Цель. Изучить непосредственную эффективность, переносимость и предикторы ответа на терапию аналогами соматостатина (АСС) пролонгированного действия у пациентов с адренокортикотропным гормон-эктопированным синдромом. Материалы и методы. Многоцентровое наблюдательное исследование с ретроспективным анализом данных. Эффективность лечения оценивали каждые 12–24 нед по активности гиперкортицизма, клиническим проявлениям заболевания, динамике роста опухоли. Пациенты в процессе терапии условно подразделялись на «ответчиков» и «неответчиков» во временных точках 6, 12 и 24 мес. Радиологическая оценка эффективности проводилась по критериям RECIST 1.1. Статистическая обработка данных осуществлялась в IBM SPSS Statistics 23. Результаты. В исследование включены 46 пациентов (26 женщин, 20 мужчин). Медиана периода наблюдения составила 71 [32; 122] мес. Локализованный опухолевый процесс (T1-3N0M0) выявлен у 19 (41,3%) пациентов, местно-распространенный (T1-3N1M0, T4N0-1M0) – у 15 (32,6%), генерализованный (T1-4N0-1M1) – у 12 (26,1%). Хирургическое лечение проведено 33 (71,7%) больным. АСС являлись терапией 1-й линии для всех 46 пациентов. Средняя длительность применения АСС – 34 мес (Ме 27,5 мес [13,8; 41]). Эскалация дозы потребовалась в 39,4% случаев, период до первой эскалации дозы – в среднем 9 мес. Медикаментозной ремиссии заболевания достигли 13 (48,1%) пациентов. Нормализация кортизола в суточной моче или его снижение на ≥50% от исходного уровня к 6-му месяцу лечения достигнута у 46,4%, к 12-му месяцу – у 61,9%, «ускользание» от эффекта терапии наблюдалось у 3 пациентов. Объективный ответ в соответствии с критериями RECIST 1.1 оценен у 30 пациентов. Полных ответов на лечение не отмечено. У 4 (13,3%) выявлен частичный ответ, у 15 (50%) – стабилизация заболевания, у 11 (36,7%) – прогрессирование заболевания. Лучшая терапевтическая эффективность АСС ассоциирована с локализацией нейроэндокринной опухоли (НЭО) в легком (относительный риск 0,078, 95% доверительный интервал 0,010–0,633; p=0,017), а резистентность к лечению – с отрицательной экспрессией SSTR5 (относительный риск 6,532, 95% доверительный интервал 1,019–41,878; p=0,048). Заключение. АСС пролонгированного действия являются препаратами выбора 1-й линии лечения больных с АКТГ-продуцирующими НЭО, позволяя достичь длительного эффективного контроля гиперкортицизма и опухолевой прогрессии более чем у 60% пациентов. Значимыми факторами, определяющими ответ на терапию АСС через 6 мес лечения, являются статус экспрессии SSTR5 и локализация НЭО.
Aim. To study the immediate efficacy, tolerability and predictors of response to prolonged-acting somatostatin analogues (SSAs) in patients with ectopic ACTH syndrome (EAS). Materials and methods. A multicenter, observational study with a retrospective analysis. The effectiveness of treatment was evaluated every 12–24 weeks by the activity of hypercortisolism, clinical symptoms of the disease, control of tumor growth. Patients were conditionally divided into “responders” and “non-responders” at time points of 6, 12 and 24 months. Radiological efficacy was performed according to the RECIST 1.1. Statistical data processing was carried out by using IBM SPSS Statistics 23. Results. The study included 46 patients (26 women, 20 men). The median follow-up period was 71 months [32; 122]. Localized tumor process (T1-3N0M0) – in 19 (41.3%) patients, locally widespread (T1-3N1M0, T4N0-1M0) – in 15 (32.6%), generalized (T1-4N0-1M1) – in 12 (26.1%) cases. Surgical treatment was performed in 33 (71.7%) patients. SSAs were the first-line therapy for all 46 patients. The average duration of SSAs use was 34 months (Me 27.5 [13.8; 41]). Dose escalation was required in 39.4% cases, the period before the first dose escalation was on average 9 months. 13 (48.1%) patients achieved drug-induced remission of the disease. Normalization of cortisol in 24hUFC or its decrease ≥50% from the baseline level by the 6th month of treatment was achieved in 46.4%, by the 12th month – in 61.9%, “eluding” from the effect of therapy was observed in 3 patients. Objective response was evaluated in 30 patients. There was no complete response to the treatment. In 4 (13.3%) cases – a partial response, in 15 (50%) – disease stabilization, in 11 (36.7%) – disease progression. The best therapeutic efficacy of SSAs is associated with bronchial NET (HR 0.078, 95% CI 0.010–0.633; p=0.017), and resistance to treatment is associated with negative expression of SSTR5 (HR 6.532, 95% CI 1.019–41.878; p=0.048). Conclusion. SSAs are the drugs of choice for the first-line treatment of patients with EAS, allowing for long-term effective control of hypercortisolism and tumor progression in more than 60% of patients. Significant factors determining the response to SSAs after 6 months of treatment are expression status of SSTR5 and NET localization.
