Пятилетний опыт терапии ибрутинибом рецидивов и рефрактерных форм лимфомы из клеток мантийной зоны в условиях реальной российской клинической практики
________________________________________________
Vorobyev VI, Gemdzhian EG, Fedorova LV, Mikhailova NB, Ilyasov RK, Kaleikina LP, Trubyakova OS, Kaplanov KD, Melnichenko EV, Martynova EV, Yakovleva EP, Li OYu, Tarasenko EV, Chumakova EP, Bulieva NB, Nesterova ES, Margolin OV, Zherebtsova VA, Butaev LS, Ptushkin VV. Five year experience in ibrutinib therapy for relapsed and refractory mantle cell lymphoma in real world Russian clinical practice. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh). 2021; 93 (7): 770–777. DOI: 10.26442/00403660.2021.07.200930
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у пациентов с р/р ЛКМЗ в повседневной практике.
Материалы и методы. В исследование включены пациенты с подтвержденным диагнозом р/р ЛКМЗ, получившие не менее одной линии химиотерапии. Тяжелый соматический статус, цитопения, инфекционные осложнения и геморрагический синдром не служили противопоказаниями для начала терапии. Ибрутиниб назначался в дозе 560 мг ежедневно до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
Результаты. С мая 2015 по сентябрь 2020 г. включены 106 пациентов в 16 регионах России. Медиана возраста – 66 лет; ECOG>2 – 18%; бластоидный вариант (или Ki67>40%, или WBC>50×109/л) – 43%. Медиана предшествующих линий терапии – 2 (1–11). Общий ответ достигнут у 78,4% (полная ремиссия – 27,4%). Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) – 13,6 мес, общей выживаемости (ОВ) – 23,2 мес. При бластоидном варианте медиана БПВ составила 4,4 мес против 36,5 мес в альтернативной группе (p<0,001), медиана ОВ – 9,0 мес против 41,0 мес (р=0,001). Медиана ОВ при развитии резистентности к ибрутинибу – 3,2 мес.
Наиболее частые осложнения: геморрагии (63%), диарея (62%), миалгии и мышечные судороги (60%), инфекции (31%), кожная токсичность – 15%, аритмия – 8%. Ни одному из пациентов полностью терапию ибрутинибом из-за токсичности не остановили.
Заключение. Ибрутиниб эффективен и хорошо переносится в рутинной практике терапии р/р ЛКМЗ, а результаты согласуются с данными международных исследований. Благоприятный профиль токсичности и высокая частота ответов позволили назначать ибрутиниб при тяжелом соматическом статусе, цитопении или наличии инфекционных осложнений.
Ключевые слова: ибрутиниб, лимфома из клеток мантийной зоны, рецидив, резистентное течение, реальная практика
________________________________________________
Background. Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare and clinically aggressive lymphoma subtype. Current approaches have greatly improved patients’ outcomes, but relapse is inevitable. In phase II–III clinical trials, ibrutinib has shown significant activity in patients with relapsed or refractory (R/R) MCL.
Aim. To assess efficacy and toxicity of ibrutinib monotherapy in patients with R/R MCL in routine practice outside of clinical trials.
Materials and methods. The study enrolled patients with confirmed R/R MCL who had received at least one line of previous chemotherapy. ECOG 2–4, cytopenia, infectious complications, hemorrhagic syndrome were not exclusion criteria. Patients received daily oral ibrutinib 560 mg until progression or unacceptable toxicity.
Results. From May 2015 to September 2020 ibrutinib therapy was started in 106 patients with R/R MCL in 16 regions of Russia. The median age was 66 years; ECOG>2 – 18%, blastoid variant (or Ki67>40% or WBC>50×109/l) – 43%. The median number of previous treatment lines was 2 (1–11). The ORR was 78.4% (CRR – 27.4%). The median PFS was 13.6 months and OS 23.2 months. In the blastoid group the median PFS was 4.4 months vs 36.5 months in the alternative group (p<0.001), the median OS – 9.0 vs 41.0 (p=0.001). The median OS of patients after progression on ibrutinib was 3.2 months.
