Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью
Авторизуйтесь
или зарегистрируйтесь.
Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики веренафуспа альфа у здоровых добровольцев: результаты открытого мультикогортного исследования I фазы - Журнал Терапевтический архив №12 Vario 2025
Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики веренафуспа альфа у здоровых добровольцев: результаты открытого мультикогортного исследования I фазы
Смолярчук Е.А., Сологова С.С., Бушманова А.В., Асадова Г.З., Савостина И.Д., Хамитов Р.А., Шукуров Р.Р., Лягоскин И.С., Маркова О.А., Борозинец А.Ю. Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики веренафуспа альфа у здоровых добровольцев: результаты открытого мультикогортного исследования I фазы. Терапевтический архив. 2025;97(12):1009–1017. DOI: 10.26442/00403660.2025.12.203550
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2025 г.
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2025 г.
________________________________________________
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью
Авторизуйтесь
или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Введение. Используемые ферментные препараты для лечения мукополисахаридоза II типа не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно снижает их терапевтическую эффективность при нейропатической форме заболевания. Веренафусп альфа (Клотилия®) представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из идуронат-2-сульфатазы и Fab-фрагмента моноклонального антитела к инсулиновому рецептору человека, способный проникать через гематоэнцефалический барьер.
Цель. Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры веренафуспа альфа при однократном внутривенном введении в возрастающих дозах у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. В открытое мультикогортное исследование включены 20 здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 18–47 лет (26,1±7,8 года). Веренафусп альфа вводили однократно внутривенно в течение 3 ч в дозах 0,3 мг/кг (n=1), 0,5 мг/кг (n=1), 1 мг/кг (n=6), 2 мг/кг (n=6), 3 мг/кг (n=6). Безопасность оценивали по частоте клинических и лабораторных нежелательных явлений (НЯ) и их связи с исследуемым препаратом. Фармакокинетические параметры рассчитывали некомпартментным методом.
Результаты. Все 20 добровольцев полностью завершили исследование. Зарегистрированные у 6 (30%) человек НЯ были легкой степени тяжести и относились к изменениям индивидуальных данных лабораторных и инструментальных исследований. Одно НЯ (повышение уровня билирубина) имело возможную связь с исследуемым препаратом. Фармакокинетический анализ продемонстрировал дозозависимое увеличение максимальной концентрации от 197,60 (0,3 мг/кг) до 10 225,80 нг/мл (3 мг/кг) и площади под кривой «концентрация–время» от 38 678,60 до 2 714 067,42 нг×мин/мл соответственно. Период полувыведения составил от 86,69 до 213,42 мин, клиренс снижался с увеличением дозы от 7,67 до 1,11 мл/мин/кг.
Заключение. Однократное внутривенное введение веренафуспа альфа в дозах 0,3–3 мг/кг продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость у здоровых добровольцев. Фармакокинетика препарата была нелинейной и характеризовалась уменьшением объема распределения и непропорциональным увеличением максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» с возрастанием дозы.
Ключевые слова: мукополисахаридоз II типа, ферментная заместительная терапия, идуронат-2-сульфатаза, веренафусп альфа, HIR-Fab-IDS, GNR-055, фармакокинетика, безопасность
Aim. To evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetic parameters of verenafusp alfa after single intravenous administration of escalating doses in healthy volunteers.
Materials and methods. This open-label, multicohort study included 20 healthy male volunteers aged 18 to 47 years (26.1±7.8 years). Verenafusp alfa was administered intravenously for 3 hours at single doses of 0.3 mg/kg (n=1), 0.5 mg/kg (n=1), 1 mg/kg (n=6), 2 mg/kg (n=6), and 3 mg/kg (n=6). Safety was assessed based on the incidence of clinical and laboratory adverse events (AEs) and their relationship to the investigational medicinal product. Pharmacokinetic parameters were calculated using a noncompartmental method.
Results. All 20 volunteers completed the study. AEs reported in 6 (30%) volunteers were mild in severity and related to changes in individual laboratory and instrumental test data. One AE (increased bilirubin level) was possibly related to the study drug. Pharmacokinetic analysis demonstrated a dose-dependent increase in maximum concentration (Cmax) from 197.60 (0.3 mg/kg) to 10,225.80 ng/mL (3 mg/kg) and area under the concentration-time curve (AUC) from 38,678.60 to 2,714,067.42 ng×min/mL respectively. The half-life ranged from 86.69 to 213.42 minutes, and clearance lowered with the increasing dose from 7.67 to 1.11 mL/min/kg.