Keywords: ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, neuroendocrine tumor, hypercortisolism, drug treatment, somatostatin analogs, predictors of response
1. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации. Терапевтический архив. 2021;93(10):1171-8 [Golounina OO, Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, et al. Clinical and laboratory characteristics and results of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine tumors of various localization. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(10):1171-8 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2021.10.201102
2. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Предикторы выживаемости пациентов C АКТГ-эктопированным синдромом. Проблемы эндокринологии.
2022;68(6):30-42 [Golounina ОО, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Survival predictors in patients with ectopic acth syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(6):30-42 (in Russian)]. DOI:10.14341/probl13144
3. Sathyakumar S, Paul TV, Asha HS, et al. Ectopic Cushing Syndrome: A 10-Year Experience from a Tertiary Care Center in Southern India. Endocr Pract. 2017;23(8):907-14. DOI:10.4158/EP161677.OR
4. Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., и др. Особенности подготовки и хирургических аспектов лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями легких. Эндокринная хирургия. 2021;15(2):4-12 [Pikunov MY, Pechetov AA, Golounina OO, et al. Features of preparation and surgical aspects of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Endocrine Surgery. 2021;15(2):4-12 (in Russian)]. DOI:10.14341/serg12721
5. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):371-7. DOI:10.1210/jc.2005-1542
6. Моисеенко Ф.В., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных неоплазий легких и тимуса. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):81-93 [Moiseyenko FV, Artamonova EV, Gorbunova VA, et al. Prakticheskiie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu neiroendokrinnykh neoplazii legkikh i timusa. Zlokachestvennyie Opukholi. 2022;12(3s2-1):81-93 (in Russian)]. DOI:10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-81-93
7. Pavel M, O’Toole D, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-85. DOI:10.1159/000443167
8. Zhang D, Lu L, Zhu H-J, et al. Somatostatin Treatment for Ectopic ACTH Syndrome due to Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Review of the Literature. Int J Endocrinol.
2022;2022:1-10. DOI:10.1155/2022/6283706
9. Трякин А.А., Бесова Н.С., Волков Н.М., и др. Общие принципы проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-1):28-41 [Tryakin AA, Besova NS, Volkov NM, et al. Obshchiie printsipy provedeniia protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii. Zlokachestvennyie Opukholi. 2023;13(3s2-1):28-41 (in Russian)]. DOI:10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-28-41
10. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol. 2017;134(4):521-35. DOI:10.1007/s00401-017-1769-8
11. WHO Classification of Tumours Editorial Board 2019a WHO Classification of Tumours. Breast Tumors. Lyon, France: IARC Press.
12. Rindi G, Klimstra DS, Abedi-Ardekani B, et al. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Modern Pathol. 2018;31(12):1770-86. DOI:10.1038/s41379-018-0110-y
13. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55.