The common complications are hemorrhages (63%), diarrhea (62%), myalgia and muscle cramps (60%), infections (31%), skin and nail toxicity – 15%, arrhythmia – 8%. None of recipients had to completely discontinue ibrutinib therapy due to complications.
Conclusion. Ibrutinib is effective and well tolerated in routine practice of R/R MCL treatment and our results are consistent with international clinical trials. The favorable toxicity profile and the high response rate made it possible to prescribe ibrutinib in severe somatic status, cytopenia, and even in the presence of infectious complications.
Keywords: ibrutinib, mantle cell lymphoma, real-world practice, refractory, relapsed
2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791-8. DOI:10.1002/cncr.23608
3. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327-33. DOI:10.1007/s00277-014-2049-5
4. Воробьев В.И., Гемджян Э.Г., Дубровин Е.И., и др. Риск-адаптированная интенсивная индукционная терапия, аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток и поддерживающая терапия ритуксимабом позволяют достигнуть высоких показателей 7-летней выживаемости у больных лимфомой из клеток мантийной зоны. Терапевтический архив. 2019;91(7):41-51 [Vorobyev VI, Gemdzhian EG, Dubrovin EI, et al. Risk-adapted intensive induction therapy, autologous stem cell transplantation, and rituximab maintenance allow to reach a high 7-year survival rate in patients with mantle cell lymphoma. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh). 2019;91(7):41-51 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2019.07.000322
5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355-62. DOI:10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x
6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200-8.
DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x
7. Dreyling M, Aurer I, Cortelazzo S, et al. Treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: European-based recommendations. Leuk Lymphoma. 2018;59(8):1814-28. DOI:10.1080/10428194.2017.1403602
8. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK's Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haematol. 2018;181(2):215-28. DOI:10.1111/bjh.15170
9. Wang M, Munoz J, Goy A. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331‑42. DOI:10.1056/NEJMoa1914347
10. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826-33. DOI:10.1200/jco.2016.70.4320
11. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075-80. DOI:10.1073/pnas.1004594107
12. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al. Longterm follow-up of MCL patients treated with single agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015;126:739-45. DOI:10.1182/blood-2015-03-635326
13. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet. 2016;387:770-8. DOI:10.1016/S0140-6736(15)00667-4
14. Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И., и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):165-72 [Vorob’ev VI, Zherebtsova VA, Dubrovin EI, et al. Intermediate Results of Prospective Observational Study: The 2-year Experience of Ibrutinib Therapy in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma in Clinical Practice. Clinical Oncohematology. 2019;12(2):165-72 (in Russian)]. DOI:10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172
15. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68. DOI:10.1200/jco.2013.54.8800
16. Cancer Therapy Evaluation Program CTCAE, version 4.03. June 14, 2010. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_30. Accessed: 23.06.2021
17. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(30):4867-74. DOI:10.1200/jco.2006.07.9665
18. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Clin Oncol. 2009;27(23):3822-9. DOI:10.1200/JCO.2008.20.7977
19. Trněný M, Lamy T, Walewski J, et al. SPRINT trial investigators and in collaboration with the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):319-31.
DOI:10.1016/S1470-2045(15)00559-8
20. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Durable response with single-agent acalabrutinib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Leukemia. 2019;33(11):2762-6. DOI:10.1038/s41375-019-0575-9
21. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430-8. DOI:10.1111/bjh.14870
22. Tam CS, Anderson MA, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(13):1211‑23. DOI:10.1056/NEJMoa1715519
________________________________________________
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791-8. DOI:10.1002/cncr.23608
3. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327-33. DOI:10.1007/s00277-014-2049-5
4. Vorobyev VI, Gemdzhian EG, Dubrovin EI, et al. Risk-adapted intensive induction therapy, autologous stem cell transplantation, and rituximab maintenance allow to reach a high 7-year survival rate in patients with mantle cell lymphoma. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh). 2019;91(7):41-51 (in Russian). DOI:10.26442/00403660.2019.07.000322
5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355-62. DOI:10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x
6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200-8.
DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x
7. Dreyling M, Aurer I, Cortelazzo S, et al. Treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: European-based recommendations. Leuk Lymphoma. 2018;59(8):1814-28. DOI:10.1080/10428194.2017.1403602
8. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK's Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haematol. 2018;181(2):215-28. DOI:10.1111/bjh.15170
9. Wang M, Munoz J, Goy A. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331‑42. DOI:10.1056/NEJMoa1914347
10. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826-33. DOI:10.1200/jco.2016.70.4320
11. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075-80. DOI:10.1073/pnas.1004594107
12. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al. Longterm follow-up of MCL patients treated with single agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood. 2015;126:739-45. DOI:10.1182/blood-2015-03-635326
13. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet. 2016;387:770-8. DOI:10.1016/S0140-6736(15)00667-4
14. Vorob’ev VI, Zherebtsova VA, Dubrovin EI, et al. Intermediate Results of Prospective Observational Study: The 2-year Experience of Ibrutinib Therapy in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma in Clinical Practice. Clinical Oncohematology. 2019;12(2):165-72 (in Russian) DOI:10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172
15. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68. DOI:10.1200/jco.2013.54.8800
16. Cancer Therapy Evaluation Program CTCAE, version 4.03. June 14, 2010. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_30. Accessed: 23.06.2021
17. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(30):4867-74. DOI:10.1200/jco.2006.07.9665
18. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Clin Oncol. 2009;27(23):3822-9. DOI:10.1200/JCO.2008.20.7977
19. Trněný M, Lamy T, Walewski J, et al. SPRINT trial investigators and in collaboration with the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):319-31.
DOI:10.1016/S1470-2045(15)00559-8
20. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Durable response with single-agent acalabrutinib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Leukemia. 2019;33(11):2762-6. DOI:10.1038/s41375-019-0575-9
21. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430-8. DOI:10.1111/bjh.14870
22. Tam CS, Anderson MA, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(13):1211‑23. DOI:10.1056/NEJMoa1715519
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
4 ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», Симферополь, Россия;
5 ГБУЗ РМ «Республиканский онкологический диспансер», Саранск, Россия;
6 ГБУЗ ВО «Городская клиническая больница №5 г. Владимира», Владимир, Россия;
7 Новосибирский гематологический центр, Новосибирск, Россия;
8 КГБУЗ «Красноярская краевая клиническая больница», Красноярск, Россия;
9 КГБУЗ АК «Краевая клиническая больница», Барнаул, Россия;
10 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», Южно-Сахалинск, Россия;
11 ГБУЗC «Городская больница №1 им. Н.И. Пирогова», Севастополь, Россия;
12 ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница», Пермь, Россия;
13 ГБУЗ «Областная клиническая больница Калининградской области», Калининград, Россия
* morela@mail.ru
________________________________________________
Vladimir I. Vorobyev*1, Eduard G. Gemdzhian2, Liudmila V. Fedorova3, Natalia B. Mikhailova3, Ridvan K. Ilyasov4, Liliia P. Kaleikina5, Olga S. Trubyakova6, Kamil D. Kaplanov1, Elena V. Melnichenko7, Elena V. Martynova8, Elena P. Yakovleva9, Olga Yu. Li10, Elena V. Tarasenko11, Elena P. Chumakova12, Natalia B. Bulieva13, Ekaterina S. Nesterova2, Oleg V. Margolin2, Vera A. Zherebtsova1, Lev S. Butaev1, Vadim V. Ptushkin1
1 Botkin City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
2 National Research Center for Hematology, Moscow, Russia;
3 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
4 Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary, Simferopol, Russia;
5 Republican Oncological Dispensary, Saransk, Russia;
6 Vladimir City Clinical Hospital №5, Vladimir, Russia;
7 Novosibirsk Hematology Center, Novosibirsk, Russia;
8 Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk, Russia;
9 Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia;
10 Sakhalin Regional Clinical Hospital, Yuzhno-Sakhalinsk, Russia;
11 Pirogov City hospital №1, Sevastopol, Russia;
12 Perm Regional Clinical Hospital, Perm, Russia;
13 Regional Clinical Hospital of the Kaliningrad Region, Kaliningrad, Russia
*morela@mail.ru