Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β
Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β
Бакулина Н.В., Маев И.В., Савилова И.В. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β. Терапевтический архив. 2019; 91(8): 34–40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380
________________________________________________
Bakulina N.V., Maev I.V., Savilova I.V., et al. Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1β. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 34–40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380
Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β
Бакулина Н.В., Маев И.В., Савилова И.В. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β. Терапевтический архив. 2019; 91(8): 34–40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380
________________________________________________
Bakulina N.V., Maev I.V., Savilova I.V., et al. Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1β. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 34–40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380
Цель. Оценить влияние генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапией у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Материалы и методы. В проспективное рандомизированное исследование включено 89 пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Методом случайной выборки пациенты разделены на две группы в зависимости от получаемой терапии: кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день и рабепразол 20 мг либо 40 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Пациентам проводилось фармакогенетическое тестирование по CYP2C19, MDR1 и IL-1β. Результаты и обсуждение. По протоколу (per-protocol — PP) уровень эрадикации в группе с рабепразолом 80 мг/сут составил 97,6% (41/42; 95% ДИ 87,7–99,6), в группе с рабепразолом 40 мг/сут – 82,1% (32/39; 95% ДИ 67,3–91,0). По показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat – ITT) в группе с рабепразолом 80 мг/сут эффективность эрадикации составила 89,1% (41/46; 95% ДИ 77,0–95,3), в группе со стандартной дозой рабепразола (40 мг/сут) – 74,4% (32/43; 95% ДИ 59,8–85,1). Статистически значимых различий в эффективности эрадикации между быстрыми, нормальными и промежуточными метаболизаторами по CYP2C19 не установлено (PP 93,5; 90,3 и 84,6%, соответственно; χ2=0,87; p=0,65). Уровень эрадикации в группе с генотипом IL-1β CС статистически не отличался от генотипов IL-1β СT и TT (PP 92,9; 85,7 и 94,7%, соответственно; χ2=1,34; p=0,51). Эффективность эрадикации у пациентов с генотипом MDR1 TT была достоверно ниже, по сравнению с генотипом MDR1 CC/СT (PP 76,2% против 96,3%; χ2=5,04; p=0,025; OR=8,13). Заключение. Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола позволяет достичь высокого уровня эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Предиктором неэффективности эрадикации является носительство генотипа MDR1 TT.
Aim. To evaluate an association of genetic polymorphisms CYP2C19, MDR1, and IL-1β on the eradication rate by 10-day modified therapy in patients with H. pylori-associated diseases. Materials and methods. In this study was conducted a prospective, randomized trial, included 89 patients with H. pylori-associated diseases. They were divided into 2 groups depending on therapy: сlarithromycin 500 mg, b.i.d., amoxicillin 1000 mg, b.i.d., bismuth subcitrate 240 mg, b.i.d. rabeprazole 20 mg or 40 mg, b.i.d. for 10 days. All subjects underwent pharmacogenetic testing of CYP2C19, MDR1, and IL-1β. Results and discussion. Per-protocol (PP) eradication rates in group with rabeprazole 40 mg were 97.6% (41/42; 95% CI 87.7–99.6), in group with rabeprazole 20 mg were 82.1% (32/39; 95% CI 67.3–91.0). Intention-to-treat analysis in group with rabeprazole 40 mg eradication rates were 89.1% (41/46; 95% CI 77.0–95.3), in group with standard dose rabeprazole – 74.4% (32/43; 95% CI 59.8–85.1). No significant differences in eradication rates between the groups of ultrarapid, rapid, normal and intermediate CYP2C19 metabolizers (PP: 93.5%/90.3%/84.6% respectively; χ2=0.87, p=0.65). Eradication rates in group with IL-1β CС genotype there was no difference among the IL-1β СT and TT genotype groups (PP: 92.9%/85.7%/94.7% respectively; χ2=1.34; p=0.51). The cure rate among MDR1 TT genotype was significantly lower than among subjects in the MDR1 CC/СT genotype groups (PP: 76.2% vs 96.3%: χ2=5.04; p=0.025; OR=8.13). Conclusion. Ten-day modified triple therapy with high dose rabeprazole significantly high eradication rates in patients with H. pylori-associated diseases. Independent factor for treatment failure is MDR1 CC/СT genotype status.