Conclusion. Single intravenous administration of verenafusp alfa at doses ranging from 0.3 to 3 mg/kg demonstrated a favorable safety profile and good tolerability in healthy volunteers. The drug's pharmacokinetics was nonlinear, with a dose-dependent increase in Cmax and AUC with the dose increment. Volume of distribution volume lowered with increase of the dose.
Keywords: mucopolysaccharidosis type II, enzyme replacement therapy, iduronate-2-sulfatase, verenafusp alfa, HIR-Fab-IDS, GNR-055, pharmacokinetics, safety
Цель. Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры веренафуспа альфа при однократном внутривенном введении в возрастающих дозах у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. В открытое мультикогортное исследование включены 20 здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 18–47 лет (26,1±7,8 года). Веренафусп альфа вводили однократно внутривенно в течение 3 ч в дозах 0,3 мг/кг (n=1), 0,5 мг/кг (n=1), 1 мг/кг (n=6), 2 мг/кг (n=6), 3 мг/кг (n=6). Безопасность оценивали по частоте клинических и лабораторных нежелательных явлений (НЯ) и их связи с исследуемым препаратом. Фармакокинетические параметры рассчитывали некомпартментным методом.
Результаты. Все 20 добровольцев полностью завершили исследование. Зарегистрированные у 6 (30%) человек НЯ были легкой степени тяжести и относились к изменениям индивидуальных данных лабораторных и инструментальных исследований. Одно НЯ (повышение уровня билирубина) имело возможную связь с исследуемым препаратом. Фармакокинетический анализ продемонстрировал дозозависимое увеличение максимальной концентрации от 197,60 (0,3 мг/кг) до 10 225,80 нг/мл (3 мг/кг) и площади под кривой «концентрация–время» от 38 678,60 до 2 714 067,42 нг×мин/мл соответственно. Период полувыведения составил от 86,69 до 213,42 мин, клиренс снижался с увеличением дозы от 7,67 до 1,11 мл/мин/кг.
Заключение. Однократное внутривенное введение веренафуспа альфа в дозах 0,3–3 мг/кг продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость у здоровых добровольцев. Фармакокинетика препарата была нелинейной и характеризовалась уменьшением объема распределения и непропорциональным увеличением максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» с возрастанием дозы.
Ключевые слова: мукополисахаридоз II типа, ферментная заместительная терапия, идуронат-2-сульфатаза, веренафусп альфа, HIR-Fab-IDS, GNR-055, фармакокинетика, безопасность
________________________________________________
Aim. To evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetic parameters of verenafusp alfa after single intravenous administration of escalating doses in healthy volunteers.
Materials and methods. This open-label, multicohort study included 20 healthy male volunteers aged 18 to 47 years (26.1±7.8 years). Verenafusp alfa was administered intravenously for 3 hours at single doses of 0.3 mg/kg (n=1), 0.5 mg/kg (n=1), 1 mg/kg (n=6), 2 mg/kg (n=6), and 3 mg/kg (n=6). Safety was assessed based on the incidence of clinical and laboratory adverse events (AEs) and their relationship to the investigational medicinal product. Pharmacokinetic parameters were calculated using a noncompartmental method.
Results. All 20 volunteers completed the study. AEs reported in 6 (30%) volunteers were mild in severity and related to changes in individual laboratory and instrumental test data. One AE (increased bilirubin level) was possibly related to the study drug. Pharmacokinetic analysis demonstrated a dose-dependent increase in maximum concentration (Cmax) from 197.60 (0.3 mg/kg) to 10,225.80 ng/mL (3 mg/kg) and area under the concentration-time curve (AUC) from 38,678.60 to 2,714,067.42 ng×min/mL respectively. The half-life ranged from 86.69 to 213.42 minutes, and clearance lowered with the increasing dose from 7.67 to 1.11 mL/min/kg.
Conclusion. Single intravenous administration of verenafusp alfa at doses ranging from 0.3 to 3 mg/kg demonstrated a favorable safety profile and good tolerability in healthy volunteers. The drug's pharmacokinetics was nonlinear, with a dose-dependent increase in Cmax and AUC with the dose increment. Volume of distribution volume lowered with increase of the dose.
