Полиморфизм генов РААС у пациентов с COVID-19: сравнение с частотой в популяции и связь с тяжестью течения

Брагина А.Е., Родионова Ю.Н., Огибенина Е.С., Фомин А.С., Подзолков В.И. Полиморфизм генов РААС у пациентов с COVID-19: сравнение с частотой в популяции и связь с тяжестью течения. Терапевтический архив. 2024;96(9):872–878. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202849

© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.

________________________________________________

Bragina AE, Rodionova YuN, Ogibenina ES, Fomin AS, Podzolkov VA. Polymorphism of RAAS genes in patients with COVID-19: comparison with frequency in population and relationship with severity of course. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(9):872–878. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202849

Читать PDF

Аннотация

Цель. Оценить частоты полиморфизмов генов ангиотензиногена (АТГ), ангиотензинпревращающего фермента 1-го типа (АПФ 1) и рецепторов ангиотензина II 1-го (АТ 1) и 2-го (АТ 2) типов у больных, госпитализированных с коронавирусной инфекцией (COVID-19), и их связи с тяжестью течения болезни, вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2.
Материалы и методы. В исследование включены 100 пациентов, госпитализированных с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19. Всем больным идентифицировали аллели и генотипы полиморфных маркеров rs4762 гена АТГ, rs1799752 гена АПФ 1, rs5186 гена АТ 1 и rs1403543 гена АТ 2. Частоты каждого полиморфизма сопоставляли с популяционными. Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ Statistica 8.0.
Результаты. В обследованной когорте выявлена более высокая частота D-аллеля АПФ 1 rs1799752, чем в популяции. В rs1799752 в зависимости от наличия критериев тяжести течения COVID-19 у 44 (44%) пациентов установлено тяжелое течение, у 56 (56%) – среднетяжелое. Группы достоверно не различались по возрасту, половому составу, факторам сердечно-сосудистого риска и коморбидной патологии. В группах с тяжелым и среднетяжелым течением выявлено одинаковое распределение генотипов и аллелей АТГ rs4762, AТ 2 rs1403543 и АПФ 1 rs1799752. Для I/D аллелей гена АПФ 1 rs1799752 обнаружено достоверное отклонение от популяционных показателей в группах тяжелого и среднетяжелого течения СOVID-19. В группе с тяжелым течением заболевания выявлена более высокая частота мутантного С-аллеля гена AТ 1 rs5186. В этой же группе обнаружено отклонение частотного соотношения А-аллеля и С-аллеля AТ 1 rs5186 от равновесия Харди–Вайнберга. При расчете риска тяжелого течения COVID-19 при наличии С-аллеля по сравнению с А-аллелем получено отношение шансов 2,092 (95% доверительный интервал 1,066–4,108).
Заключение. Приведенные данные позволяют предположить, что полиморфизм генов – компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а именно D-аллель АПФ 1 rs1799752 и C-аллель AТ 1 rs5186, может позволить выделить группы пациентов, предрасположенных к развитию более тяжелой COVID-19.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, полиморфизм генов, ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент 1-го типа, ангиотензин II 1-го типа, ангиотензин II 2-го типа, ренин-ангиотензин-альдостероновая система

________________________________________________

Aim. Evaluation of genes polymorphisms frequencies of angiotensinogen (AGT), angiotensin converting enzyme type 1 (ACE1) and angiotensin II receptors type 1 (AGTR1) and type 2 (AGTR2) in patients admitted with coronavirus disease (COVID-19) and its association the severity of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
Materials and methods. The study included 100 patients admitted to the hospital with a laboratory-confirmed diagnosis of COVID-19. All patients were identified with alleles and genotypes of polymorphic markers rs4762 of the AGT gene, rs1799752 of the ACE1 gene, rs5186 of the AGTR1 gene and rs1403543 of the AGTR2 gene. The frequencies of each polymorphisms were compared with population. Statistical processing was performed using the Statistica 8.0 software package.
Results. In evaluated cohort there was higher frequency of D-allele ACE1 rs1799752 compared to population. Depending on the availability of criteria for the severity of coronavirus infection, 44 (44%) patients were diagnosed with severe, 56 (56%) with moderate course. The groups did not significantly differ in age, gender, cardiovascular risk factors and comorbid pathology. In the groups with severe and moderate course, the same distribution of genotypes and alleles of AGT rs4762, AGTR2 rs1403543 and ACE1 rs1799752 was revealed. For the I/D alleles of the ACE1 rs1799752 gene, a significant deviation from the papulation was found in both the group of severe and moderate COVID-19. In the group with a severe course of the disease, a higher frequency of the mutant C-allele of the AGTR1 rs5186 gene was detected. In the same group, a deviation in the frequency ratio of A and C of the AGTR1 rs5186 alleles from Hardy–Weinberg Equilibrium was found. When calculating the risk of severe COVID-19 in the presence of the C-allele compared with the A-allele, an odds ratio 2.092 (95% confidence interval 1.066–4.108) was obtained.
Conclusion. The data obtained suggest that the genes polymorphisms of the components of renin-angiotensin-aldosterone system, namely D-allele of ACE1 rs1799752 and C-allele of AGTR1 rs5186, may make it possible to identify groups of patients predisposed to the development of more severe COVID-19.