1. Захарова Н.В., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов гастроэнтерологического профиля в Санкт-Петербурге. Фарматека. Гастроэнтерология/Гепатология. 2016;(5-16):33-9 [Zakharova NV, Simanenkov VI, Bakulin IG, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastroenterological patients in Saint-Petersburg. Farmateka. Gastroenterologiya/Gepatologiya. 2016;(5-16):33-9 (In Russ.)].
2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина Т.И. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013;91(8):4-12 [Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN, Grechushnikov VB, Korovina TI. Clinical significance of Helicobacter pylori infection. Klinicheskaya Meditsina (Moscow). 2013;91(8):4-12 (In Russ.)].
3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Корочанская Н.В., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Ткачев А.В., Хлынов И.Б., Цуканов В.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):55-70 [Ivashkin VT, Mayev IV, Lapina TL, Sheptulin AA, Trukhmanov AS, Baranskaya YeK, Abdulkhakov RA, Alekseyeva OP, Alekseyenko SA, Dekhnich NN, Kozlov RS, Klyaritskaya IL, Korochanskaya NV, Kurilovich SA, Osipenko MF, Simanenkov VI, Tkachev AV, Khlynov IB, Tsukanov VV. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2018;28(1):55-70 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70
4. Захарова Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Маслыгина А.А. Обзор рекомендаций пятого Маастрихтского / Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori. Фарматека. 2016;(S5):8-26 [Zakharova NV, Bakulin IG, Simanenkov VI, Maslygina AA. Review of the Maastricht V/Florence consensus recommendations on the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Farmateka. 2016;(S5):8-26 (In Russ.)].
5. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии. Терапевтический архив. 2017;89(8):5-12 [Maev IV, Andreev DN. Molecular genetic predictors of resistance to anti-Helicobacter pylori therapy. Therapeutic Archive. 2017;89(8):5-12 (In Russ.)]. doi: 0.17116/terarkh20178985-12
6. Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sci J. 2014;30:134-40. doi: 10.5829/idosi.wasj.2014.30.mett.61
7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Терапевтический архив. 2014;86(3):94-9 [Maev IV, Kucheryavyi YuA, Andreev DN, Barkalova EV. Eradication therapy for Helicobacter pylori infection: review of world trends. Therapeutic Archive. 2014;86(3):94-9 (In Russ.)].
8. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori: MDR1 C3435T polymorphism in H. pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03408.x
9. Маев И.В., Момыналиев К.Т., Говорун В.М., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Селезнева О.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL-1β-511. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008;(6):26-32 [Maev IV, Momynaliev KT, Govorun VM, Kucheryavyi YuA, Oganesyan TS, Selezneva OV. Efficacy of Helicobacter pylori eradication in patients with peptic ulcer in relation to IL-1β-511gene polymorphism. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii i Koloproktologii. 2008;(6):26-32 (In Russ.)].
