Khazova EV, Boulashova OV, Valeeva EV. Study of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene to verify the clinical portrait of a patient with chronic heart failure: gender aspects. Consilium Medicum. 2022;24(10):741–746.
DOI: 10.26442/20751753.2022.10.201757
Исследование полиморфизма rs1800795 гена IL6 для верификации клинического портрета пациента с хронической сердечной недостаточностью: гендерные аспекты
Хазова Е.В., Булашова О.В., Валеева Е.В. Исследование полиморфизма rs1800795 гена IL6 для верификации клинического портрета пациента с хронической сердечной недостаточностью: гендерные аспекты. Consilium Medicum. 2022;24(10):741–746. DOI: 10.26442/20751753.2022.10.201757
Khazova EV, Boulashova OV, Valeeva EV. Study of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene to verify the clinical portrait of a patient with chronic heart failure: gender aspects. Consilium Medicum. 2022;24(10):741–746.
DOI: 10.26442/20751753.2022.10.201757
Обоснование. Генетические исследования в кардиологии позволяют выявить предрасположенности патологий и прогнозировать течение мультифакториальных сердечно-сосудистых заболеваний путем выявления ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с клиническим фенотипом. Одним из таких заболеваний, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, признается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Активация провоспалительных цитокинов является одним из ключевых аспектов развития и прогрессирования ХСН. Цель. Выявить особенности клинического течения ХСН ишемической этиологии у пациентов с учетом пола и генотипа полиморфизма rs1800795 гена IL6. Материалы и методы. Включены 414 пациентов обоего пола со стабильной ХСН ишемического генеза, в возрасте 66,4±10,4 года, среди которых 222 мужчины и 192 женщины. Сравнивались клинические характеристики по полу каждого генотипа полиморфизма rs1800795 гена IL6. Генотипирование полиморфизма rs1800795 гена IL6 производилось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. У пациентов с ХСН мужского пола частота встречаемости аллеля С выше, чем у группы контроля (р=0,04). У гомозиготных носителей аллеля С выявлен больший риск развития фибрилляции предсердий (р=0,021). По биохимическим параметрам у пациентов с гетерозиготным генотипом по сравнению с гомозиготами по G аллелю полиморфизма rs1800795 гена IL6 уровень холестерина (ХС), триглицеридов, ХС, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС-неЛВП), оказался выше (р=0,044, р=0,019, р=0,016). Пациенты СС-генотипа полиморфизма rs1800795 гена IL6 женского пола по сравнению с мужчинами оказались чаще III–IV функционального класса ХСН (р=0,001) и имели высокую частоту сердечных сокращений (р=0,021). Пациентам СG-генотипа мужского пола чаще сопутствовали перенесенные коронарные вмешательства (р=0,001). У женщин СG-генотипа чаще ХСН сочеталась с сахарным диабетом (р=0,015), уровень ХС-неЛВП (р=0,04) оказался выше, а скорость клубочковой фильтрации – ниже, чем у мужчин (р=0,001). Сравнение GG-генотипа выявило большую частоту встречаемости у женщин хронической болезни почек (р=0,022). У женщин наблюдались значимо низкие показатели скорости клубочковой фильтрации (р=0,001), уровня систолического артериального давления (р=0,004). Уровень таких биохимических параметров, как ХС (р=0,001), триглицериды (р=0,019), ХС липопротеидов низкой плотности (р=0,002), снижен, кроме высокого ХС-неЛВП (р=0,001). Мужчин с фракцией выброса левого желудочка <40% больше (р=0,009), а женщин – с фракцией выброса левого желудочка >50% (р=0,002). Заключение. Выявленные фенотипические и гендерные различия создают предпосылки для определения пациентоориентированного генетического риска, открывая новые возможности для профилактики прогрессирования и осложнений ХСН.
Background. Genetic studies in cardiology allow to identify predisposition and predict the course of multifactorial cardiovascular diseases by identifying the association of polymorphic loci of candidate genes with the clinical phenotype. One of these diseases associated with poor prognosis is chronic heart failure (CHF). Activation of pro-inflammatory cytokines is one of the key aspects of the development and progression of CHF. Aim. To identify the features of the clinical course of CHF of ischemic etiology in patients, taking into account the gender and genotype of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene. Materials and methods. Four hundred fourteen patients of both sexes with stable CHF of ischemic origin, aged 66.4±10.4 years, were included. Clinical characteristics of men and women of each genotype of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene were compared. Genotyping of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene was performed by real-time polymerase chain reaction.