Keywords: coronavirus disease, gene polymorphism, angiotensinogen, angiotensin converting enzyme type 1, angiotensin II receptors type 1, angiotensin II receptors type 2, renin-angiotensin-aldosterone system

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Пашкова Л. Оперштаб сообщил о росте заболеваемости COVID-19 за неделю почти на 23%. Режим доступа: https://www.rbc.ru/society/14/11/2023/655346449a79476f44a41463 Ссылка активна на 23.12.2023 [Pashkova L. Opershtab soobshchil o roste zabolevaemosti COVID-19 za nedeliu pochti na 23%. Available at: https://www.rbc.ru/society/14/11/2023/655346449a79476f44a41463. Accessed: 23.12.2023 (in Russian)].
2. Dessie ZG, Zewotir T. Mortality-related risk factors of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 42 studies and 423,117 patients. BMC Infect Dis. 2021;21(1):855. DOI:10.1186/s12879-021-06536-3
3. Degarege A, Naveed Z, Kabayundo J, Brett-Major D. Heterogeneity and Risk of Bias in Studies Examining Risk Factors for Severe Illness and Death in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pathogens. 2022;11(5). DOI:10.3390/pathogens11050563
4. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation.
2020;142(1):68-78. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549
5. Маркель А.Л. Гипертоническая болезнь: генетика, клиника, эксперимент. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):133-9 [Markel AL. Essential systemic hypertension: genetics, clinics, experiment. Russian Journal of Cardiology. 2017;(10):133-9 (in Russian)]. DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-133-139
6. Мустафина О.Е., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфизма T174M гена ангиотензиногена с эссенциальной артериальной гипертензией у русских и татар из Башкортостана. Молекулярная биология. 2002;36(4):467-71 [Mustafina OE, Nasibullin TR, Khusnutdinova EK. Association of the T174M Polymorphism of the Angiotensinogen Gene with Essential Hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan. Molecular Biology. 2002;36(4):467-71 (in Russian)]. DOI:10.1023/a:1019835923458
7. Li X, Li Q, Wang Y, et al. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013;14(4):354-9. DOI:10.1177/1470320312452029
8. Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, et al. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3’ untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81(2):405-13. DOI:10.1086/519979
9. Kobashi G, Hata A, Ohta K, et al. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J Hum Genet. 2004;49(4):182-6. DOI:10.1007/s10038-004-0129-4
10. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации Минздрава России. Версия 17. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/252/original/ВМР_COVID-19_V17.p.... Ссылка активна на 23.12.2023 [Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Vremennye metodicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Versiia 17. Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/252/original/VMR_COVID-19_V17.p.... Accessed: 23.12.2023 (in Russian)].
11. 1000 Genomes Project Consortium; Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. DOI:10.1038/nature15393
12. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-43.
DOI:10.1038/s41586-020-2308-7
13. Palmirotta R, Barbanti P, Ludovici G, et al. Association between migraine and ACE gene (insertion/deletion) polymorphism: the BioBIM study. Pharmacogenomics. 2014;15(2):147-55. DOI:10.2217/pgs.13.186
