Только у 10% больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, которым проводят реперфузионную терапию в ранние сроки от начала заболевания, не появляются маркеры некроза миокарда. В условиях реперфузии миокард у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST повреждается в результате активации оксидативного стресса и воспалительного процесса, которая происходит немедленно после восстановления кровотока. Циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2 принимают участие в повреждении миокарда при реперфузии. Материалы и методы. Для изучения протективной роли лорноксикама проведен эксперимент на крысах. Исследование выполнено на 4 группах крыс. Контрольная группа в модели необратимой ишемии миокарда состояла из 38 крыс, при ишемии-реперфузии – из 43. Экспериментальные группы – необратимая ишемия миокарда и лорноксикам – 38 крыс и ишемии-реперфузии – 43. Лорноксикам назначался внутривенно 230 мкг/кг через 20 мин после окклюзии. Размеры ИМ и микроскопическое исследование рубцовой области миокарда оценивались на 3-и и 28-е сутки соответственно после пережатия передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Мы также изучили влияние лорноксикама (ксефокам рапид) в дозе 16 мг через 20 мин (под язык) после поступления и 8 мг через 8 ч после поступления. Терапия альтеплазой проведена 12 больным, 10 больным тромболитическая терапия не проводилась. Лорноксикам был назначен 7 больным с тромболитической терапией и 5 больным – без нее. Все пациенты получали антитромбоцитарную, антикоагулянтную терапию, b-адреноблокаторы. Первичными конечными точками считали смерть и развитие сердечной недостаточности. Они анализировались на 30-й день ИМ и через 1 год. Результаты. В эксперименте на крысах лорноксикам снижал площадь рубца на 40% в модели необратимой ишемии миокарда, при этом качество рубца было таким же, как в контроле. В модели ишемия-реперфузия лорноксикам приводил к уменьшению площади рубца на 37%, при этом не отмечалось истончения миокарда в зоне рубца, менее выраженной склеротизации миокарда, как это было в контроле. Мы не отметили существенной разницы в развитии конечных точек в группах больных с различным видом лечения. Негативного влияния лорноксикама на течение ИМ и развитие сердечной недостаточности не отмечено. Заключение. Лорноксикам оказал существенное протективное влияние в модели необратимой ишемии и ишемии-реперфузии у крыс. Для выяснения роли лорноксикама в предотвращении расширения зоны некроза и развития сердечной недостаточности необходимо провести рандомизированное плацебо-контролируемое исследование на большой когорте больных.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, постреперфузионное поражение миокарда, циклооксигеназа, лорноксикам.
________________________________________________
Background and objectives. 10% of patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) treated with reperfusion therapy fail to develop an enzyme rise, but do exhibit transient ECG changes, which are consistent with an aborted myocardial infarction. Following reperfusion by primary PCI in STEMI, oxidative stress and an inflammatory response are induced immediately. Inflammation is a critical component of STEMI. Both COX isoforms are involved in reperfusion and ischemic myocardial injury. Methods and results. To evaluate the effectiveness of lornoxicam – nonselective NSAID, in decrease of myocardial injury during acute ST-elevation myocardial infarction. We also analyzed 22 patients with STEMI, 14 of them received 16 mg and 8 mg lornoxicam after 20 min and 8 hours, respectively, after arrival to hospital. 12 оf them received alteplase, 10 patients with cardiac pain up to 24 hours from the beginning, didn’t receive reperfusion therapy. All patients received anticoagulants, antiplatlet therapy, b-blockers. The primary end point was all-cause mortality by the day 30 and hospitalization due to congestive heart failure by the 1st year. There was no difference in mortality and heart failure by the day and 1st year respectively, between the patients with STEMI treated with lornoxicam or placebo. Conclusion. Lornoxicam has significant cardio protective effect both in ischemic and ischemic/reperfused rat heart. Randomized controlled trials are needed to explore potential cardioprotective effects of lornoxicam in patients with acute STEMI.
1. Lønborg J, Kelbœk H, Vejlstrup N et al. Cardioprotective effects of ischemic postconditioning in patients treated with primary percutaneous coronary intervention, evaluated by magnetic resonance. Circ Cardiovasc Interv 2010; 3: 34–41.