Keywords: mucopolysaccharidosis type II, enzyme replacement therapy, iduronate-2-sulfatase, verenafusp alfa, HIR-Fab-IDS, GNR-055, pharmacokinetics, safety
Полный текст
Список литературы
1. Muenzer J, Botha J, Amartino H, et al. Clinical characteristics and real-world outcomes in patients with mucopolysaccharidosis II over 18 years: final report of the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab. 2025;146(4):109284. DOI:10.1016/j.ymgme.2025.109284
2. Mao SJ, Chen QQ, Dai YL, et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II. Ital J Pediatr. 2024;50(1):207. DOI:10.1186/s13052-024-01769-9
3. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
4. D'Avanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1258. DOI:10.3390/ijms21041258
5. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-54. DOI:10.1001/jama.281.3.249
6. Ayodele O, Fertek D, Evuarherhe O, et al. A Systematic Literature Review on the Global Status of Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis II. Int J Neonatal Screen. 2024;10(4):71. DOI:10.3390/ijns10040071
7. Lau H, Harmatz P, Botha J, et al. Clinical characteristics and somatic burden of patients with mucopolysaccharidosis II with or without neurological involvement: An analysis from the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101005. DOI:10.1016/j.ymgmr.2023.101005
8. Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) заболеваний в Российской Федерации: медицинские и нормативно-правовые аспекты ее решения. Терапевтический архив. 2014;86(12-2):3-12 [Novikov PV. The problem of rare (orphan) diseases in the Russian Federation: Medical and normative legal aspects of its solution. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2014;86(12):3‑12 (in Russian)].
9. Резолюция по итогам экспертного совета «Современные возможности выбора ферментной заместительной терапии синдрома Хантера». Педиатрическая фармакология. 2021;18(4):324-6 [Resolution on the results of the Expert council «Modern options of enzyme replacement therapy in Hunter syndrome management». Pediatric pharmacology. 2021;18(4):324-6 (in Russian)]. DOI:10.15690/pf.v18i4.2247
10. Elaprase® (idursulfase). Summary of products characteristics. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch. 2016. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/elaprase-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 13.11.2025.
11. Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Гордеева О.Б., и др. Ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфаза больных с мукополисахаридозом, тип II: обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(6s):618-23 [Vashakmadze ND, Zhurkova NV, Gordeeva OB, et al. Enzyme Replacement Therapy with Idursulfase in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II: Literature Review. Current Pediatrics. 2021;20(6s):618-23 (in Russian)]. DOI:10.15690/vsp.v20i6s.2371
12. Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Каркашадзе Г.А., Кайтукова Е.В. Интрацеребровентрикулярная ферментозаместительная терапия у пациентов с нейропатической формой мукополисахаридоза, тип II: в помощь практическому врачу. Вопросы современной педиатрии. 2024;23(4):266-70 [Zhurkova NV, Vashakmadze ND, Karkashadze GA, Kaytukova EV. Intracerebroventricular Enzyme Replacement Therapy in Patients with Neuropathic Form of Mucopolysaccharidosis Type II: to Help Practicing Physician. Current Pediatrics. 2024;23(4):266-70 (in Russian)]. DOI:10.15690/vsp.v23i4.2785
13. Atkinson AJ Jr. Intracerebroventricular drug administration. Transl Clin Pharmacol. 2017;25(3):117-24. DOI:10.12793/tcp.2017.25.3.117
14. Gusarova VD, Smolov MA, Lyagoskin IV, et al. Characterization of a HIR-Fab-IDS, Novel Iduronate 2-Sulfatase Fusion Protein for the Treatment of Neuropathic Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome). BioDrugs. 2023;37(3):375-95. DOI:10.1007/s40259-023-00590-w
15. Оценка безопасности, эффективности и качества препарата Клотилия. Экспертный отчет Минздрава России. М. 2025 [Otsenka bezopasnosti, effektivnosti i kachestva preparata Klotiliia. Ekspertnyi otchet Minzdrava Rossii. Moscow. 2025 (in Russian)].
16. FDA Guidance for Industry. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Available at: https://www.fda.gov/media/72309/download. Accessed: 13.11.2025.
17. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2):671-9. DOI:10.1016/j.ymthe.2020.09.039
18. Giugliani R, Giugliani L, de Oliveira Poswar F, et al. Neurocognitive and somatic stabilization in pediatric patients with severe Mucopolysaccharidosis Type I after 52 weeks of intravenous brain-penetrating insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein (valanafusp alpha): an open label phase 1-2 trial. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):110. DOI:10.1186/s13023-018-0849-8
19. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2). 2009.
20. Sato Y, Okuyama T. Novel Enzyme Replacement Therapies for Neuropathic Mucopolysaccharidoses. Int J Mol Sci. 2020;21(2):400. DOI:10.3390/ijms21020400
21. Haqqani AS, Bélanger K, Stanimirovic DB. Receptor-mediated transcytosis for brain delivery of therapeutics: receptor classes and criteria. Front Drug Deliv. 2024;4:1360302. DOI:10.3389/fddev.2024.1360302
22. Wu D, Chen Q, Chen X, et al. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. DOI:10.1038/s41392-023-01481-w
23. Boado RJ. IgG Fusion Proteins for Brain Delivery of Biologics via Blood-Brain Barrier Receptor-Mediated Transport. Pharmaceutics. 2022;14(7):1476. DOI:10.3390/pharmaceutics14071476
24. Mendell JR, Connolly AM, Lehman KJ, et al. Testing preexisting antibodies prior to AAV gene transfer therapy: rationale, lessons and future considerations. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;25:74-83. DOI:10.1016/j.omtm.2022.02.011
25. Horton RH, Saade D, Markati T, et al. A systematic review of adeno-associated virus gene therapies in neurology: the need for consistent safety monitoring of a promising treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(12):1276-88. DOI:10.1136/jnnp-2022-329431
26. European Medicines Agency (EMA). Guideline on Clinical Investigation of Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins. 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-clinical-inv.... Accessed: 06.11.2025.
27. Krippendorff BF, Kuester K, Kloft C, Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting from receptor mediated endocytosis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009;36(3):239-60. DOI:10.1007/s10928-009-9120-1
28. Vugmeyster Y. Pharmacokinetics and toxicology of therapeutic proteins: Advances and challenges. WJBC. 2012;3(4):73. DOI:10.4331/wjbc.v3.i4.73
29. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. Iduronate-2-Sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial. Mol Ther. 2019;27(2):456-64. DOI:10.1016/j.ymthe.2018.12.005
30. Sohn YB, Yang A, Kim MS, et al. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort. Genet Med. 2025;27(8):101460. DOI:10.1016/j.gim.2025.101460
31. Muenzer J, Burton BK, Harmatz P, et al. Intrathecal idursulfase-IT in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis II: Results from a phase 2/3 randomized study. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):127-39. DOI:10.1016/j.ymgme.2022.07.017
2. Mao SJ, Chen QQ, Dai YL, et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II. Ital J Pediatr. 2024;50(1):207. DOI:10.1186/s13052-024-01769-9
3. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
4. D'Avanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1258. DOI:10.3390/ijms21041258
5. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-54. DOI:10.1001/jama.281.3.249
6. Ayodele O, Fertek D, Evuarherhe O, et al. A Systematic Literature Review on the Global Status of Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis II. Int J Neonatal Screen. 2024;10(4):71. DOI:10.3390/ijns10040071
7. Lau H, Harmatz P, Botha J, et al. Clinical characteristics and somatic burden of patients with mucopolysaccharidosis II with or without neurological involvement: An analysis from the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101005. DOI:10.1016/j.ymgmr.2023.101005
8. Novikov PV. The problem of rare (orphan) diseases in the Russian Federation: Medical and normative legal aspects of its solution. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2014;86(12):3‑12 (in Russian).
9. Resolution on the results of the Expert council «Modern options of enzyme replacement therapy in Hunter syndrome management». Pediatric pharmacology. 2021;18(4):324-6 (in Russian). DOI:10.15690/pf.v18i4.2247
10. Elaprase® (idursulfase). Summary of products characteristics. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch. 2016. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/elaprase-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 13.11.2025.
