Предикторы клинических исходов болезни Фабри: роль хронической болезни почек

Моисеев С.В., Каровайкина Е.А., Буланов Н.М. и др. Предикторы клинических исходов болезни Фабри: роль хронической болезни почек. Терапевтический архив. 2019; 91 (6): 40–46. DOI: 10.26442/00403660.2019.06.000251

________________________________________________

Moiseev S.V., Karovaikina E.A., Bulanov N.M., et al. Predictors of clinical events in patients with Fabry disease: the role of chronic kidney disease. Therapeutic Archive. 2019; 91 (6): 40–46. DOI: 10.26442/00403660.2019.06.000251

Читать PDF

Аннотация

Болезнь Фабри (БФ) – орфанное заболевание, которое характеризуется высокой частотой развития тяжелых осложнений у молодых пациентов.
Цель. Выявить предикторы клинических исходов БФ.
Материалы и методы. В исследование включено 100 взрослых (старше 18 лет) пациентов с БФ, диагноз подтвержден при молекулярно-генетическом и ферментном исследовании. Комбинированная конечная точка состояла из терминальной стадии почечной недостаточности, кардиальных (нарушение ритма и имплантация кардиовертера-дефибриллятора/электрокардиостимулятора) и цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Для оценки выживаемости использовали анализ Каплана–Майера. Предикторы развития исходов анализировали в регрессионной модели Кокса.
Результаты и обсуждение. Комбинированной конечной точки достигли 47 из 100 пациентов (38 мужчин и 9 женщин). Медиана возраста наступления первого исхода среди всех пациентов составила 39 [32; 49] лет. При анализе методом Каплана–Майера возраст первого исхода оказался ниже среди мужчин, чем среди женщин (р<0,0001), у пациентов, у которых снижение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) стало первым установленным симптомом вовлечения почек (р=0,002), и у больных с наличием протеинурии (р<0,0001). При анализе регрессионной модели Кокса рСКФ <60 мл/мин/1,73м2 [относительный риск (ОР) 3,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,87–7,66; р<0,0001], высокая протеинурия (ОР 1,29; 95% ДИ 1,04–1,59; р=0,022) и повышенный индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ; ОР 1,01; 95% ДИ 1,002–1,02; р=0,015) выступали в качестве предикторов наступления комбинированной конечной точки после коррекции исходной модели по полу и возрасту. Умерли 11 мужчин, все они получали лечение программным гемодиализом. Предикторы летального исхода – высокая протеинурия (ОР 1,57; 95% ДИ 1,05–2,35; р=0,029) и повышенный ИММЛЖ (ОР 1,006; 95% ДИ 1–1,012; р=0,038), в том числе после коррекции по полу, однако данные параметры утрачивали свой эффект при коррекции по длительности гемодиализа. Тип мутации гена GLA не влиял на развитие исходов.
Заключение. Хроническая болезнь почек является важнейшим фактором риска развития тяжелых осложнений БФ. Повышенный ИММЛЖ и высокая протеинурия – достоверные предикторы летального исхода и комбинированной конечной точки. Снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 на момент регистрации первого почечного проявления также служит предиктором развития комбинированной конечной точки.

Ключевые слова: болезнь Фабри, хроническая болезнь почек, выживаемость, факторы риска.

________________________________________________

Fabry disease is a rare disorder characterized by high frequency of severe organ manifestations in young patients.
Aim. To determine predictors of clinical events in patients with Fabry disease.
Materials and methods. We recruited 100 adult (over 18 years) patients with Fabry disease that was confirmed by enzymatic and genetic studies. The main outcome was a composite of end-stage renal disease, cardiac (arrhythmia and cardioverter/pacemaker implantation) and cerebrovascular (transient ischemic attack, stroke) events. Kaplan–Meier analysis was performed for event-free survival. Cox regression model was used to examine the risk of composite endpoint.
Results and disscussion. Forty-seven of the 100 patients (38 males and 9 females) experienced clinical events. The median age of the first event was 39 [32; 49] years. In Kaplan–Meier analysis, the age of the first event was significantly lower among men than women, (р<0.0001), patients with decreased glomerular filtration rate (eGFR) at the time of first detected kidney involvement (р=0.002) and patients with proteinuria (р<0.0001). Using Cox regression analysis, eGFR<60 ml/min/1.73 m2 (HR 3.79, 95% CI 1.87–7.66, р<0.0001), high proteinuria (HR 1.29, 95% CI 1.04–1.59, р=0.022) and increased left ventricular myocardial mass index (LVMMI, HR 1.01, 95% CI 1.002–1.02, р=0.015) were associated with greater risk of developing a composite event after adjustment for gender and age. Eleven males were died. All deceased patients had end-stage renal disease. High proteinuria (HR 1.57, 95% CI 1.05–2.35, р=0.029) and increased LVMMI (HR 1.006, 95% CI 1–1.012, р=0.038) were predictors of death after adjustment for gender, but lost its effect on event occurrence after adjustment for hemodialysis duration. The type of mutation in the GLA gene was not a predictor of clinical events.
Conclusion. Chronic kidney disease was an important risk factor of clinical events. Increased LVMMI and high proteinuria were both predictors of death and composite event. Estimated GFR lower than 60 ml/min/1.73m2 at the time of first detected kidney involvement was also associated with greater risk of developing a composite event.

Key words: Fabry disease, chronic kidney disease, survival, risk factors.

