Прогностическая роль полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии
Прогностическая роль полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии
Крючкова Н.М., Чернова А.А., Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Гуражева А.А. Прогностическая роль полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии. CardioСоматика. 2022;13(1):12–16. DOI: 10.17816/22217185.2022.1.201526
________________________________________________
Kryuchkova NM, Chernova AA, Nikulina SYu, Maksimov VN, Gurazheva AA. Predictive role of MTHFR, FGB, F2 and F5 genes polymorphisms in the development of pulmonary embolism. Cardiosomatics. 2022;13(1):12–16.
DOI: 10.17816/22217185.2022.1.201526
Прогностическая роль полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии
Крючкова Н.М., Чернова А.А., Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Гуражева А.А. Прогностическая роль полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии. CardioСоматика. 2022;13(1):12–16. DOI: 10.17816/22217185.2022.1.201526
________________________________________________
Kryuchkova NM, Chernova AA, Nikulina SYu, Maksimov VN, Gurazheva AA. Predictive role of MTHFR, FGB, F2 and F5 genes polymorphisms in the development of pulmonary embolism. Cardiosomatics. 2022;13(1):12–16.
DOI: 10.17816/22217185.2022.1.201526
Цель. Исследовать связь полиморфизмов генов MTHFR, FGB, F2 и F5 с развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Материал и методы. В исследовании приняли участие 120 человек (основная группа), перенесших ТЭЛА. Средний возраст пациентов составил 63,22±3,16 года (из них 66 мужчин, средний возраст 60,24±3,17 года, и 54 женщины, средний возраст 66,19±3,67 года). Контрольная группа сформирована из банка ДНК НИИ терапии и профилактической медицины (Новосибирск) и сопоставима с основной группой по полу и возрасту. Банк ДНК создан в ходе проведения ряда популяционных скринингов. Материалом для исследования послужили образцы цельной крови, плазмы и сыворотки, образцы ДНК, а также истории болезни пациентов, перенесших ТЭЛА. Экстракцию ДНК из венозной крови осуществляли фенол-хлороформным методом. Полиморфизм rs35496957 гена FGA (Del/Ins) генотипировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с фланкирующими праймерами-8202 A/G, полиморфизм rs11697325 mmp9 – при помощи ПЦР с последующим анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Полиморфизмы генов MTHFR, FGB, F2, F5 тестировали путем ПЦР в режиме реального времени с использованием тест-систем производства «ДНК-технология» (Россия) на приборе «ДТ-Прайм» (Россия). Для структурирования и обработки статистических данных в работе использовали Microsoft Excel и комплекс программного обеспечения пакета Microsoft Office, а также программный пакет для статистического анализа STATISTICA (США). В работе осуществляли расчет следующих параметров на основе собранных входящих статистических данных: стандартное отклонение, среднее квадратичное значение, критерий χ2 Пирсона, отношение правдоподобия, точный критерий Фишера и линейно-линейная связь. Результаты. Установлено, что отношение шансов развития ТЭЛА у мужчин-носителей генотипа ТТ полиморфизма С677T гена MTHFR в возрасте ≥65 лет в 4,43 раза выше по сравнению с носителями двух других генотипов (95% доверительный интервал 1,33–14,73; р=0,019). Прослеживалась тенденция к более частому выявлению генотипа GG полиморфизма rs1800790 (-455 G>A) гена FGB среди мужчин основной группы по сравнению с контрольной (63,6 и 54,0% соответственно). Также зафиксировано уменьшение числа респондентов с генотипом АА полиморфизма rs1800790 (-455 G>A) гена FGB в группе обоих полов. Зарегистрирована тенденция более частой встречаемости ТЭЛА среди женщин с генотипом GG и GA полиморфизма rs1799963 гена F2 в основной группе (85,20 и 14,80% соответственно). Заключение. Дальнейшее выяснение роли генетических факторов в возникновении ТЭЛА имеет большое значение для клинической практики в связи с возможностью развития персонифицированного подхода к лечению и профилактике заболеваний, ассоциированных с нарушениями в системе гемостаза.
Aim. Research the relationship of gene polymorphisms (MTHFR, FGB, F2, F5) with the development of pulmonary embolism (PE). Material and methods. The study involved 120 people (main group) who underwent PE. Mean age is 63.22±3.16 years (66 men, mean age 60.24±3.17 years; 54 women, mean age 66.19±3.67 years). The control group was composed of Research Institute of Internal and Preventive medicine (Novosibirsk) DNA bank (comparable to the main group by gender and age). This DNA bank was formed during a series of population-based screening. The material for the study includes whole blood, plasma and serum samples, DNA samples, as well as medical records of patients undergoing PE. DNA extraction from venous blood was performed by the phenol-chloroform method. FGA (Del/Ins) rs35496957 was genotyped using polymerase chain reaction (PCR) with flanking primers-8202 A/G, rs11697325 mmp9 – using PCR with RFLP. Polymorphisms of genes MTHFR, FGB, F2, F5 were tested by real-time PCR on test systems produced by DNA-technology (Russia) on a DTPrime device (Russia). For structuring and statistical data processing Microsoft Excel and the Microsoft Office software package and the STATISTICA (USA) software package for statistical analysis were used. The study includes the calculation of the following output data and parameters based on the collected incoming statistical data: standard deviation, calculating the mean square value, Pearson's chi-square, likelihood ratios, Fisher's exact test and linear-by-linear association. Results. It was found that the odds ratio of developing PE in men carriers of the TT genotype of the C677T polymorphism of the MTHFR gene at the age of 65 years and older was 4.43 times higher than in carriers of the other two genotypes (95% confidence interval 1.33–14.73; p=0.019).
