Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии
Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии
Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. и др. Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии. CardioСоматика. 2020; 11 (3): 16–21.
DOI: 10.26442/22217185.2020.3.200408
Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии
Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. и др. Взаимосвязь экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и вазоактивных регуляторов при артериальной гипертензии. CardioСоматика. 2020; 11 (3): 16–21.
DOI: 10.26442/22217185.2020.3.200408
В патогенезе артериальной гипертензии (АГ) ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль, способствуя поддержанию повышенного уровня артериального давления. При этом состояние продукции ангиотензина II (АТ II) и уровень экспрессии его рецепторов на клетках-мишенях определяют формирование большинства эффектов, лежащих в основе патогенеза ассоциированных клинических состояний у таких больных. Таким образом, изучение патогенеза АГ, а именно исследование роли оси АТ II – рецептор АТ II, является актуальной научно-практической задачей. Цель. С учетом важной роли рецепторов 1-го типа к АТ II (AT1R) в формировании патологических изменений при АГ цель исследования заключалась в оценке влияния их экспрессии на биохимические процессы у пациентов с АГ. Материал и методы. Обследованы 45 пациентов обоих полов в возрасте от 45 до 55 лет, поступивших на стационарное лечение для плановой терапии АГ, а также 15 практически здоровых лиц обоих полов. В зависимости от концентрации в сыворотке растворимой формы AT1R пациенты разделены на 2 подгруппы с условно низкой (соответствовавшей концентрации растворимой формы рецептора к АТ II 0,66 нг/мл) и условно высокой (1,57 нг/мл) экспрессией AT1R. Установили, что высокая экспрессия AT1R связана с повышенной на 30,8% (р=0,0005) концентрацией в плазме ренина, на 48,1% (р=0,00001) – АТ II, на 47,9% (р=0,0001) – эндотелиального селектина, на 29,1% (р=0,00001) – VCAM-1, на 52,9% (р=0,00001) – ICAM-1, на 50,9% (р=0,00001) – VE-кадгерина, на 48,8% (р=0,0005) – эндотелина-1, на 13,6% (р=0,047) – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а также С-реактивного белка – на 74,1% (р=0,00002) и эндоперекисей – на 29,7% (р=0,009). Высокий уровень экспрессии AT1R сопровождался уменьшением сывороточного уровня аполипопротеина А-1 (АпоА-1) на 21,6% (р=0,027), АПФ – на 20,1% (р=0,1), антиоксидантов – на 22,3% (р=0,00001).
В свою очередь, высокий уровень AT1R ассоциировался с повышенным на 24,5 мм рт. ст. (р=0,011) уровнем систолического артериального давления. Проводимая терапия в группе с высокой экспрессией AT1R способствовала снижению активности ренина плазмы на 20,3% (р=0,013), эндоперекисей – на 8,4% (р=0,038), ИАПФ – на 14,6% (р=0,02). Указанные изменения ассоциировались с повышением концентрации АпоА-1 на 8,5% (р=0,036), антиоксидантов – на 8,6% (р=0,036), ICAM-1 – на 5,3% (р=0,05), VE-кадгерина – на 2,5% (р=0,07). Концентрация других исследованных показателей существенной динамики не претерпевала. Напротив, в подгруппе с низкой экспрессией AT1R отмечали менее выраженное влияние проводимой терапии на исследованные показатели. При этом имело место снижение концентрации эндоперекисей на 12,8% (р=0,031), ИАПФ – на 5,5% (р=0,044). Заключение. Уровень экспрессии AT1R тесно связан с иммуновоспалительной и антиоксидантной активностью, а также с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что также связано с более высоким уровнем артериального давления и низким уровнем АпоА-1. Гипотензивная терапия приводит к частичной коррекции указанных проявлений патологического процесса, включая активацию антиоксидантов, снижению активности ренина, повышению концентрации АпоА-1. Вместе с тем на фоне медикаментозной гипотензивной терапии сохраняются высокий уровень АТ II, а также повышенная экспрессия AT1R. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшей оптимизации гипотензивной терапии у пациентов с АГ, сочетающейся с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, рецепторы 1-го типа к ангиотензину II, ангиотензин II, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