Список литературы

1. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry’s disease. Lancet. 2008;372(9647):1427-35. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61589-5
2. Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al. Fabry disease: Baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):184-92. doi: 10.1007/s10545-007-0521-2
3. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Моисеев С.В. и др. Диагностика и лечение болезни Фабри. Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(2):11-20 [Mukhin NA, Moiseev VS, Moiseev SV, et al. Diagnosis and treatment of Fabry disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2013;22(2):11-20 (In Russ.)].
4. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38(11):750-60. doi: 10.1136/jmg.38.11.750
5. Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, et al. Fabry disease: Progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(7):2102-11. doi: 10.1093/ndt/gfp031
6. Каровайкина Е.А., Моисеев С.В., Буланов Н.М. и др. Распространенность и основные проявления поражения почек у пациентов с болезнью Фабри. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(4):46-52 [Karovaikina EA, Moiseev SV, Bulanov NM, et al. Prevalence and clinical manifestations of nephropathy in Fabry patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2018;27(4):46-52 (In Russ.)].
7. Smid BE, van der Tol L, Cecchi F, et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: Consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int J Cardiol. 2014;177(2):400-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.001
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Intern Suppl. 2012;3(1):1-150.
9. Нефрология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.М. Шилова, А.В. Смирнова, Н.Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 808 c. [Nefrologiya. Klinicheskiye recomendatsii [Nephrology. Clinical guidance]. E.M. Shilov, A.V. Smirnov, N.L. Kozlovskiy, eds. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 808 p. (In Russ.)].
10. Моисеев С.В., Намазова-Баранова Л.С., Савостьянов К.В. и др. Распространенность и клинические проявления болезни Фабри у диализных пациентов. Клиническая фармакология и терапия. 2017;26(2):27-33 [Moiseev SV, Namazova-Baranova LS, Savostyanov KV, et al. Prevalence and clinical features of Fabry disease in dialysis patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2017;26(2):27-33 (In Russ.)].
11. Patel V, O’Mahony C, Hughes D, et al. Clinical and genetic predictors of major cardiac events in patients with Anderson-Fabry Disease. Heart. 2015;101(12):961-6. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306782
12. Ortiz A, Cianciaruso B, Cizmarik M, et al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: Natural history data from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant. 2009;25(3):769-75. doi: 10.1093/ndt/gfp554
13. Wanner C, Oliveria JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with fabry disease: Natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(12):2220-8. doi: 10.2215/CJN.04340510
14. Rob D, Marek J, Dostálová G, et al. Uric acid as a marker of mortality and morbidity in fabry disease. PLoS One. 2016;11(11):e0166290. doi: 10.1371/journal.pone.0166290
15. Siegenthaler M, Huynh-Do U, Krayenbuehl P, et al. Impact of cardio-renal syndrome on adverse outcomes in patients with Fabry disease in a long-term follow-up. Int J Cardiol. 2017;249:261-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.09.027
16. Talbot AS, Lewis NT, Nicholls KM. Cardiovascular outcomes in fabry disease are linked to severity of chronic kidney disease. Heart. 2015;101(4):287-93. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306278

________________________________________________

1. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry’s disease. Lancet. 2008;372(9647):1427-35. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61589-5
2. Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al. Fabry disease: Baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):184-92. doi: 10.1007/s10545-007-0521-2
3. Mukhin NA, Moiseev VS, Moiseev SV, et al. Diagnosis and treatment of Fabry disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2013;22(2):11-20 (In Russ.)
4. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38(11):750-60. doi: 10.1136/jmg.38.11.750
5. Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, et al. Fabry disease: Progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(7):2102-11. doi: 10.1093/ndt/gfp031
6. Karovaikina EA, Moiseev SV, Bulanov NM, et al. Prevalence and clinical manifestations of nephropathy in Fabry patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2018;27(4):46-52 (In Russ.)
7. Smid BE, van der Tol L, Cecchi F, et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: Consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int J Cardiol. 2014;177(2):400-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.001
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Intern Suppl. 2012;3(1):1-150.
9. Nefrologiya. Klinicheskiye recomendatsii [Nephrology. Clinical guidance]. E.M. Shilov, A.V. Smirnov, N.L. Kozlovskiy, eds. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 808 p. (In Russ.)
10. Moiseev SV, Namazova-Baranova LS, Savostyanov KV, et al. Prevalence and clinical features of Fabry disease in dialysis patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clinical Pharmacology and Therapy. 2017;26(2):27-33 (In Russ.)
11. Patel V, O’Mahony C, Hughes D, et al. Clinical and genetic predictors of major cardiac events in patients with Anderson-Fabry Disease. Heart. 2015;101(12):961-6. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306782
12. Ortiz A, Cianciaruso B, Cizmarik M, et al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: Natural history data from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant. 2009;25(3):769-75. doi: 10.1093/ndt/gfp554
13. Wanner C, Oliveria JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with fabry disease: Natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(12):2220-8. doi: 10.2215/CJN.04340510
14. Rob D, Marek J, Dostálová G, et al. Uric acid as a marker of mortality and morbidity in fabry disease. PLoS One. 2016;11(11):e0166290. doi: 10.1371/journal.pone.0166290
15. Siegenthaler M, Huynh-Do U, Krayenbuehl P, et al. Impact of cardio-renal syndrome on adverse outcomes in patients with Fabry disease in a long-term follow-up. Int J Cardiol. 2017;249:261-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.09.027
16. Talbot AS, Lewis NT, Nicholls KM. Cardiovascular outcomes in fabry disease are linked to severity of chronic kidney disease. Heart. 2015;101(4):287-93. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306278

Авторы

С.В. Моисеев1,2, Е.А. Каровайкина1, Н.М. Буланов1,2, А.С. Моисеев2, В.В. Фомин1

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

________________________________________________

S.V. Moiseev1,2, E.A. Karovaikina1, N.M. Bulanov1, A.S. Moiseev2, V.V. Fomin1

1 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2 Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.