There was a tendency of more frequent detection of the genotype GG polymorphism rs1800790 (-455 G>A) of the FGB gene among men individuals of the main group compared with the control group (63.6 and 54.0%, respectively). There was also a decrease in the number of respondents with the AA genotype of the rs1800790 polymorphism (-455 G>A) of the FGB gene in the group of both genders. There was a tendency of more frequent PE cases among women individuals with genotype GG and GA of the rs1799963 polymorphism of the F2 gene in the main group (85.20 and 14.80%, respectively). Conclusion. Further research of genetic factors’ role in the occurrence of PE is extremely important for clinical practice taking into consideration the possibility of developing a personalized approach to treatment and prevention of the diseases related to disorders in the hemostatic system.
1. Sista AK, Kuo WT, Schiebler M, Madoff DC. Stratification, imaging, and management of acute massive and submassive pulmonary embolism. Radiology. 2017;284(1):5-24. DOI:10.1148/radiol.2017151978
2. Крючкова Н.М., Федорова Т.Е., Чернова А.А., Никулина С.Ю. Полиморфизм генов MTHFR, GP1BA, FGA при тромбоэмболии легочной артерии. РМЖ. 2020;3:18-20 [Kryuchkova NM, Fedorova TE, Chernova AA, Nikulina SYu. Polymorphism of the MTHFR, GP1BA, FGA genes in pulmonary embolism. Russian Medical Journal. 2020;3:18-20 (in Russian)].
3. Othman M, Emsley J. Gene of the issue: GP1BA gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017;28(8):832-6. DOI:10.1080/09537104.2017.1361526
4. Петриков А.С., Шойхет Я.Н., Белых В.И., и др. Роль генетических полиморфизмов в возникновении венозных тромбоэмболических осложнений. Медицина и образование в Сибири. 2012;4. Режим доступа: https://mos.ngmu.ru/article/text_full.php?id=781. Ссылка активна на 18.06.2022 [Petrikov AS, Shoykhet YaN, Belykh VI, et al. The role of genetic polymorphisms in the occurrence of venous thromboembolic complications. Journal of Siberian Medical Sciences. 2012;4. Available at: https://mos.ngmu.ru/article/text_full.php?id=781. Accessed: 18.06.2022 (in Russian)].
5. Crous-Bou M, Harrington LB, Kabrhel C. Environmental and genetic risk factors associated with venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2016;42(8):808-20.
DOI:10.1055/s-0036-1592333
6. Natae SF, Kósa Z, Sándor J, et al. The Higher Prevalence of Venous Thromboembolism in the Hungarian Roma Population Could Be Due to Elevated Genetic Risk and Stronger Gene-Environmental Interactions. Front Cardiovasc Med. 2021;8:647416. DOI:10.3389/fcvm.2021.647416
7. Carter AM, Catto AJ, Grant PJ. Association of the alpha-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with poststroke mortality in subjects with atrial fibrillation. Circulation. 1999;99(18):2423-6. DOI:10.1161/01.cir.99.18.2423
8. Zhang P, Gao X, Zhang Y, et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and venous thromboembolism risk in The Chinese population: a meta-analysis of 24 case-controlled studies. Angiology. 2015;66(5):422-32. DOI:10.1177/0003319714546368
________________________________________________
1. Sista AK, Kuo WT, Schiebler M, Madoff DC. Stratification, imaging, and management of acute massive and submassive pulmonary embolism. Radiology. 2017;284(1):5-24. DOI:10.1148/radiol.2017151978
2. Kryuchkova NM, Fedorova TE, Chernova AA, Nikulina SYu. Polymorphism of the MTHFR, GP1BA, FGA genes in pulmonary embolism. Russian Medical Journal. 2020;3:18-20 (in Russian).
3. Othman M, Emsley J. Gene of the issue: GP1BA gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017;28(8):832-6. DOI:10.1080/09537104.2017.1361526
4. Petrikov AS, Shoykhet YaN, Belykh VI, et al. The role of genetic polymorphisms in the occurrence of venous thromboembolic complications. Journal of Siberian Medical Sciences. 2012;4. Available at: https://mos.ngmu.ru/article/text_full.php?id=781. Accessed: 18.06.2022 (in Russian).
5. Crous-Bou M, Harrington LB, Kabrhel C. Environmental and genetic risk factors associated with venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2016;42(8):808-20.
DOI:10.1055/s-0036-1592333
6. Natae SF, Kósa Z, Sándor J, et al. The Higher Prevalence of Venous Thromboembolism in the Hungarian Roma Population Could Be Due to Elevated Genetic Risk and Stronger Gene-Environmental Interactions. Front Cardiovasc Med. 2021;8:647416. DOI:10.3389/fcvm.2021.647416
7. Carter AM, Catto AJ, Grant PJ. Association of the alpha-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with poststroke mortality in subjects with atrial fibrillation. Circulation. 1999;99(18):2423-6. DOI:10.1161/01.cir.99.18.2423
8. Zhang P, Gao X, Zhang Y, et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and venous thromboembolism risk in The Chinese population: a meta-analysis of 24 case-controlled studies. Angiology. 2015;66(5):422-32. DOI:10.1177/0003319714546368
1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия;
2 НИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр ”Институт цитологии и генетики”» СО РАН, Новосибирск, Россия
*Nina_curious@mail.ru
________________________________________________
Nina M. Kryuchkova*1, Anna A. Chernova1, Svetlana Yu. Nikulina1, Vladimir N. Maximov2, Anna A. Gurazheva2
1 Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia;
2 Research Institute of Internal and Preventive medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia
*Nina_curious@mail.ru