________________________________________________
In the pathogenesis of arterial hypertension (AH), the renin-angiotensin-aldosterone system plays a key role in helping to maintain elevated blood pressure. At the same time, the state of angiotensin-II production (AT II) and the expression level of its receptors on target cells determine the formation of most of the effects underlying the pathogenesis of associated clinical conditions in such patients. Thus, the study of the pathogenesis of AH, namely the study of the role of the AT II axis, the AT II receptor, is an actual scientific and practical task. Aim. Given the important role of type 1 receptors for AT II in the formation of pathological changes in arterial hypertension, the purpose of this study was to study the peculiarities of the effect of their expression on biochemical processes in patients with arterial hypertension. Material and methods. In the course of the clinical study, 60 patients of both sexes with hypertension aged 45 to 55 years old were admitted to the clinic for planned treatment. Depending on the initial level of expression of receptors for AT II (AT1R), determined by the serum concentration of the soluble form of type 1 receptors for AT II, the patients were divided into two subgroups with conditionally low (corresponding to the concentration of the soluble form of the receptor for AT II 0.66 ng/ml) and conditionally high (1.57 ng/ml) expression. The analysis showed that high expression of AT1R is associated with elevated plasma levels of renin by 30.8% (p=0.0005), AT II by 48.1% (p=0.00001), E-selectin by 47.9% (p=0.0001), VCAM-1 by 29.1% (p=0.00001), ICAM-1 by 52.9% (p=0.00001), VE-cadherin by 50.9% (p=0.00001), endothelin-1 by 48.8% (p=0.0005), an ACE inhibitor by 13.6% (p=0.047), and CRP by 74.1% (p=0.00002 ) and endoperoxide by 29.7% (p=0.009). Against this background, there was a decrease in the level of apoA1 by 21.6% (p=0.027), ACE by 20.1% (p=0.1), the level of antioxidants by 22.3% (p=0.00001). The analysis showed that in the group with initially high expression of AT1R, there was an increased blood pressure, the level of which, on average, exceeded the values of patients with low expression of the indicated receptor by 24.5 mm Hg (p=0.011). Against the background of therapy in the group with high expression of AT1R, plasma renin activity decreased by 20.3% (p=0.013), endoperoxide by 8.4% (p=0.038), an ACE inhibitor by 14.6% (p=0.02). At the same time, the level of apoA1 increased by 8.5% (p=0.036), antioxidants by 8.6% (p=0.036), ICAM-1 by 5.3% (p=0.05), VE-cadherin by 2.5% (p=0.07). The level of the remaining factors was not statistically significant. In the subgroup with low expression of the AT II receptor, during treatment, there was a decrease in endoperoxide by 12.8% (p=0.031), an ACE inhibitor by 5.5% (p=0.044) without significant changes in other indicators. Conclusion. In hypertensive patients, higher expression of AT1R is associated with high activation of immune-inflammatory mechanisms, dyslipidemia, an imbalance of the lipid peroxidation system and antioxidant protection, as well as higher renin-angiotensin-aldosterone system activity and increased arterial pressure. On the background of antihypertensive therapy, partial compensation of the identified changes is achieved, including a moderate increase in the level of antioxidants, a decrease in the concentration of endoperoxide, renin activity and an increase in the level of apoA1, while maintaining an increased level of AT II, high expression of receptors to it. These changes indicate the need for further search for effective antihypertensive therapy strategies aimed at limiting the activity of renin-angiotensin-aldosterone system in patients with hypertension.
Key words: arterial hypertension, receptors for angiotensin II, angiotensin II production, renin-angiotensin-aldosterone system.