14. Атаманчук А.А., Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Коляскина М.М. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии гипертонической болезни у работающих, подвергающихся воздействию физических факторов. Медицина труда и промышленная экология. 2019;(12):972-7 [Atamantchuk AA, Kuzmina LP, Khotuleva AG, Kolyaskina MM. Polymorphism of genes of renin-angiotensin-aldosterone system in the development of hypertension in workers exposed to physical factors. Russian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology. 2019;(12):972-7 (in Russian)]. DOI:10.31089/1026-9428-2019-59-12-972-977
15. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев И.А. Связь ID полиморфизма гена АПФ с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда и прогнозу течения ИБС у больных пожилого возраста. Клиническая медицина. 2002;(8):56 [Malygina NA, Kostomarova IV, Melent’ev IA. Association of ACE gene ID polymorphism with hereditary predisposition to myocardial infarction and prognosis of coronary heart disease in elderly patients. Clinical Medicine. 2002;(8):56 (in Russian)].
16. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Малыгина Н.А. ID полиморфизм гена ангиотензин-превращающегофермента у больных с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(8):34-41 [Saygitov RT, Glezer MG, Sementsov DP, Malygina NA. ACE gene ID polymorphism in acute coronary syndrome patients. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2006;5(8):34-41 (in Russian)].
17. Нуриманшин А.Ф., Богданов Р.Р., Миронов П.И., Хусаенова А.А. Генетические особенности атеросклеротического поражения бpaхиоцефaльных сосудов. Креативная хирургия и онкология. 2021;11(4):293-99 [Nurimanshin AF, Bogdanov RR, Mironov PI, Khusaenova AA. Geneti C traits of Brachiocephalic Atherosclerosis. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(4):293-99 (in Russian)]. DOI:10.24060/2076-3093-2021-11-4-293-299
18. Larsson SC, Mason AM, Bäck M, et al. Genetic predisposition to smoking in relation to 14 cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2020;41(35):3304-10. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa193
19. Kim HK, Lee H, Kwon JT, Kim HJ. A polymorphism in AGT and AGTR1 gene is associated with lead-related high blood pressure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):712-9. DOI:10.1177/1470320313516174
20. Zhu M, Yang M, Lin J, et al. Association of seven renin angiotensin system gene polymorphisms with restenosis in patients following coronary stenting. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2017;18(1):1470320316688774. DOI:10.1177/1470320316688774
21. Kouhpayeh HR, Tabasi F, Dehvari M, et al. Association between angiotensinogen (AGT), angiotensin-converting enzyme (ACE) and angiotensin-II receptor 1 (AGTR1) polymorphisms and COVID-19 infection in the southeast of Iran: a preliminary case-control study. Transl Med Commun. 2021;6(1):26. DOI:10.1186/s41231-021-00106-0
22. Gemmati D, Tisato V. Genetic Hypothesis and Pharmacogenetics Side of Renin-Angiotensin-System in COVID-19. Genes (Basel). 2020;11(9). DOI:10.3390/genes11091044
23. Gupta K, Kaur G, Pathak T, Banerjee I. Systematic review and meta-analysis of human genetic variants contributing to COVID-19 susceptibility and severity. Gene. 2022;844:146790. DOI:10.1016/j.gene.2022.146790
24. Yamamoto N, Ariumi Y, Nishida N, et al. SARS-CoV-2 infections and COVID-19 mortalities strongly correlate with ACE1 I/D genotype. Gene. 2020;758:144944. DOI:10.1016/j.gene.2020.144944
25. Cafiero C, Rosapepe F, Palmirotta R, et al. Angiotensin System Polymorphisms’ in SARS-CoV-2 Positive Patients: Assessment Between Symptomatic and Asymptomatic Patients: A Pilot Study. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:621-9. DOI:10.2147/PGPM.S303666
26. Caputo I, Caroccia B, Frasson I, et al. Angiotensin II Promotes SARS-CoV-2 Infection via Upregulation of ACE2 in Human Bronchial Cells. Int J Mol Sci. 2022;23(9). DOI:10.3390/ijms23095125