11. Vashakmadze ND, Zhurkova NV, Gordeeva OB, et al. Enzyme Replacement Therapy with Idursulfase in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II: Literature Review. Current Pediatrics. 2021;20(6s):618-23 (in Russian). DOI:10.15690/vsp.v20i6s.2371
12. Zhurkova NV, Vashakmadze ND, Karkashadze GA, Kaytukova EV. Intracerebroventricular Enzyme Replacement Therapy in Patients with Neuropathic Form of Mucopolysaccharidosis Type II: to Help Practicing Physician. Current Pediatrics. 2024;23(4):266-70 (in Russian). DOI:10.15690/vsp.v23i4.2785
13. Atkinson AJ Jr. Intracerebroventricular drug administration. Transl Clin Pharmacol. 2017;25(3):117-24. DOI:10.12793/tcp.2017.25.3.117
14. Gusarova VD, Smolov MA, Lyagoskin IV, et al. Characterization of a HIR-Fab-IDS, Novel Iduronate 2-Sulfatase Fusion Protein for the Treatment of Neuropathic Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome). BioDrugs. 2023;37(3):375-95. DOI:10.1007/s40259-023-00590-w
15. Otsenka bezopasnosti, effektivnosti i kachestva preparata Klotiliia. Ekspertnyi otchet Minzdrava Rossii. Moscow. 2025 (in Russian).
16. FDA Guidance for Industry. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Available at: https://www.fda.gov/media/72309/download. Accessed: 13.11.2025.
17. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2):671-9. DOI:10.1016/j.ymthe.2020.09.039
18. Giugliani R, Giugliani L, de Oliveira Poswar F, et al. Neurocognitive and somatic stabilization in pediatric patients with severe Mucopolysaccharidosis Type I after 52 weeks of intravenous brain-penetrating insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein (valanafusp alpha): an open label phase 1-2 trial. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):110. DOI:10.1186/s13023-018-0849-8
19. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2). 2009.
20. Sato Y, Okuyama T. Novel Enzyme Replacement Therapies for Neuropathic Mucopolysaccharidoses. Int J Mol Sci. 2020;21(2):400. DOI:10.3390/ijms21020400
21. Haqqani AS, Bélanger K, Stanimirovic DB. Receptor-mediated transcytosis for brain delivery of therapeutics: receptor classes and criteria. Front Drug Deliv. 2024;4:1360302. DOI:10.3389/fddev.2024.1360302
22. Wu D, Chen Q, Chen X, et al. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. DOI:10.1038/s41392-023-01481-w
23. Boado RJ. IgG Fusion Proteins for Brain Delivery of Biologics via Blood-Brain Barrier Receptor-Mediated Transport. Pharmaceutics. 2022;14(7):1476. DOI:10.3390/pharmaceutics14071476
24. Mendell JR, Connolly AM, Lehman KJ, et al. Testing preexisting antibodies prior to AAV gene transfer therapy: rationale, lessons and future considerations. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;25:74-83. DOI:10.1016/j.omtm.2022.02.011
25. Horton RH, Saade D, Markati T, et al. A systematic review of adeno-associated virus gene therapies in neurology: the need for consistent safety monitoring of a promising treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(12):1276-88. DOI:10.1136/jnnp-2022-329431
26. European Medicines Agency (EMA). Guideline on Clinical Investigation of Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins. 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-clinical-inv.... Accessed: 06.11.2025.
27. Krippendorff BF, Kuester K, Kloft C, Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting from receptor mediated endocytosis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009;36(3):239-60. DOI:10.1007/s10928-009-9120-1
28. Vugmeyster Y. Pharmacokinetics and toxicology of therapeutic proteins: Advances and challenges. WJBC. 2012;3(4):73. DOI:10.4331/wjbc.v3.i4.73
29. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. Iduronate-2-Sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial. Mol Ther. 2019;27(2):456-64. DOI:10.1016/j.ymthe.2018.12.005
30. Sohn YB, Yang A, Kim MS, et al. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort. Genet Med. 2025;27(8):101460. DOI:10.1016/j.gim.2025.101460
31. Muenzer J, Burton BK, Harmatz P, et al. Intrathecal idursulfase-IT in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis II: Results from a phase 2/3 randomized study. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):127-39. DOI:10.1016/j.ymgme.2022.07.017
2. Mao SJ, Chen QQ, Dai YL, et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II. Ital J Pediatr. 2024;50(1):207. DOI:10.1186/s13052-024-01769-9
3. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
4. D'Avanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1258. DOI:10.3390/ijms21041258
5. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-54. DOI:10.1001/jama.281.3.249
6. Ayodele O, Fertek D, Evuarherhe O, et al. A Systematic Literature Review on the Global Status of Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis II. Int J Neonatal Screen. 2024;10(4):71. DOI:10.3390/ijns10040071
7. Lau H, Harmatz P, Botha J, et al. Clinical characteristics and somatic burden of patients with mucopolysaccharidosis II with or without neurological involvement: An analysis from the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101005. DOI:10.1016/j.ymgmr.2023.101005
8. Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) заболеваний в Российской Федерации: медицинские и нормативно-правовые аспекты ее решения. Терапевтический архив. 2014;86(12-2):3-12 [Novikov PV. The problem of rare (orphan) diseases in the Russian Federation: Medical and normative legal aspects of its solution. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2014;86(12):3‑12 (in Russian)].