2. Гаврилова С.А., Загитулин Т.Р., Липина Т.В., Фоминых Е.С. и др. Протекторное действие лорноксикама на развитие ИМ у крыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии. Кардиология. 2008; 12.
3. Verheugt FW, Gersh BJ, Armstrong PW. Aborted myocardial infarction: a new target for reperfusion therapy. Eur Heart J 2006; 27 (8): 901–4.
4. Schwartzenberg S, Halkin A, Finkelstein A, Keren G et al. The no-reflow phenomenon following percutaneous coronary intervention. Harefuah 2009;148 (6): 381–5, 411.
5. Kang S, Yang Y. Coronary microvascular reperfusion injury and no-reflow in acute myocardial infarction. Clin Invest Med 2007; 30 (3): E133–45.
6. Berg K, Jynge P, Bjerve K, Skarra S et al. Oxidative stress and inflammatory response during and following coronary interventions for acute myocardial infarction. Free Radic Res 2005; 39 (6): 629–36.
7. Astrom-Olsson K, Hedstrom E, Hulten LM, Wiklund O et al. Dissociation of the Inflammatory Reaction following PCI for Acute Myocardial Infarction. J Invasive Cardiol 2007; 19 (11): 452–6.
8. Théroux P, Armstrong PW, Mahaffey KW, Hochman JS et al. Prognostic significance of blood markers of inflammation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty and effects of pexelizumab, a C5 inhibitor: a substudy of the COMMA trial. Eur Heart J 2005; 26 (19): 1964–70.
9. Rossoni G, Manfredi B, De Gennaro Colonna V, Brini AT et al. Nitric oxide and prostacyclin pathways: an integrated mechanism that limits myocardial infarction progression in anaesthetized rats. Pharmacol Res 2006; 53 (4): 359–66.
10. Saito T, Rodger IW, Shennib H, Hu F et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) in acute myocardial infarction: cellular expression and use of selective COX-2 inhibitor. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81 (2): 114–9.
11. LaPointe MC, Mendez M, Leung A, Tao Z et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 improves cardiac function after myocardial infarction in the mouse. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 286 (4): H1416–24.
12. Saito T, Rodger IW, Hu F, Robinson R et al. Inhibition of COX pathway in experimental myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol 2004; 37 (1): 71–7.
13. Heindl B, Becker BF. Aspirin, but not the more selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors meloxicam and SC 58125, aggravates postischaemic cardiac dysfunction, independent of COX function. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001; 363 (2): 233–40.
14. Oshima K, Takeyoshi I, Tsutsumi H, Mohara J et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 improves cardiac function following long-term preservation. J Surg Res 2006; 135 (2): 380–4.
15. Bolli R, Shinmura K, Tang XL, Kodani E et al. Discovery of a new function of cyclooxygenase (COX)-2: COX-2 is a cardioprotective protein that alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates the late phase of preconditioning. Cardiovasc Res 2002; 55 (3): 506–19.
16. Rossoni G, Muscara MN, Cirino G, Wallace JL. Inhibition of cyclo-oxygenase-2 exacerbates ischaemia-induced acute myocardial dysfunction in the rabbit. Br J Pharmacol. 2002; 135 (6): 1540–6.
17. Fernandez N, Martinez MA, Climent B, Garcia-Villalon AL et al. In vivo coronary effects of endothelin-1 after ischemia-reperfusion. Role of nitric oxide and prostanoids. Eur J Pharmacol 2003; 481 (1): 109–17.
18. Bouchard JF, Lamontagne D. Mechanisms of protection afforded by cyclooxygenase inhibitors to endothelial function against ischemic injury in rat isolated hearts. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 (5): 755–63.
19. Favreau F, Petit-Paris I, Hauet T et al.. Cyclooxygenase 1-dependent production of F2-isoprostane and changes in redox status during warm renal ischemia-reperfusion. Free Radic Biol Med 2004 Apr 15;36(8):1034–42.
20. Ксефокам® (Xefocam®). Монография для специалистов. Nicomed. 2008.
Авторы
Е.Я.Парнес*1, С.А.Гаврилова2
1 ГОУ ВПО Московский медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ
2 Факультет общей медицины Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова
*parnes@pochta.ru
________________________________________________
E.Ia.Parnes*1, S.A.Gavrilova2
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
2 Faculty of Basic Medicine, M.V.Lomonosov Moscow State University
*parnes@pochta.ru