________________________________________________

1. Pashkova L. Opershtab soobshchil o roste zabolevaemosti COVID-19 za nedeliu pochti na 23%. Available at: https://www.rbc.ru/society/14/11/2023/655346449a79476f44a41463. Accessed: 23.12.2023 (in Russian).
2. Dessie ZG, Zewotir T. Mortality-related risk factors of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 42 studies and 423,117 patients. BMC Infect Dis. 2021;21(1):855. DOI:10.1186/s12879-021-06536-3
3. Degarege A, Naveed Z, Kabayundo J, Brett-Major D. Heterogeneity and Risk of Bias in Studies Examining Risk Factors for Severe Illness and Death in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pathogens. 2022;11(5). DOI:10.3390/pathogens11050563
4. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation.
2020;142(1):68-78. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549
5. Markel AL. Essential systemic hypertension: genetics, clinics, experiment. Russian Journal of Cardiology. 2017;(10):133-9 (in Russian). DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-133-139
6. Mustafina OE, Nasibullin TR, Khusnutdinova EK. Association of the T174M Polymorphism of the Angiotensinogen Gene with Essential Hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan. Molecular Biology. 2002;36(4):467-71 (in Russian). DOI:10.1023/a:1019835923458
7. Li X, Li Q, Wang Y, et al. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013;14(4):354-9. DOI:10.1177/1470320312452029
8. Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, et al. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3’ untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81(2):405-13. DOI:10.1086/519979
9. Kobashi G, Hata A, Ohta K, et al. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J Hum Genet. 2004;49(4):182-6. DOI:10.1007/s10038-004-0129-4
10. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Vremennye metodicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Versiia 17. Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/252/original/VMR_COVID-19_V17.p.... Accessed: 23.12.2023 (in Russian).
11. 1000 Genomes Project Consortium; Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. DOI:10.1038/nature15393
12. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-43.
DOI:10.1038/s41586-020-2308-7
13. Palmirotta R, Barbanti P, Ludovici G, et al. Association between migraine and ACE gene (insertion/deletion) polymorphism: the BioBIM study. Pharmacogenomics. 2014;15(2):147-55. DOI:10.2217/pgs.13.186
14. Atamantchuk AA, Kuzmina LP, Khotuleva AG, Kolyaskina MM. Polymorphism of genes of renin-angiotensin-aldosterone system in the development of hypertension in workers exposed to physical factors. Russian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology. 2019;(12):972-7 (in Russian). DOI:10.31089/1026-9428-2019-59-12-972-977
15. Malygina NA, Kostomarova IV, Melent’ev IA. Association of ACE gene ID polymorphism with hereditary predisposition to myocardial infarction and prognosis of coronary heart disease in elderly patients. Clinical Medicine. 2002;(8):56 (in Russian).
16. Saygitov RT, Glezer MG, Sementsov DP, Malygina NA. ACE gene ID polymorphism in acute coronary syndrome patients. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2006;5(8):34-41 (in Russian).
17. Nurimanshin AF, Bogdanov RR, Mironov PI, Khusaenova AA. Geneti C traits of Brachiocephalic Atherosclerosis. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(4):293-99 (in Russian). DOI:10.24060/2076-3093-2021-11-4-293-299
18. Larsson SC, Mason AM, Bäck M, et al. Genetic predisposition to smoking in relation to 14 cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2020;41(35):3304-10. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa193
19. Kim HK, Lee H, Kwon JT, Kim HJ. A polymorphism in AGT and AGTR1 gene is associated with lead-related high blood pressure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):712-9. DOI:10.1177/1470320313516174
20. Zhu M, Yang M, Lin J, et al. Association of seven renin angiotensin system gene polymorphisms with restenosis in patients following coronary stenting. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2017;18(1):1470320316688774. DOI:10.1177/1470320316688774
21. Kouhpayeh HR, Tabasi F, Dehvari M, et al. Association between angiotensinogen (AGT), angiotensin-converting enzyme (ACE) and angiotensin-II receptor 1 (AGTR1) polymorphisms and COVID-19 infection in the southeast of Iran: a preliminary case-control study. Transl Med Commun. 2021;6(1):26. DOI:10.1186/s41231-021-00106-0
22. Gemmati D, Tisato V. Genetic Hypothesis and Pharmacogenetics Side of Renin-Angiotensin-System in COVID-19. Genes (Basel). 2020;11(9). DOI:10.3390/genes11091044
23. Gupta K, Kaur G, Pathak T, Banerjee I. Systematic review and meta-analysis of human genetic variants contributing to COVID-19 susceptibility and severity. Gene. 2022;844:146790. DOI:10.1016/j.gene.2022.146790
24. Yamamoto N, Ariumi Y, Nishida N, et al. SARS-CoV-2 infections and COVID-19 mortalities strongly correlate with ACE1 I/D genotype. Gene. 2020;758:144944. DOI:10.1016/j.gene.2020.144944
25. Cafiero C, Rosapepe F, Palmirotta R, et al. Angiotensin System Polymorphisms’ in SARS-CoV-2 Positive Patients: Assessment Between Symptomatic and Asymptomatic Patients: A Pilot Study. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:621-9. DOI:10.2147/PGPM.S303666
26. Caputo I, Caroccia B, Frasson I, et al. Angiotensin II Promotes SARS-CoV-2 Infection via Upregulation of ACE2 in Human Bronchial Cells. Int J Mol Sci. 2022;23(9). DOI:10.3390/ijms23095125

Авторы

А.Е. Брагина*, Ю.Н. Родионова, Е.С. Огибенина, А.С. Фомин, В.И. Подзолков

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
*anna.bragina@mail.ru

________________________________________________

Anna E. Bragina*, Yulia N. Rodionova, Ekaterina S. Ogibenina, Alexander S. Fomin, Valery I. Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
*anna.bragina@mail.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.