10. Furuta T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology. 2002;123(1):92-105.
11. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte – An Update of Guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34
12. Zhang L, Mei Q, Li QS, Hu YM, Xu JM. The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H. pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole, amoxycillin and clarithromycin in Chinese people: CYP2C19 and IL-1 genotypes in H. pylori cure rate. J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):713-22. doi: 10.1111/j.1365-2710.2009.01140.x
13. Gawrońska-Szklarz B, Siuda A, Kurzawski M, Bielicki D, Marlicz W, Droździk M. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(7):681-7. doi: 10.1007/s00228-010-0818-1
14. Karaca RO, Kalkisim S, Altinbas A, et al. Effects of Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and MDR1 Transporter on Pantoprazole Metabolism and Helicobacter pylori Eradication. Bas Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):199-206. doi: 10.1111/bcpt.12667
15. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике. Терапевтический архив. 2017;89(2):84-90 [Andreev DN, Dicheva DT, Maev IV. Possibilities for optimization of eradication therapy for Helicobacter pylori infection in modern clinical practice. Therapeutic Archive. 2017;89(2):84-90 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201789284-90
16. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С. Терапевтический архив. 2016;88(4):75-81 [Andreev DN, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT, Partsvania-Vinogradova EV. The efficiency and safety of anti-Helicobacter pylori therapy in patients with concomitant chronic hepatitis C. Therapeutic Archive. 2016;88(4):75-81 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688475-81
17. Бордин Д.С., Янова О.Б., Абдулхаков Р.А., Цуканов В.В., Ливзан М.А., Бурков С.Г., Захарова Н.В., Плотникова Е.Ю., Осипенко М.Ф., Тарасова Л.В., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Бутов М.А., Саблин О.А., Колбасников С.В., Войнован И.Н., Абдулхаков С.Р., Васютин А.В., Лялюкова Е.А., Голубев Н.Н. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (протокол Hp-EuReg): первые результаты российских центров. Терапевтический архив. 2016;88(2):33-8 [Bordin DS, Yanova OB, Abdulkhakov RA, Tsukanov VV, Livzan MA, Burkov SG, Zakharova NV, Plotnikova EYu, Osipenko MF, Tarasova LV, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Butov MA, Sablin OA, Kolbasnikov SV, Voinovan IN, Abdulkhakov SR, Vasyutin AV, Lyalyukova EA, Golubev NN, Savilova IV, Grigoryeva LV, Kononova AG, O'Morain C, Ramas M, Mcnicholl AG, Gisbert JP. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg protocol): The first results of Russian centers. Therapeutic Archive. 2016;88(2):33-8 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688233-38
18. Самсонов А.А., Гречушников В.Б., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л., Коровина Т.И., Лежнева Ю.А., Маев И.В. Оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2014;86(8):57-61 [Samsonov AA, Grechushnikov VB, Andreev DN, Iurenev GL, Korovina TI, Lezhneva YuA, Maev IV. Pharmacoeconomic evaluation of treatment in patients with Helicobacter pylori-associated diseases. Therapeutic Archive. 2014;86(8):56-61 (In Russ.)].
19. Андреев Д.Н., Маев И.В., Дичева Д.Т., Самсонов А.А., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность применения ребамипида в схеме тройной эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: проспективное рандомизированное сравнительное исследование. Терапевтический архив. 2018;90(8):27-32 [Andreev DN, Maev IV, Dicheva DT, Samsonov AA, Partzvania-Vinogradova EV. Efficacy and safety of the use of rebamipide in the scheme of triple eradication therapy of Helicobacter pylori infection: a prospective randomized comparative study. Therapeutic Archive. 2018;90(8):27-32 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890827-32
20. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2018;90(8):33-9 [Yurenev GL, Partzvania-Vinogradova EV, Andreev DN, Dicheva DT, Maiev IV. Evaluation of the efficacy and safety of the hybrid scheme for eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Therapeutic Archive. 2018;90(8):33-9 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890833-39
________________________________________________
1. [Zakharova NV, Simanenkov VI, Bakulin IG, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastroenterological patients in Saint-Petersburg. Farmateka. Gastroenterologiya/Gepatologiya. 2016;(5-16):33-9 (In Russ.)].
2. [Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN, Grechushnikov VB, Korovina TI. Clinical significance of Helicobacter pylori infection. Klinicheskaya Meditsina (Moscow). 2013;91(8):4-12 (In Russ.)].
3. [Ivashkin VT, Mayev IV, Lapina TL, Sheptulin AA, Trukhmanov AS, Baranskaya YeK, Abdulkhakov RA, Alekseyeva OP, Alekseyenko SA, Dekhnich NN, Kozlov RS, Klyaritskaya IL, Korochanskaya NV, Kurilovich SA, Osipenko MF, Simanenkov VI, Tkachev AV, Khlynov IB, Tsukanov VV. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2018;28(1):55-70 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70
4. [Zakharova NV, Bakulin IG, Simanenkov VI, Maslygina AA. Review of the Maastricht V/Florence consensus recommendations on the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Farmateka. 2016;(S5):8-26 (In Russ.)].