9. Резолюция по итогам экспертного совета «Современные возможности выбора ферментной заместительной терапии синдрома Хантера». Педиатрическая фармакология. 2021;18(4):324-6 [Resolution on the results of the Expert council «Modern options of enzyme replacement therapy in Hunter syndrome management». Pediatric pharmacology. 2021;18(4):324-6 (in Russian)]. DOI:10.15690/pf.v18i4.2247
10. Elaprase® (idursulfase). Summary of products characteristics. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch. 2016. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/elaprase-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 13.11.2025.
11. Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Гордеева О.Б., и др. Ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфаза больных с мукополисахаридозом, тип II: обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(6s):618-23 [Vashakmadze ND, Zhurkova NV, Gordeeva OB, et al. Enzyme Replacement Therapy with Idursulfase in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II: Literature Review. Current Pediatrics. 2021;20(6s):618-23 (in Russian)]. DOI:10.15690/vsp.v20i6s.2371
12. Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Каркашадзе Г.А., Кайтукова Е.В. Интрацеребровентрикулярная ферментозаместительная терапия у пациентов с нейропатической формой мукополисахаридоза, тип II: в помощь практическому врачу. Вопросы современной педиатрии. 2024;23(4):266-70 [Zhurkova NV, Vashakmadze ND, Karkashadze GA, Kaytukova EV. Intracerebroventricular Enzyme Replacement Therapy in Patients with Neuropathic Form of Mucopolysaccharidosis Type II: to Help Practicing Physician. Current Pediatrics. 2024;23(4):266-70 (in Russian)]. DOI:10.15690/vsp.v23i4.2785
13. Atkinson AJ Jr. Intracerebroventricular drug administration. Transl Clin Pharmacol. 2017;25(3):117-24. DOI:10.12793/tcp.2017.25.3.117
14. Gusarova VD, Smolov MA, Lyagoskin IV, et al. Characterization of a HIR-Fab-IDS, Novel Iduronate 2-Sulfatase Fusion Protein for the Treatment of Neuropathic Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome). BioDrugs. 2023;37(3):375-95. DOI:10.1007/s40259-023-00590-w
15. Оценка безопасности, эффективности и качества препарата Клотилия. Экспертный отчет Минздрава России. М. 2025 [Otsenka bezopasnosti, effektivnosti i kachestva preparata Klotiliia. Ekspertnyi otchet Minzdrava Rossii. Moscow. 2025 (in Russian)].
16. FDA Guidance for Industry. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Available at: https://www.fda.gov/media/72309/download. Accessed: 13.11.2025.
17. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2):671-9. DOI:10.1016/j.ymthe.2020.09.039
18. Giugliani R, Giugliani L, de Oliveira Poswar F, et al. Neurocognitive and somatic stabilization in pediatric patients with severe Mucopolysaccharidosis Type I after 52 weeks of intravenous brain-penetrating insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein (valanafusp alpha): an open label phase 1-2 trial. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):110. DOI:10.1186/s13023-018-0849-8
19. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2). 2009.