Results. In male patients with CHF, the frequency of allele C was higher than in the control group (p=0.04). Homozygous carriers of the C allele showed a greater risk of developing atrial fibrillation (p=0.021). In terms of biochemical parameters, in patients with a heterozygous genotype, compared with homozygotes for the G allele of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene, the levels of cholesterol, triglycerides (TG), cholesterol not associated with high-density lipoproteins (non-HDL-cholesterol) were higher (p=0.044, p=0.019, p=0.016). Patients with the CC genotype of the rs1800795 polymorphism of the IL6 gene females compared with men were more likely to have III–IV functional class of CHF (p=0.001) and had a high heart rate (p=0.021). Male patients of the CG genotype were more likely to undergo coronary interventions (p=0.001). In women of the CG genotype, CHF was more often combined with DM (p=0.015), the level of non-HDL-cholesterol (p=0.04) was higher, and glomerular filtration rate was lower than in men (p=0.001). Comparison of the GG genotype revealed a higher incidence of chronic kidney disease in women (p=0.022). Women had significantly lower glomerular filtration rate (p=0.001), systolic blood pressure (p=0.004). The level of such biochemical parameters as cholesterol (p=0.001), TG (p=0.019), low-density lipoprotein cholesterol (p=0.002) was reduced, except for high non-HDL-cholesterol (p=0.001). There were more men with left ventricular ejection fraction <40% (p=0.009), women with left ventricular ejection fraction >50% (p=0.002). Conclusion. The identified phenotypic and gender differences create prerequisites for determining patient-oriented genetic risk, opening up new opportunities for preventing the progression and complications of CHF.
1. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138-44. DOI:10.1074/jbc.M000379200
2. Hou H, Wang C, Sun F, et al. Association of interleukin-6 gene polymorphism with coronary artery disease: an updated systematic review and cumulative meta-analysis. Inflamm Res. 2015;64(9):707-20. DOI:10.1007/s00011-015-0850-9
3. Liu SL, Yin YW, Sun QQ, et al. Genetic polymorphisms of interleukin-6 gene and susceptibility to coronary artery disease in Chinese population: Evidence based on 4582 subjects. Human Immunol. 2015;76(7):505-10. DOI:10.1016/j.humimm.2015.06.004
4. Zheng GH, Chen HY, Xiong SQ. Polymorphisms of -174G>C and -572G>C in the interleukin 6 (IL-6) gene and coronary heart disease risk: a meta-analysis of 27 research studies. PLoS One. 2012;7(4):e34839. DOI:10.1161/01.ATV.0000194099.65024.17
5. База данных проекта 1000Genome. Pежим доступа: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=7:22726526-22727526;v=rs1800795;v.... Ссылка активна на 21.06.2022 [Project Database 1000Genome. Available at: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=7:22726526-22727526;v=rs1800795;v.... Accessed: 21.06.2022 (in Russian)].
6. База данных проекта Genotype-Tissue Expression. Режим доступа: https://gtexportal.org/home/snp/rs1800795. Ссылка активна на 21.06.2022 [Project database Genotype-Tissue Expression. Available at: https://gtexportal.org/home/snp/rs1800795. Accessed: 21.06.2022 (in Russian)].
7. Vakili H, Ghadeian SM, Akbarzadeh Najar R, et al. Genetic polymorphism of inerleukin-6 gene and susceptibility to acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2011;(22):299-305. DOI:10.1097/mca.0b013e328346b848
8. Jin Y, Wang Q, Wang G, et al. Common polymorphism in the interleukin-6 gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(5):330-40. DOI:10.1089/gtmb.2013.0404
9. Zhou J, Feng J, Li X. Association between the -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2016;15(3). DOI:10.4238/gmr.15038358
10. Bielecka-Dabrowa A, Sakowicz A, Pietrucha T, et al. The profile of selected single nucleotide polymorphisms in patients with hypertension and heart failure with preserved and mid-range ejection fraction. Sci Rep. 2017;7(1):8974. DOI:10.1038/s41598-017-09564-9
11. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS, et al. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001;22(24):2243-52.
12. Kravchun PG, Kadykova OI, Ryndina NG, et al. Relationship between interleukin-6 gene polymorphism and heart failure in patients with coronary artery disease and obesity. Wiad Lek. 2020;73(8):1637-40.
13. Hedayat M, Mahmoudi MJ, Taghvaei M, et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interleukin-6 Gene Polymorphisms in Iranian Patients with Ischemic Heart Failure. Avicenna J Med Biotechnol. 2018;10(2):105-9.