5. [Maev IV, Andreev DN. Molecular genetic predictors of resistance to anti-Helicobacter pylori therapy. Therapeutic Archive. 2017;89(8):5-12 (In Russ.)]. doi: 0.17116/terarkh20178985-12
6. Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sci J. 2014;30:134-40. doi: 10.5829/idosi.wasj.2014.30.mett.61
7. [Maev IV, Kucheryavyi YuA, Andreev DN, Barkalova EV. Eradication therapy for Helicobacter pylori infection: review of world trends. Therapeutic Archive. 2014;86(3):94-9 (In Russ.)].
8. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori: MDR1 C3435T polymorphism in H. pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03408.x
9. [Maev IV, Momynaliev KT, Govorun VM, Kucheryavyi YuA, Oganesyan TS, Selezneva OV. Efficacy of Helicobacter pylori eradication in patients with peptic ulcer in relation to IL-1β-511gene polymorphism. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii i Koloproktologii. 2008;(6):26-32 (In Russ.)].
10. Furuta T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology. 2002;123(1):92-105.
11. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte – An Update of Guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34
12. Zhang L, Mei Q, Li QS, Hu YM, Xu JM. The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H. pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole, amoxycillin and clarithromycin in Chinese people: CYP2C19 and IL-1 genotypes in H. pylori cure rate. J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):713-22. doi: 10.1111/j.1365-2710.2009.01140.x
13. Gawrońska-Szklarz B, Siuda A, Kurzawski M, Bielicki D, Marlicz W, Droździk M. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(7):681-7. doi: 10.1007/s00228-010-0818-1
14. Karaca RO, Kalkisim S, Altinbas A, et al. Effects of Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and MDR1 Transporter on Pantoprazole Metabolism and Helicobacter pylori Eradication. Bas Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):199-206. doi: 10.1111/bcpt.12667
15. [Andreev DN, Dicheva DT, Maev IV. Possibilities for optimization of eradication therapy for Helicobacter pylori infection in modern clinical practice. Therapeutic Archive. 2017;89(2):84-90 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201789284-90
16. [Andreev DN, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT, Partsvania-Vinogradova EV. The efficiency and safety of anti-Helicobacter pylori therapy in patients with concomitant chronic hepatitis C. Therapeutic Archive. 2016;88(4):75-81 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688475-81
17. [Bordin DS, Yanova OB, Abdulkhakov RA, Tsukanov VV, Livzan MA, Burkov SG, Zakharova NV, Plotnikova EYu, Osipenko MF, Tarasova LV, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Butov MA, Sablin OA, Kolbasnikov SV, Voinovan IN, Abdulkhakov SR, Vasyutin AV, Lyalyukova EA, Golubev NN, Savilova IV, Grigoryeva LV, Kononova AG, O'Morain C, Ramas M, Mcnicholl AG, Gisbert JP. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg protocol): The first results of Russian centers. Therapeutic Archive. 2016;88(2):33-8 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688233-38
18., Maev IV. Pharmacoeconomic evaluation of treatment in patients with Helicobacter pylori-associated diseases. Therapeutic Archive. 2014;86(8):56-61 (In Russ.)].
19. [Andreev DN, Maev IV, Dicheva DT, Samsonov AA, Partzvania-Vinogradova EV. Efficacy and safety of the use of rebamipide in the scheme of triple eradication therapy of Helicobacter pylori infection: a prospective randomized comparative study. Therapeutic Archive. 2018;90(8):27-32 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890827-32
20. [Yurenev GL, Partzvania-Vinogradova EV, Andreev DN, Dicheva DT, Maiev IV. Evaluation of the efficacy and safety of the hybrid scheme for eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Therapeutic Archive. 2018;90(8):33-9 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890833-39
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
3 «СМ-клиника», Санкт-Петербург, Россия
1 Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russia;
2 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia;
3 SM-clinic, Saint-Petersburg, Russia