20. Sato Y, Okuyama T. Novel Enzyme Replacement Therapies for Neuropathic Mucopolysaccharidoses. Int J Mol Sci. 2020;21(2):400. DOI:10.3390/ijms21020400
21. Haqqani AS, Bélanger K, Stanimirovic DB. Receptor-mediated transcytosis for brain delivery of therapeutics: receptor classes and criteria. Front Drug Deliv. 2024;4:1360302. DOI:10.3389/fddev.2024.1360302
22. Wu D, Chen Q, Chen X, et al. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. DOI:10.1038/s41392-023-01481-w
23. Boado RJ. IgG Fusion Proteins for Brain Delivery of Biologics via Blood-Brain Barrier Receptor-Mediated Transport. Pharmaceutics. 2022;14(7):1476. DOI:10.3390/pharmaceutics14071476
24. Mendell JR, Connolly AM, Lehman KJ, et al. Testing preexisting antibodies prior to AAV gene transfer therapy: rationale, lessons and future considerations. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;25:74-83. DOI:10.1016/j.omtm.2022.02.011
25. Horton RH, Saade D, Markati T, et al. A systematic review of adeno-associated virus gene therapies in neurology: the need for consistent safety monitoring of a promising treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(12):1276-88. DOI:10.1136/jnnp-2022-329431
26. European Medicines Agency (EMA). Guideline on Clinical Investigation of Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins. 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-clinical-inv.... Accessed: 06.11.2025.
27. Krippendorff BF, Kuester K, Kloft C, Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting from receptor mediated endocytosis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009;36(3):239-60. DOI:10.1007/s10928-009-9120-1
28. Vugmeyster Y. Pharmacokinetics and toxicology of therapeutic proteins: Advances and challenges. WJBC. 2012;3(4):73. DOI:10.4331/wjbc.v3.i4.73
29. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. Iduronate-2-Sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial. Mol Ther. 2019;27(2):456-64. DOI:10.1016/j.ymthe.2018.12.005
30. Sohn YB, Yang A, Kim MS, et al. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort. Genet Med. 2025;27(8):101460. DOI:10.1016/j.gim.2025.101460
31. Muenzer J, Burton BK, Harmatz P, et al. Intrathecal idursulfase-IT in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis II: Results from a phase 2/3 randomized study. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):127-39. DOI:10.1016/j.ymgme.2022.07.017
________________________________________________
2. Mao SJ, Chen QQ, Dai YL, et al. The diagnosis and management of mucopolysaccharidosis type II. Ital J Pediatr. 2024;50(1):207. DOI:10.1186/s13052-024-01769-9
3. Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
4. D'Avanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1258. DOI:10.3390/ijms21041258
5. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281(3):249-54. DOI:10.1001/jama.281.3.249
6. Ayodele O, Fertek D, Evuarherhe O, et al. A Systematic Literature Review on the Global Status of Newborn Screening for Mucopolysaccharidosis II. Int J Neonatal Screen. 2024;10(4):71. DOI:10.3390/ijns10040071
7. Lau H, Harmatz P, Botha J, et al. Clinical characteristics and somatic burden of patients with mucopolysaccharidosis II with or without neurological involvement: An analysis from the Hunter Outcome Survey. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101005. DOI:10.1016/j.ymgmr.2023.101005
8. Novikov PV. The problem of rare (orphan) diseases in the Russian Federation: Medical and normative legal aspects of its solution. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2014;86(12):3‑12 (in Russian).
9. Resolution on the results of the Expert council «Modern options of enzyme replacement therapy in Hunter syndrome management». Pediatric pharmacology. 2021;18(4):324-6 (in Russian). DOI:10.15690/pf.v18i4.2247
10. Elaprase® (idursulfase). Summary of products characteristics. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch. 2016. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/elaprase-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 13.11.2025.
11. Vashakmadze ND, Zhurkova NV, Gordeeva OB, et al. Enzyme Replacement Therapy with Idursulfase in Patients with Mucopolysaccharidosis Type II: Literature Review. Current Pediatrics. 2021;20(6s):618-23 (in Russian). DOI:10.15690/vsp.v20i6s.2371
12. Zhurkova NV, Vashakmadze ND, Karkashadze GA, Kaytukova EV. Intracerebroventricular Enzyme Replacement Therapy in Patients with Neuropathic Form of Mucopolysaccharidosis Type II: to Help Practicing Physician. Current Pediatrics. 2024;23(4):266-70 (in Russian). DOI:10.15690/vsp.v23i4.2785
13. Atkinson AJ Jr. Intracerebroventricular drug administration. Transl Clin Pharmacol. 2017;25(3):117-24. DOI:10.12793/tcp.2017.25.3.117
14. Gusarova VD, Smolov MA, Lyagoskin IV, et al. Characterization of a HIR-Fab-IDS, Novel Iduronate 2-Sulfatase Fusion Protein for the Treatment of Neuropathic Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome). BioDrugs. 2023;37(3):375-95. DOI:10.1007/s40259-023-00590-w
15. Otsenka bezopasnosti, effektivnosti i kachestva preparata Klotiliia. Ekspertnyi otchet Minzdrava Rossii. Moscow. 2025 (in Russian).