Список литературы
1. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281–357. DOI: 10.1201/
b17072-61
2. Konukoglu D, Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 511–40. DOI: 10.1007/5584_2016_90
3. Forrester SJ, Booz GW, Sigmund CD et al. Angiotensin II Signal Transduction: An Update on Mechanisms of Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev 2018; 98 (3): 1627–738. DOI: 10.1152/physrev.00038.2017
4. Kawai T, Forrester SJ, O'Brien S et al. AT1 receptor signaling pathways in the cardiovascular system. Pharmacol Res 2017; 125 (Pt A): 4–13. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.05.008
5. Бабенко А.Ю., Матвеев Г.А., Алексеенко Т.И. и др. Взаимосвязи компонентов метаболического синдрома с уровнем гормонов, вовлеченных в регуляцию метаболизма жировой ткани. Артериальная гипертензия. 2019; 25 (6): 639–52. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-6-639-652
[Babenko A.Y., Matveev G.A., Alekseenko T.I. et al. Interrelations of components of metabolic syndrome with the level of the hormones involved in regulation of adipose tissue metabolism. Arterialnaya gipertenziya. 2019; 25 (6): 639–52. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-6-639-652 (in Russian).]
6. Сысоев К.А. Морфофункциональные изменения эндотелия в патогенезе гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2017; 23 (5): 447–56. DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-447-456
[Sysoev K.A. Morphofunctional changes of the endothelium in the pathogenesis of hypertension. Arterialnaya gipertenziya. 2017; 23 (5): 447–56. DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-447-456 (in Russian).]
7. Севостьянова Е.В., Николаев Ю.А., Митрофанов И.М., Поляков В.Я. Особенности полиморбидности у больных артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2019; 25 (2): 200–8. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-2-200-208
[Sevostyanova E.V., Nikolaev Y.A., Mitrofanov I.M., Polyakov V.Y. Polymorbidity in hypertensive patients. Arterialnaya gipertenziya. 2019; 25 (2): 200–8. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-2-200-208 (in Russian).]
8. Логаткина А.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Терехов И.В. Воспалительные цитокины и сигнальные системы мононуклеарных клеток периферической крови при ишемической болезни сердца. Клиническая медицина. 2017; 95 (3): 238–44. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-3-238-244
[Logatkina A.V., Nikiforov V.S., Bondar S.S., Terekhov I.V. Inflammatory cytokines and signaling systems of peripheral blood mononuclear cells in coronary heart disease. Klinicheskaya medicina. 2017; 95 (3): 238–4. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-3-238-244 (in Russian).]
9. Flemming S, Burkard N, Renschler M et al. Soluble VE-cadherin is involved in endothelial barrier breakdown in systemic inflammation and sepsis. Cardiovasc Res 2015; 107 (1): 32–44. DOI: 10.1093/cvr/cvv144
10. Zhang P, Mende U. Functional role, mechanisms of regulation, and therapeutic potential of regulator of G protein signaling 2 in the heart. Trends Cardiovasc Med 2014; 24 (2): 85–93. DOI: 10.1016/j.tcm.2013.07.002.
11. Small HY, Migliarino S, Czesnikiewicz-Guzik M, Guzik T. Hypertension: Focus on autoimmunity and oxidative stress. Free Radic Biol Med 2018; 125: 104–15. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.085
12. Liao Z, Cai H, Xu Z et al. Protective Role of Antioxidant Huskless Barley Extracts on TNF-α-Induced Endothelial Dysfunction in Human Vascular Endothelial Cells. Oxid Med Cell Longev 2018; 2018: 3846029. DOI: 10.1155/2018/3846029
13. Le TH, Coffman TM. RGS2: a “turn-off” in hypertension. Journal of Clinical Investigation 2003; 111: 441–3.
14. Zhang TL, Fu JL, Geng Z et al. The neuroprotective effect of losartan through inhibiting AT1/ASK1/MKK4/JNK3 pathway following cerebral I/R in rat hippocampal CA1 region. CNS Neurosci Ther 2012; 18 (12): 981–7. DOI: 10.1111/cns.12015
15. Roberts E, Ludman AJ, Dworzynski K. The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure: systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting. BMJ 2015; 350: h910. DOI: 10.1136/bmj.h910
16. Tchalla A, Wellenius GA, Boyer S et al. High levels of an endothelial dysfunction marker (sVCAM-1) are associated with injurious and recurrent falls and mortality over a 5-year interval in an older population. Exp Gerontol 2018; 106: 1–7. DOI: 10.1016/j.exger.2018.02.020
17. Alfieri A, Ong AC, Kammerer RA et al. Angiopoietin-1 regulates microvascular reactivity and protects the microcirculation during acute endothelial dysfunction: role of eNOS and VE-cadherin. Pharmacol Res 2014; 80: 43–51. DOI: 10.1016/j.phrs.2013.12.008
18. Бондарь С.С., Терехов И.В., Парфенюк В.К. Содержание в мононуклеарных клетках периферической крови у больных внебольничной пневмонией компонентов G-белков под влиянием низкоинтенсивных микроволн частотой 1 ГГц. Вестник новых медицинских технологий. 2017; 24 (2): 95–104.
