Эффективность пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19
Эффективность пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19
Маев И.В., Андреев Д.Н., Соколов Ф.С., Фоменко А.К., Девкота М.К., Андреев Н.Г., Заборовский А.В. Эффективность пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Терапевтический архив. 2022;94(10):1163–1170. DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201881
Maev IV, Andreev DN, Sokolov PS, Fomenko AК, Devkota MK, Andreev NG, Zaborovsky AV. Efficacy of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 probiotic drug in the prevention and treatment of diarrhea in hospitalized patients with new coronavirus infection COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(10):1163–1170. DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201881
Эффективность пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19
Маев И.В., Андреев Д.Н., Соколов Ф.С., Фоменко А.К., Девкота М.К., Андреев Н.Г., Заборовский А.В. Эффективность пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Терапевтический архив. 2022;94(10):1163–1170. DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201881
Maev IV, Andreev DN, Sokolov PS, Fomenko AК, Devkota MK, Andreev NG, Zaborovsky AV. Efficacy of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 probiotic drug in the prevention and treatment of diarrhea in hospitalized patients with new coronavirus infection COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(10):1163–1170. DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201881
Цель. Оценка эффективности пробиотика Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в рамках профилактики и лечения диареи у госпитализированных пациентов с COVID-19. Материалы и методы. Проведено проспективное сравнительное исследование в 2 параллельных группах. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденным по данным полимеразной цепной реакции диагнозом: U07.2 Коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (1–3-й степени тяжести пневмонии по данным компьютерной томографии), принимающих антибактериальную терапию. Все пациенты были подразделены на 2 равные группы (n=60) в зависимости от назначения пробиотика S. boulardii CNCM I-745 в дополнение к основной терапии. Пробиотик назначался лечащим врачом по 2 капсулы в сутки (суммарно 500 мг в сутки) за 30 мин до основного приема пищи курсом на 10 дней. Всем пациентам во время исследования проводился первичный мониторинг основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Помимо этого в обеих группах прецизионно оценивался симптом диареи (стул кратностью более 3 раз в сутки 6 и 7-го типа по Бристольской шкале формы кала), включая частоту его развития, длительность, а также количество актов неоформленного стула за сутки. Результаты. В общем пуле пациентов за период наблюдения диарея зарегистрирована у 21,7% госпитализированных больных (95% доверительный интервал – ДИ 14,2–29,1) со средней продолжительностью 4,6154 дня (95% ДИ 3,7910–5,4398). Частота регистрации диареи в 1-й группе составила 13,3% (95% ДИ 4,5–22,2), тогда как во 2-й группе – 30,0% (95% ДИ 18,1–41,9). Расчет относительного риска показал, что применение пробиотика S. boulardii CNCM I-745 способствует значимому снижению риска диареи у госпитализированных пациентов с инфекцией COVID-19, принимающих антибактериальную терапию (отношение шансов – ОШ 0,3590, 95% ДИ 0,1421–0,9069; p=0,0303). В 1-й группе продолжительность диареи составила 3,1250 сут (95% ДИ 2,5892–3,6608), тогда как во 2-й группе – 5,2778 сут (95% ДИ 4,2290–6,3265), p=0,0112. Среднесуточная частота эпизодов неоформленного стула у пациентов с диареей в 1-й группе составила 3,2500 (95% ДИ 2,6588–3,8412), что оказалось значительно ниже, чем во 2-й группе, – 4,3889 (95% ДИ 3,7252–5,0525), p=0,0272. Вторичная конечная точка – длительность госпитализации – также оказалась достоверно короче у пациентов 1-й группы, составив 11,6833 дня (95% ДИ 11,2042–12,1625) в сравнении со 2-й группой – 12,7333 дня (95% ДИ 12,1357–13,3309), p=0,0120. Заключение. Настоящее проспективное сравнительное исследование продемонстрировало, что добавление пробиотика S. boulardii CNCM I-745 в состав схем основной терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, получающих антибактериальную терапию, способствует снижению частоты развития диареи и ее тяжести в период госпитализации, а также длительности госпитализации.