16. FDA Guidance for Industry. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Available at: https://www.fda.gov/media/72309/download. Accessed: 13.11.2025.
17. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II. Mol Ther. 2021;29(2):671-9. DOI:10.1016/j.ymthe.2020.09.039
18. Giugliani R, Giugliani L, de Oliveira Poswar F, et al. Neurocognitive and somatic stabilization in pediatric patients with severe Mucopolysaccharidosis Type I after 52 weeks of intravenous brain-penetrating insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein (valanafusp alpha): an open label phase 1-2 trial. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):110. DOI:10.1186/s13023-018-0849-8
19. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2). 2009.
20. Sato Y, Okuyama T. Novel Enzyme Replacement Therapies for Neuropathic Mucopolysaccharidoses. Int J Mol Sci. 2020;21(2):400. DOI:10.3390/ijms21020400
21. Haqqani AS, Bélanger K, Stanimirovic DB. Receptor-mediated transcytosis for brain delivery of therapeutics: receptor classes and criteria. Front Drug Deliv. 2024;4:1360302. DOI:10.3389/fddev.2024.1360302
22. Wu D, Chen Q, Chen X, et al. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. DOI:10.1038/s41392-023-01481-w
23. Boado RJ. IgG Fusion Proteins for Brain Delivery of Biologics via Blood-Brain Barrier Receptor-Mediated Transport. Pharmaceutics. 2022;14(7):1476. DOI:10.3390/pharmaceutics14071476
24. Mendell JR, Connolly AM, Lehman KJ, et al. Testing preexisting antibodies prior to AAV gene transfer therapy: rationale, lessons and future considerations. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;25:74-83. DOI:10.1016/j.omtm.2022.02.011
25. Horton RH, Saade D, Markati T, et al. A systematic review of adeno-associated virus gene therapies in neurology: the need for consistent safety monitoring of a promising treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(12):1276-88. DOI:10.1136/jnnp-2022-329431
26. European Medicines Agency (EMA). Guideline on Clinical Investigation of Pharmacokinetics of Therapeutic Proteins. 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-clinical-inv.... Accessed: 06.11.2025.
27. Krippendorff BF, Kuester K, Kloft C, Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting from receptor mediated endocytosis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009;36(3):239-60. DOI:10.1007/s10928-009-9120-1
28. Vugmeyster Y. Pharmacokinetics and toxicology of therapeutic proteins: Advances and challenges. WJBC. 2012;3(4):73. DOI:10.4331/wjbc.v3.i4.73
29. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. Iduronate-2-Sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial. Mol Ther. 2019;27(2):456-64. DOI:10.1016/j.ymthe.2018.12.005
30. Sohn YB, Yang A, Kim MS, et al. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort. Genet Med. 2025;27(8):101460. DOI:10.1016/j.gim.2025.101460
31. Muenzer J, Burton BK, Harmatz P, et al. Intrathecal idursulfase-IT in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis II: Results from a phase 2/3 randomized study. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):127-39. DOI:10.1016/j.ymgme.2022.07.017
Авторы
Е.А. Смолярчук1, С.С. Сологова1, А.В. Бушманова1, Г.З. Асадова1, И.Д. Савостина1, Р.А. Хамитов2, Р.Р. Шукуров2, И.С. Лягоскин2, О.А. Маркова2, А.Ю. Борозинец*2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2АО «ГЕНЕРИУМ», Москва, Россия
*a.borozinets@generium.ru
1Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2GENERIUM JSC, Moscow, Russia
*a.borozinets@generium.ru
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2АО «ГЕНЕРИУМ», Москва, Россия
*a.borozinets@generium.ru
________________________________________________
1Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2GENERIUM JSC, Moscow, Russia
*a.borozinets@generium.ru
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.