[Bondar S.S., Terekhov I.V., Parfenyuk V.K. The content of peripheral blood mononuclear cells in patients with community-acquired pneumonia of the components of G-proteins under the influence of low-intensity microwaves at 1 GHz. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2017; 24 (2): 95–104 (in Russian).]
19. Logatkina AV, Bondar SS, Terekhov IV, Nikiforov VS. Correction of Immunoendocrine Disorders in Patients with Ischemic Heart Disease Using Low-intensity Microwave Therapy. Biomedical Engineering. 2017; 51 (2): 133–7. DOI: 10.1007/s10527-017-9700-0
20. Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С. Изменение содержания компонентов IL/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клетках цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017; 12 (2): 90–6. DOI: 10.23868/201707020
[Terekhov I.V., Nikiforov V.S., Bondar S.S. Ickovich V.O. Changes in the content of components of IL/TOLL-signal pathway and NF-kB in mononuclear cells of whole blood under the influence of low-intensity electromagnetic radiation of 1 GHz. Geny i kletki. 2017; 12 (2): 90–6. DOI: 10.23868/201707020 (in Russian).]
21. Хадарцев А.А., Логаткина А.В., Терехов И.В., Бондарь С.С. Динамика проявлений метаболического синдрома у пациентов с артериальной гипертензией на фоне комплексного использования низкоинтенсивной микроволновой терапии. Артериальная гипертензия. 2018; 24 (2): 206–16. DOI: 10.18705/1607-419X-2018-24-2-206-216
[Hadarcev A.A., Logatkina A.V., Terekhov I.V., Bondar S.S. Dynamics of manifestations of the metabolic syndrome in patients with arterial hypertension on the background of the complex use of low-intensity microwave therapy. Arterialnaya gipertenziya. 2018; 24 (2): 206–16. DOI: 10.18705/1607-419X-2018-24-2-206-216 (in Russian).]
________________________________________________
1. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281–357. DOI: 10.1201/ b17072-61
2. Konukoglu D, Uzun H. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017; 956: 511–40. DOI: 10.1007/5584_2016_90
3. Forrester SJ, Booz GW, Sigmund CD et al. Angiotensin II Signal Transduction: An Update on Mechanisms of Physiology and Pathophysiology. Physiol Rev 2018; 98 (3): 1627–738. DOI: 10.1152/physrev.00038.2017
4. Kawai T, Forrester SJ, O'Brien S et al. AT1 receptor signaling pathways in the cardiovascular system. Pharmacol Res 2017; 125 (Pt A): 4–13. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.05.008
5. Babenko A.Y., Matveev G.A., Alekseenko T.I. et al. Interrelations of components of metabolic syndrome with the level of the hormones involved in regulation of adipose tissue metabolism. Arterialnaya gipertenziya. 2019; 25 (6): 639–52. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-6-639-652 (in Russian).
6. Sysoev K.A. Morphofunctional changes of the endothelium in the pathogenesis of hypertension. Arterialnaya gipertenziya. 2017; 23 (5): 447–56. DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-5-447-456 (in Russian).
7. Sevostyanova E.V., Nikolaev Y.A., Mitrofanov I.M., Polyakov V.Y. Polymorbidity in hypertensive patients. Arterialnaya gipertenziya. 2019; 25 (2): 200–8. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-2-200-208 (in Russian).
8. Logatkina A.V., Nikiforov V.S., Bondar S.S., Terekhov I.V. Inflammatory cytokines and signaling systems of peripheral blood mononuclear cells in coronary heart disease. Klinicheskaya medicina. 2017; 95 (3): 238–4. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-3-238-244 (in Russian).