14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47. DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026
15. Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, et al. Expression of somatostatin receptor types 1–5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors: A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch. 2002;440(5):461-75. DOI:10.1007/s00428-002-0609-x
16. Kwekkeboom DJ, Kam BL, van Essen M, et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocr-Related Cancer. 2010;17(1):53-73. DOI:10.1677/ERC-09-0078
17. De Herder WW. When and How to Use Somatostatin Analogues. Endocrinology and Metab Clin North Am. 2018;47(3):549-55. DOI:10.1016/j.ecl.2018.04.010
18. De Bruin C, Feelders RA, Waaijers AM, et al. Differential regulation of human dopamine D2 and somatostatin receptor subtype expression by glucocorticoids in vitro. J Mol Endocrinol. 2009;42(1):47-56. DOI:10.1677/JME-08-0110
19. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169-88. DOI:10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x
20. Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report From the PROMID Study Group. JCO. 2009;27(28):4656-63. DOI:10.1200/JCO.2009.22.8510
21. Caplin ME, Ruszniewski PB, Pavel ME, et al. Progression-free survival (PFS) with lanreotide autogel/depot (LAN) in enteropancreatic NETs patients: The CLARINET extension study. JCO. 2014;32(15_suppl):4107. DOI:10.1200/jco.2014.32.15_suppl.4107
________________________________________________
1. Golounina OO, Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, et al. Clinical and laboratory characteristics and results of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine tumors of various localization. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(10):1171-8 (in Russian). DOI:10.26442/00403660.2021.10.201102
2. Golounina ОО, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Survival predictors in patients with ectopic acth syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(6):30-42 (in Russian). DOI:10.14341/probl13144
3. Sathyakumar S, Paul TV, Asha HS, et al. Ectopic Cushing Syndrome: A 10-Year Experience from a Tertiary Care Center in Southern India. Endocr Pract. 2017;23(8):907-14. DOI:10.4158/EP161677.OR
4. Pikunov MY, Pechetov AA, Golounina OO, et al. Features of preparation and surgical aspects of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Endocrine Surgery. 2021;15(2):4-12 (in Russian). DOI:10.14341/serg12721
5. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):371-7. DOI:10.1210/jc.2005-1542
6. Moiseyenko FV, Artamonova EV, Gorbunova VA, et al. Prakticheskiie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu neiroendokrinnykh neoplazii legkikh i timusa. Zlokachestvennyie Opukholi. 2022;12(3s2-1):81-93 (in Russian). DOI:10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-81-93
7. Pavel M, O’Toole D, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-85. DOI:10.1159/000443167
8. Zhang D, Lu L, Zhu H-J, et al. Somatostatin Treatment for Ectopic ACTH Syndrome due to Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Review of the Literature. Int J Endocrinol.
2022;2022:1-10. DOI:10.1155/2022/6283706
9. Tryakin AA, Besova NS, Volkov NM, et al. Obshchiie printsipy provedeniia protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii. Zlokachestvennyie Opukholi. 2023;13(3s2-1):28-41 (in Russian). DOI:10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-28-41
10. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol. 2017;134(4):521-35. DOI:10.1007/s00401-017-1769-8
11. WHO Classification of Tumours Editorial Board 2019a WHO Classification of Tumours. Breast Tumors. Lyon, France: IARC Press.
12. Rindi G, Klimstra DS, Abedi-Ardekani B, et al. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Modern Pathol. 2018;31(12):1770-86. DOI:10.1038/s41379-018-0110-y
13. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55.
14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47. DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026
15. Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, et al. Expression of somatostatin receptor types 1–5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors: A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch. 2002;440(5):461-75. DOI:10.1007/s00428-002-0609-x
16. Kwekkeboom DJ, Kam BL, van Essen M, et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocr-Related Cancer. 2010;17(1):53-73. DOI:10.1677/ERC-09-0078
17. De Herder WW. When and How to Use Somatostatin Analogues. Endocrinology and Metab Clin North Am. 2018;47(3):549-55. DOI:10.1016/j.ecl.2018.04.010
18. De Bruin C, Feelders RA, Waaijers AM, et al. Differential regulation of human dopamine D2 and somatostatin receptor subtype expression by glucocorticoids in vitro. J Mol Endocrinol. 2009;42(1):47-56. DOI:10.1677/JME-08-0110
19. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169-88. DOI:10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x
20. Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report From the PROMID Study Group. JCO. 2009;27(28):4656-63. DOI:10.1200/JCO.2009.22.8510
21. Caplin ME, Ruszniewski PB, Pavel ME, et al. Progression-free survival (PFS) with lanreotide autogel/depot (LAN) in enteropancreatic NETs patients: The CLARINET extension study. JCO. 2014;32(15_suppl):4107. DOI:10.1200/jco.2014.32.15_suppl.4107
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
*olga.golounina@mail.ru
________________________________________________
Olga O. Golounina*1, Zhanna E. Belaya1, Alla A. Markovich2, Liudmila Ya. Rozhinskaya1, Galina A. Mel`nichenko1, Natalia G. Mokrysheva1, Ivan I. Dedov1
1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia; 2Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
*olga.golounina@mail.ru