Aim. To evaluate the efficacy of Saccharomyces boulardii (S. boulardii) CNCM I-745 probiotic drug in preventing and treating diarrhea in hospitalized patients with COVID-19. Materials and methods. A prospective comparative study was conducted in two parallel groups. The study included males and females aged 18 to 60 with the following diagnosis confirmed by polymerase chain reaction: U07.2 Coronavirus infection COVID-19, caused by SARS-CoV-2 virus (grade 1–3 pneumonia according to CT scan). All patients received antibiotic therapy. The patients were subdivided into two equal groups (n=60) depending on the administration of S. boulardii CNCM I-745 probiotic drug in addition to standard treatment. The probiotic was prescribed by the attending physician; the dose was 2 capsules per day (500 mg/day) 30 min before the meal for 10 days. All patients were monitored for main clinical, laboratory, and instrumental parameters during the study. In addition, the symptom of diarrhea (stool with a frequency of more than 3 times a day of type 6 and 7 according to the Bristol stool scale), including its frequency, duration, and the number of bowel movements of loose stool per day were precisely evaluated in both groups. Results. In the overall patient pool, diarrhea was reported in 21.7% of in-patients during the observation period (95% confidence interval [CI] 14.2–29.1) with a mean duration of 4.6154 days (95% CI 3.7910-5.4398). The incidence of diarrhea in group 1 was 13.3% (95% CI 4.5–22.2), and in group 2, it was 30.0% (95% CI 18.1–41.9). Relative risk showed that the use of the S. boulardii CNCM I-745 probiotic drug leads to a significant reduction in the risk of diarrhea in hospitalized patients with COVID-19 infection receiving antibiotic therapy (odds ratio [OR] 0.3590, 95% CI 0.1421–0.9069; p=0.0303). In group 1, the duration of diarrhea was 3.1250 days (95% CI 2.5892–3.6608) versus 5.2778 days (95% CI 4.2290–6.3265) in group 2, p=0.0112. The mean daily frequency of loose stools in patients with diarrhea in group 1 was 3.2500 (95% CI 2.6588–3.8412) versus 4.3889 (95% CI 3.7252–5.0525) in group 2, p=0.0272. The secondary endpoint, duration of hospital stay, was also significantly shorter in group 1 patients — 11.6833 days (95% CI 11.2042–12.1625) versus 12.7333 days (95% CI 12.1357–13.3309) in group 2, p=0.0120. Conclusion. The present prospective comparative study demonstrated that adding S. boulardii CNCM I-745 probiotic drug into the standard treatment regimen of patients with new coronavirus infection COVID-19 receiving antibiotic therapy helps reduce the incidence of diarrhea and its severity during hospitalization, as well as the duration of hospital stay.
Keywords: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, GI tract, diarrhea, Saccharomyces boulardii, S. boulardii CNCM I-745
1. Маев И.В., Шпектор А.В., Васильева Е.Ю., и др. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: экстрапульмональные проявления. Терапевтический архив. 2020;92(8):4-11 [Maev IV, Shpektor AV, Vasilyeva EYu, et al. Novel coronavirus infection COVID-19: extrapulmonary manifestations. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(8):4-11 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2020.08.000767
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-33. DOI:10.1056/NEJMoa2001017
3. Wu Y-C, Chen C-S, Chan Y-J. The outbreak of COVID-19: an overview. J Chinese Med Assoc. 2020;83(3):217-220. DOI:10.1097/JCMA.0000000000000270
4. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;109(3):102433. DOI:10.1016/j.jaut.2020.102433
5. Roser M, Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Hasell J. Coronavirus Pandemic (COVID-19). Available at: https://ourworldindata.org/coronavirus. Accessed: 31.07.2022.
6. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20. DOI:10.1056/NEJMoa2002032
7. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann Intern Med. 2020;172(9):577-82. DOI:10.7326/M20-0504
8. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China. JAMA. 2020;323(13):1239. DOI:10.1001/jama.2020.2648
9. Zheng Z, Peng F, Xu B, et al. Risk factors of critical and mortal COVID-19 cases: a systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):e16-e25. DOI:10.1016/j.jinf.2020.04.021
10. Янушевич О.О., Маев И.В., Крихели Н.И., и др. Распространенность и прогностическое значение гастроэнтерологических проявлений COVID-19: данные Российской университетской клиники. Терапевтический архив. 2021;93(8):853-61 [Ianushevich OO, Maev IV, Krikheli NI, et al. Prevalence and prognostic value of gastroenterological manifestations of COVID-19: data from the Russian University Clinic. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(8):853-61 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2021.08.200977
11. Mao R, Qiu Y, He JS, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):667-78. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30126-6
12. Shih AR, Misdraji J. COVID-19: gastrointestinal and hepatobiliary manifestations. Hum Pathol. 2022;5(7):667-78. DOI:10.1016/j.humpath.2022.07.006
13. Ozkurt Z, Çınar Tanrıverdi E. COVID-19: Gastrointestinal manifestations, liver injury and recommendations. World J Clin Cases. 2022;10(4):1140-63. DOI:10.12998/wjcc.v10.i4.1140
14. Maslennikov R, Poluektova E, Ivashkin V, Svistunov A. Diarrhoea in adults with coronavirus disease – beyond incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis (Auckl). 2021;53(5):348-60. DOI:10.1080/23744235.2021.1885733
15. Beaugerie L, Petit J-C. Antibiotic-associated diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):337-52. DOI:10.1016/j.bpg.2003.10.002
16. Mateen BA, Samanta S, Tullie S, et al. Diarrhoea and preadmission antibiotic exposure in COVID-19: a retrospective cohort study of 1153 hospitalised patients. BMJ Open Gastroenterol. 2021;8(1):e000593. DOI:10.1136/bmjgast-2020-000593
17. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Применение Saccharomyces boulardii в современной клинической практике. Consilium Medicum. 2013;15(8):35-8 [Maev IV, Dicheva DT, Andreev DN. Application of Saccharomyces boulardii in modern clinical practice. Consilium Medicum. 2013;15(8):35-8 (in Russian)].
18. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010;16(18):2202. DOI:10.3748/wjg.v16.i18.2202
19. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(7):793-801. DOI:10.1111/apt.13344
20. Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, et al. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious diarrhea. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(4):395-410. DOI:10.1517/14712598.2012.664129
21. McFarland LV, Evans CT, Goldstein EJC. Strain-specificity and disease-specificity of probiotic efficacy: a systematic review and meta-analysis. Front Med. 2018;5:124. DOI:10.3389/fmed.2018.00124
22. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). Режим доступа: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pd.... Ссылка активна на 25.09.2022 [Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Versiia 15 (22.02.2022). Available at: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pd.... Accessed: 05.05.2022 (in Russian)].
23. Elshazli RM, Kline A, Elgaml A, et al. Gastroenterology manifestations and COVID-19 outcomes: а meta-analysis of 25,252 cohorts among the first and second waves. J Med Virol. 2021;93(5):2740-68. DOI:10.1002/jmv.26836
24. Palacios Cruz M, Santos E, Velázquez Cervantes MA, León Juárez M. COVID-19, a worldwide public health emergency. Rev Clínica Española (English Ed). 2021;221(1):55-61. DOI:10.1016/j.rceng.2020.03.001
25. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad Med J. 2021;97(1147):312-20.
DOI:0.1136/postgradmedj-2020-138577
26. Mandal A, Konala VM, Adapa S, et al. Gastrointestinal manifestations in COVID-19 infection and its practical applications. Cureus. 2020;12(6):e8750. DOI:10.7759/cureus.8750
27. Mitsuyama K, Tsuruta K, Takedatsu H, et al. Clinical features and pathogenic mechanisms of gastrointestinal injury in COVID-19. J Clin Med. 2020;9(11):3630. DOI:10.3390/jcm9113630
28. Megyeri K, Dernovics Á, Al-Luhaibi ZII, Rosztóczy A. COVID-19-associated diarrhea. World J Gastroenterol. 2021;27(23):3208-22. DOI:10.3748/wjg.v27.i23.3208
29. Zimmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota – a systematic review. J Infect. 2019;79(6):471-89. DOI:10.1016/j.jinf.2019.10.008
30. Myllyluoma E, Ahlroos T, Veijola L, et al. Effects of anti-Helicobacter pylori treatment and probiotic supplementation on intestinal microbiota. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(1):66-72. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.034
31. Ye Q, Shao X, Shen R, et al. Changes in the human gut microbiota composition caused by Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2020:e12713. DOI:10.1111/hel.12713
32. Mohsen S, Dickinson JA, Somayaji R. Update on the adverse effects of antimicrobial therapies in community practice. Can Fam Physician. 2020;66(9):651-9.
33. Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):CD004827. DOI:10.1002/14651858
34. Tariq R, Yadav D, Tahir MW, et al. S136 Efficacy of Saccharomyces boulardii for prevention of Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2021;116(1):S59-S60. DOI:10.14309/01.ajg.0000773016.43460.eb
________________________________________________
1. Maev IV, Shpektor AV, Vasilyeva EYu, et al. Novel coronavirus infection COVID-19: extrapulmonary manifestations. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(8):4-11 (in Russian). DOI:10.26442/00403660.2020.08.000767
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-33. DOI:10.1056/NEJMoa2001017
3. Wu Y-C, Chen C-S, Chan Y-J. The outbreak of COVID-19: an overview. J Chinese Med Assoc. 2020;83(3):217-220. DOI:10.1097/JCMA.0000000000000270
4. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;109(3):102433. DOI:10.1016/j.jaut.2020.102433
5. Roser M, Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Hasell J. Coronavirus Pandemic (COVID-19). Available at: https://ourworldindata.org/coronavirus. Accessed: 31.07.2022.
6. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20. DOI:10.1056/NEJMoa2002032
7. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann Intern Med. 2020;172(9):577-82. DOI:10.7326/M20-0504
8. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China. JAMA. 2020;323(13):1239. DOI:10.1001/jama.2020.2648
9. Zheng Z, Peng F, Xu B, et al. Risk factors of critical and mortal COVID-19 cases: a systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):e16-e25. DOI:10.1016/j.jinf.2020.04.021
10. Ianushevich OO, Maev IV, Krikheli NI, et al. Prevalence and prognostic value of gastroenterological manifestations of COVID-19: data from the Russian University Clinic. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(8):853-61 (in Russian). DOI:10.26442/00403660.2021.08.200977
11. Mao R, Qiu Y, He JS, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):667-78. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30126-6
12. Shih AR, Misdraji J. COVID-19: gastrointestinal and hepatobiliary manifestations. Hum Pathol. 2022;5(7):667-78. DOI:10.1016/j.humpath.2022.07.006
13. Ozkurt Z, Çınar Tanrıverdi E. COVID-19: Gastrointestinal manifestations, liver injury and recommendations. World J Clin Cases. 2022;10(4):1140-63. DOI:10.12998/wjcc.v10.i4.1140
14. Maslennikov R, Poluektova E, Ivashkin V, Svistunov A. Diarrhoea in adults with coronavirus disease – beyond incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis (Auckl). 2021;53(5):348-60. DOI:10.1080/23744235.2021.1885733
15. Beaugerie L, Petit J-C. Antibiotic-associated diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(2):337-52. DOI:10.1016/j.bpg.2003.10.002
16. Mateen BA, Samanta S, Tullie S, et al. Diarrhoea and preadmission antibiotic exposure in COVID-19: a retrospective cohort study of 1153 hospitalised patients. BMJ Open Gastroenterol. 2021;8(1):e000593. DOI:10.1136/bmjgast-2020-000593
17. Maev IV, Dicheva DT, Andreev DN. Application of Saccharomyces boulardii in modern clinical practice. Consilium Medicum. 2013;15(8):35-8 (in Russian).
18. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010;16(18):2202. DOI:10.3748/wjg.v16.i18.2202
19. Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(7):793-801. DOI:10.1111/apt.13344
20. Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, et al. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious diarrhea. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(4):395-410. DOI:10.1517/14712598.2012.664129
21. McFarland LV, Evans CT, Goldstein EJC. Strain-specificity and disease-specificity of probiotic efficacy: a systematic review and meta-analysis. Front Med. 2018;5:124. DOI:10.3389/fmed.2018.00124
22. Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Versiia 15 (22.02.2022). Available at: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pd.... Accessed: 05.05.2022 (in Russian).
23. Elshazli RM, Kline A, Elgaml A, et al. Gastroenterology manifestations and COVID-19 outcomes: а meta-analysis of 25,252 cohorts among the first and second waves. J Med Virol. 2021;93(5):2740-68. DOI:10.1002/jmv.26836
24. Palacios Cruz M, Santos E, Velázquez Cervantes MA, León Juárez M. COVID-19, a worldwide public health emergency. Rev Clínica Española (English Ed). 2021;221(1):55-61. DOI:10.1016/j.rceng.2020.03.001
25. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad Med J. 2021;97(1147):312-20.
DOI:0.1136/postgradmedj-2020-138577
26. Mandal A, Konala VM, Adapa S, et al. Gastrointestinal manifestations in COVID-19 infection and its practical applications. Cureus. 2020;12(6):e8750. DOI:10.7759/cureus.8750
27. Mitsuyama K, Tsuruta K, Takedatsu H, et al. Clinical features and pathogenic mechanisms of gastrointestinal injury in COVID-19. J Clin Med. 2020;9(11):3630. DOI:10.3390/jcm9113630
28. Megyeri K, Dernovics Á, Al-Luhaibi ZII, Rosztóczy A. COVID-19-associated diarrhea. World J Gastroenterol. 2021;27(23):3208-22. DOI:10.3748/wjg.v27.i23.3208
29. Zimmermann P, Curtis N. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota – a systematic review. J Infect. 2019;79(6):471-89. DOI:10.1016/j.jinf.2019.10.008
30. Myllyluoma E, Ahlroos T, Veijola L, et al. Effects of anti-Helicobacter pylori treatment and probiotic supplementation on intestinal microbiota. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(1):66-72. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.034
31. Ye Q, Shao X, Shen R, et al. Changes in the human gut microbiota composition caused by Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2020:e12713. DOI:10.1111/hel.12713
32. Mohsen S, Dickinson JA, Somayaji R. Update on the adverse effects of antimicrobial therapies in community practice. Can Fam Physician. 2020;66(9):651-9.
33. Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):CD004827. DOI:10.1002/14651858
34. Tariq R, Yadav D, Tahir MW, et al. S136 Efficacy of Saccharomyces boulardii for prevention of Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2021;116(1):S59-S60. DOI:10.14309/01.ajg.0000773016.43460.eb