9. Flemming S, Burkard N, Renschler M et al. Soluble VE-cadherin is involved in endothelial barrier breakdown in systemic inflammation and sepsis. Cardiovasc Res 2015; 107 (1): 32–44. DOI: 10.1093/cvr/cvv144
10. Zhang P, Mende U. Functional role, mechanisms of regulation, and therapeutic potential of regulator of G protein signaling 2 in the heart. Trends Cardiovasc Med 2014; 24 (2): 85–93. DOI: 10.1016/j.tcm.2013.07.002.
11. Small HY, Migliarino S, Czesnikiewicz-Guzik M, Guzik T. Hypertension: Focus on autoimmunity and oxidative stress. Free Radic Biol Med 2018; 125: 104–15. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.085
12. Liao Z, Cai H, Xu Z et al. Protective Role of Antioxidant Huskless Barley Extracts on TNF-α-Induced Endothelial Dysfunction in Human Vascular Endothelial Cells. Oxid Med Cell Longev 2018; 2018: 3846029. DOI: 10.1155/2018/3846029
13. Le TH, Coffman TM. RGS2: a “turn-off” in hypertension. Journal of Clinical Investigation 2003; 111: 441–3.
14. Zhang TL, Fu JL, Geng Z et al. The neuroprotective effect of losartan through inhibiting AT1/ASK1/MKK4/JNK3 pathway following cerebral I/R in rat hippocampal CA1 region. CNS Neurosci Ther 2012; 18 (12): 981–7. DOI: 10.1111/cns.12015
15. Roberts E, Ludman AJ, Dworzynski K. The diagnostic accuracy of the natriuretic peptides in heart failure: systematic review and diagnostic meta-analysis in the acute care setting. BMJ 2015; 350: h910. DOI: 10.1136/bmj.h910
16. Tchalla A, Wellenius GA, Boyer S et al. High levels of an endothelial dysfunction marker (sVCAM-1) are associated with injurious and recurrent falls and mortality over a 5-year interval in an older population. Exp Gerontol 2018; 106: 1–7. DOI: 10.1016/j.exger.2018.02.020
17. Alfieri A, Ong AC, Kammerer RA et al. Angiopoietin-1 regulates microvascular reactivity and protects the microcirculation during acute endothelial dysfunction: role of eNOS and VE-cadherin. Pharmacol Res 2014; 80: 43–51. DOI: 10.1016/j.phrs.2013.12.008
18. Bondar S.S., Terekhov I.V., Parfenyuk V.K. The content of peripheral blood mononuclear cells in patients with community-acquired pneumonia of the components of G-proteins under the influence of low-intensity microwaves at 1 GHz. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2017; 24 (2): 95–104 (in Russian).
19. Logatkina AV, Bondar SS, Terekhov IV, Nikiforov VS. Correction of Immunoendocrine Disorders in Patients with Ischemic Heart Disease Using Low-intensity Microwave Therapy. Biomedical Engineering. 2017; 51 (2): 133–7. DOI: 10.1007/s10527-017-9700-0
20. Terekhov I.V., Nikiforov V.S., Bondar S.S. Ickovich V.O. Changes in the content of components of IL/TOLL-signal pathway and NF-kB in mononuclear cells of whole blood under the influence of low-intensity electromagnetic radiation of 1 GHz. Geny i kletki. 2017; 12 (2): 90–6. DOI: 10.23868/201707020 (in Russian).
21. Hadarcev A.A., Logatkina A.V., Terekhov I.V., Bondar S.S. Dynamics of manifestations of the metabolic syndrome in patients with arterial hypertension on the background of the complex use of low-intensity microwave therapy. Arterialnaya gipertenziya. 2018; 24 (2): 206–16. DOI: 10.18705/1607-419X-2018-24-2-206-216 (in Russian).
1 ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет», Тула, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия
*Logatkina_a@mail.ru
________________________________________________
Anna V. Logatkina*1, Viktor S. Nikiforov2, Stanislav S. Bondar'1, Igor' V. Terekhov1, Vladimir K. Parfeniuk3
1 Tula State University, Tula, Russia;
2 Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
3 Rasumoskij Saratov State Medical University, Saratov, Russia
*Logatkina_a@mail.ru