonium ion and, consequently, to an improvement in psychometric test results and a decrease in the frequency of traffic code violations. The result achieved can have an impact on the accident rate reduction.
Keywords: minimal hepatic encephalopathy, chronic hepatitis C, violation of traffic rules, treatment, L-ornithine-L-aspartate.
Список литературы
1. Butterworth RF, Norenberg MD, Felipo V, et al. Experimental models of hepatic encephalopathy: ISHEN guidelines. Liver Int. 2009;29:783-8. doi: 10.1111/j.1478-3231
2. Tiberi O, Tognarelli JM, Cook NA, Crossey MM, Dhanjal NS, Taylor-Robinson SD. Diagnosing and treating hepatic encephalopathy. Br J Hosp Med (Lond). 2015;76(11):646-54. doi: 10.12968/hmed
3. Liu A, Yoo ER, Siddique O, Perumpail RB, Cholankeril G, Ahmed A. Hepatic encephalopathy: what the multidisciplinary team can do. J Multidiscip Healthc. 2017;10:113-9. doi: 10.2147/JMDH.S118963
4. Wang JY, Zhang NP, Chi BR, et al. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China. World J Gastroenterol. 2013;19:4984-91.
5. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V, Andreola F, Khetan V, Malago M, Pinzani M, Mookerjee RP, Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64(4):823-33. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.019
6. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Сологуб Т.В., Карев В.Е., Добкес А.Л., Апресян А.Г. Нарушения портопеченочной гемодинамики при хронических заболеваниях печени на начальных стадиях фиброза и их коррекция. Фарматека. 2016;15:1-8 [Ermolova TV, Ermolov SYu, Sologub TV, Karev VE, Dobkes AL, Apresyan AG. Violations of portohepatic hemodynamics in chronic liver diseases in the initial stages of fibrosis and their correction. Farmateka. 2016;15:1-8 (In Russ.)].
7. Северин Е.С., редактор. Биохимия. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 476-89 [Severin ES, editor. Biokhimiya [Biochemistry]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 476-89 (In Russ.)].
8. Ennaifer R, Cheikh M, Hefaiedh R, Romdhane H, Ben Nejma H, Hadj NB.Minimal hepatic encephalopathy: a better diagnostic to improve prognostic. Presse Med. 2014;43(5):e127-33. doi: 10.1016/ j.lpm.2013.09.016
9. Wein C, Koch H, Popp B, et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive. Hepatology. 2004;39:739-45. doi: 10.1002/ hep.20095
10. Bajaj JS, Hafeezullah M, Zadvornova Y, et al. The effect of fatigue on driving skills in patients with hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2009;104:898-905. doi: 10.1038/ajg.2009.7
11. Amodio P, Montagnese S, Merkel C, et al. Attention: minimal hepatic encephalopathy and road accidents. Hepatology. 2012;55:985-7. doi: 10.1002/hep.25583
12. D’Antiga L, Dacchille P, Boniver C, Poledri S, Schiff S, Zancan L, Amodio P. Clues for minimal hepatic encephalopathy in children with noncirrhotic portal hypertension. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(6):689-94. doi: 10.1097/MPG.0000000000000537
13. Агеева Е.А., Алексеенко С.А. Опыт применения пероральной формы препарата L-орнитин-L-аспартат при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015;(6):24-6 [Ageeva EA, Alekseenko SA. Experience with the use of the oral form of the drug L-ornithine-L-aspartate with hyperammonemia in patients with chronic liver diseases in the pre-cirrhotic stage. Klinicheskie Perspektivy Gastroenterologii, Gepatologii. 2015;(6):24-6 (In Russ.)].
14. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Ann Hepatol. 2011;10(Suppl 2):55-9.
2. Tiberi O, Tognarelli JM, Cook NA, Crossey MM, Dhanjal NS, Taylor-Robinson SD. Diagnosing and treating hepatic encephalopathy. Br J Hosp Med (Lond). 2015;76(11):646-54. doi: 10.12968/hmed
3. Liu A, Yoo ER, Siddique O, Perumpail RB, Cholankeril G, Ahmed A. Hepatic encephalopathy: what the multidisciplinary team can do. J Multidiscip Healthc. 2017;10:113-9. doi: 10.2147/JMDH.S118963
4. Wang JY, Zhang NP, Chi BR, et al. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China. World J Gastroenterol. 2013;19:4984-91.
5. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V, Andreola F, Khetan V, Malago M, Pinzani M, Mookerjee RP, Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64(4):823-33. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.019
6. Ermolova TV, Ermolov SYu, Sologub TV, Karev VE, Dobkes AL, Apresyan AG. Violations of portohepatic hemodynamics in chronic liver diseases in the initial stages of fibrosis and their correction. Farmateka. 2016;15:1-8 (In Russ.)
7. Severin ES, editor. Biokhimiya [Biochemistry]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 476-89 (In Russ.)
8. Ennaifer R, Cheikh M, Hefaiedh R, Romdhane H, Ben Nejma H, Hadj NB.Minimal hepatic encephalopathy: a better diagnostic to improve prognostic. Presse Med. 2014;43(5):e127-33. doi: 10.1016/ j.lpm.2013.09.016
9. Wein C, Koch H, Popp B, et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive. Hepatology. 2004;39:739-45. doi: 10.1002/ hep.20095
10. Bajaj JS, Hafeezullah M, Zadvornova Y, et al. The effect of fatigue on driving skills in patients with hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2009;104:898-905. doi: 10.1038/ajg.2009.7
11. Amodio P, Montagnese S, Merkel C, et al. Attention: minimal hepatic encephalopathy and road accidents. Hepatology. 2012;55:985-7. doi: 10.1002/hep.25583
12. D’Antiga L, Dacchille P, Boniver C, Poledri S, Schiff S, Zancan L, Amodio P. Clues for minimal hepatic encephalopathy in children with noncirrhotic portal hypertension. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(6):689-94. doi: 10.1097/MPG.0000000000000537
13. Ageeva EA, Alekseenko SA. Experience with the use of the oral form of the drug L-ornithine-L-aspartate with hyperammonemia in patients with chronic liver diseases in the pre-cirrhotic stage. Klinicheskie Perspektivy Gastroenterologii, Gepatologii. 2015;(6):24-6 (In Russ.)
14. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Ann Hepatol. 2011;10(Suppl 2):55-9.
2. Tiberi O, Tognarelli JM, Cook NA, Crossey MM, Dhanjal NS, Taylor-Robinson SD. Diagnosing and treating hepatic encephalopathy. Br J Hosp Med (Lond). 2015;76(11):646-54. doi: 10.12968/hmed
3. Liu A, Yoo ER, Siddique O, Perumpail RB, Cholankeril G, Ahmed A. Hepatic encephalopathy: what the multidisciplinary team can do. J Multidiscip Healthc. 2017;10:113-9. doi: 10.2147/JMDH.S118963
4. Wang JY, Zhang NP, Chi BR, et al. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China. World J Gastroenterol. 2013;19:4984-91.
5. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V, Andreola F, Khetan V, Malago M, Pinzani M, Mookerjee RP, Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64(4):823-33. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.019
6. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Сологуб Т.В., Карев В.Е., Добкес А.Л., Апресян А.Г. Нарушения портопеченочной гемодинамики при хронических заболеваниях печени на начальных стадиях фиброза и их коррекция. Фарматека. 2016;15:1-8 [Ermolova TV, Ermolov SYu, Sologub TV, Karev VE, Dobkes AL, Apresyan AG. Violations of portohepatic hemodynamics in chronic liver diseases in the initial stages of fibrosis and their correction. Farmateka. 2016;15:1-8 (In Russ.)].
7. Северин Е.С., редактор. Биохимия. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 476-89 [Severin ES, editor. Biokhimiya [Biochemistry]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 476-89 (In Russ.)].
8. Ennaifer R, Cheikh M, Hefaiedh R, Romdhane H, Ben Nejma H, Hadj NB.Minimal hepatic encephalopathy: a better diagnostic to improve prognostic. Presse Med. 2014;43(5):e127-33. doi: 10.1016/ j.lpm.2013.09.016
9. Wein C, Koch H, Popp B, et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive. Hepatology. 2004;39:739-45. doi: 10.1002/ hep.20095
10. Bajaj JS, Hafeezullah M, Zadvornova Y, et al. The effect of fatigue on driving skills in patients with hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2009;104:898-905. doi: 10.1038/ajg.2009.7
11. Amodio P, Montagnese S, Merkel C, et al. Attention: minimal hepatic encephalopathy and road accidents. Hepatology. 2012;55:985-7. doi: 10.1002/hep.25583
12. D’Antiga L, Dacchille P, Boniver C, Poledri S, Schiff S, Zancan L, Amodio P. Clues for minimal hepatic encephalopathy in children with noncirrhotic portal hypertension. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(6):689-94. doi: 10.1097/MPG.0000000000000537
13. Агеева Е.А., Алексеенко С.А. Опыт применения пероральной формы препарата L-орнитин-L-аспартат при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015;(6):24-6 [Ageeva EA, Alekseenko SA. Experience with the use of the oral form of the drug L-ornithine-L-aspartate with hyperammonemia in patients with chronic liver diseases in the pre-cirrhotic stage. Klinicheskie Perspektivy Gastroenterologii, Gepatologii. 2015;(6):24-6 (In Russ.)].
14. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Ann Hepatol. 2011;10(Suppl 2):55-9.
________________________________________________
2. Tiberi O, Tognarelli JM, Cook NA, Crossey MM, Dhanjal NS, Taylor-Robinson SD. Diagnosing and treating hepatic encephalopathy. Br J Hosp Med (Lond). 2015;76(11):646-54. doi: 10.12968/hmed
3. Liu A, Yoo ER, Siddique O, Perumpail RB, Cholankeril G, Ahmed A. Hepatic encephalopathy: what the multidisciplinary team can do. J Multidiscip Healthc. 2017;10:113-9. doi: 10.2147/JMDH.S118963
4. Wang JY, Zhang NP, Chi BR, et al. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China. World J Gastroenterol. 2013;19:4984-91.
5. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V, Andreola F, Khetan V, Malago M, Pinzani M, Mookerjee RP, Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64(4):823-33. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.019
6. Ermolova TV, Ermolov SYu, Sologub TV, Karev VE, Dobkes AL, Apresyan AG. Violations of portohepatic hemodynamics in chronic liver diseases in the initial stages of fibrosis and their correction. Farmateka. 2016;15:1-8 (In Russ.)
7. Severin ES, editor. Biokhimiya [Biochemistry]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 476-89 (In Russ.)
8. Ennaifer R, Cheikh M, Hefaiedh R, Romdhane H, Ben Nejma H, Hadj NB.Minimal hepatic encephalopathy: a better diagnostic to improve prognostic. Presse Med. 2014;43(5):e127-33. doi: 10.1016/ j.lpm.2013.09.016
9. Wein C, Koch H, Popp B, et al. Minimal hepatic encephalopathy impairs fitness to drive. Hepatology. 2004;39:739-45. doi: 10.1002/ hep.20095
10. Bajaj JS, Hafeezullah M, Zadvornova Y, et al. The effect of fatigue on driving skills in patients with hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2009;104:898-905. doi: 10.1038/ajg.2009.7
11. Amodio P, Montagnese S, Merkel C, et al. Attention: minimal hepatic encephalopathy and road accidents. Hepatology. 2012;55:985-7. doi: 10.1002/hep.25583
12. D’Antiga L, Dacchille P, Boniver C, Poledri S, Schiff S, Zancan L, Amodio P. Clues for minimal hepatic encephalopathy in children with noncirrhotic portal hypertension. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59(6):689-94. doi: 10.1097/MPG.0000000000000537
13. Ageeva EA, Alekseenko SA. Experience with the use of the oral form of the drug L-ornithine-L-aspartate with hyperammonemia in patients with chronic liver diseases in the pre-cirrhotic stage. Klinicheskie Perspektivy Gastroenterologii, Gepatologii. 2015;(6):24-6 (In Russ.)
14. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Ann Hepatol. 2011;10(Suppl 2):55-9.
Авторы
А.О. Буеверов1,2, П.О. Богомолов1, И.В. Маев3, М.В. Мациевич4, О.В. Уварова5
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
4 ООО «Клиническая больница Центросоюза», Москва, Россия;
5 МУ «Больница Центросоюза Российской Федерации», Москва, Россия
1 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia;
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia;
3 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia;
4 Clinical Hospital of Centrosoyuz, Moscow, Russia;
5 Hospital of Centrosoyuz of the Russian Federation, Moscow, Russia
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
4 ООО «Клиническая больница Центросоюза», Москва, Россия;
5 МУ «Больница Центросоюза Российской Федерации», Москва, Россия
________________________________________________
1 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia;
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia;
3 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia;
4 Clinical Hospital of Centrosoyuz, Moscow, Russia;
5 Hospital of Centrosoyuz of the Russian Federation, Moscow, Russia
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.