14. Поляков Д.С., Фомин И.В., Вайсберг А.Р. ЭПОХА-Д-ХСН: гендерные различия в прогнозе жизни больных ХСН при острой декомпенсации сердечной недостаточности (часть 2*). Кардиология. 2019;59(4S):33-43 [Polyakov DS, Fomin IV, Vaysberg AR. EPOCHA-D-CHF: gender differences in the prognosis of patients with CHF after acute decompensation (part 2*). Kardiologiia. 2019;59(4S):33-43 (in Russian)]. DOI:10.18087/cardio.2654
15. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические рекомендации ОССН – РКО – РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158 [Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology, Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine. Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158 (in Russian)]. DOI:10.18087/cardio.2475
16. Berg KK, Madsen HO, Garred P, et al. The additive contribution from inflammatory genetic markers on the severity of cardiovascular disease. Scand J Immunol. 2009;69(1):36-42. DOI:10.1111/j.1365-3083.2008.02187.x
17. Хидирова Л.Д., Яхонтов Д.А., Максимов В.Н., Зенин С.А. Ассоциация частоты генотипа и аллелей-174G/C (rs1800795) гена IL6 с клиническими данными у пациентов с фибрилляцией предсердий при гипертонической болезни в сочетании с экстракардиальной патологией. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2019;21:12-9 [Khidirova LD, Yakhontov DA., Maksimov VN, Zenin SA. Association of genotype and 174G/C (rs1800795) allele frequencies of the IL6 gene with clinical data in patients with atrial fibrillation in hypertension in combination with extracardiac pathology. International Journal of Heart and Vascular Diseases. 2019;21:12-9 (in Russian)].
18. Riikola A, Sipilä K, Kähönen M, et al. Interleukin-6 promoter polymorphism and cardiovascular risk factors: the Health 2000 Survey. Atherosclerosis. 2009;207(2):466-70. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.004
19. Rushton CA, Satchithananda DK, Jones PW, Kadam UT. Non-cardiovascular comorbidity, severity and prognosis in non-selected heart failure populations: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2015;196:98-106. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.05.180
20. Buraczynska M, Zukovski R, Drop D, et al. Effect of G(-174)C polymorphism in interleukin-6 gene on cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Cytokine. 2016;79:7-11. DOI:10.1016/j.cyto.2015.12.004
________________________________________________
1. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138-44. DOI:10.1074/jbc.M000379200
2. Hou H, Wang C, Sun F, et al. Association of interleukin-6 gene polymorphism with coronary artery disease: an updated systematic review and cumulative meta-analysis. Inflamm Res. 2015;64(9):707-20. DOI:10.1007/s00011-015-0850-9
3. Liu SL, Yin YW, Sun QQ, et al. Genetic polymorphisms of interleukin-6 gene and susceptibility to coronary artery disease in Chinese population: Evidence based on 4582 subjects. Human Immunol. 2015;76(7):505-10. DOI:10.1016/j.humimm.2015.06.004
4. Zheng GH, Chen HY, Xiong SQ. Polymorphisms of -174G>C and -572G>C in the interleukin 6 (IL-6) gene and coronary heart disease risk: a meta-analysis of 27 research studies. PLoS One. 2012;7(4):e34839. DOI:10.1161/01.ATV.0000194099.65024.17
5. Project Database 1000Genome. Available at: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=7:22726526-22727526;v=rs1800795;v.... Accessed: 21.06.2022 (in Russian).
6. Project database Genotype-Tissue Expression. Available at: https://gtexportal.org/home/snp/rs1800795. Accessed: 21.06.2022 (in Russian).
7. Vakili H, Ghadeian SM, Akbarzadeh Najar R, et al. Genetic polymorphism of inerleukin-6 gene and susceptibility to acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2011;(22):299-305. DOI:10.1097/mca.0b013e328346b848
8. Jin Y, Wang Q, Wang G, et al. Common polymorphism in the interleukin-6 gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(5):330-40. DOI:10.1089/gtmb.2013.0404
9. Zhou J, Feng J, Li X. Association between the -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2016;15(3). DOI:10.4238/gmr.15038358
10. Bielecka-Dabrowa A, Sakowicz A, Pietrucha T, et al. The profile of selected single nucleotide polymorphisms in patients with hypertension and heart failure with preserved and mid-range ejection fraction. Sci Rep. 2017;7(1):8974. DOI:10.1038/s41598-017-09564-9
11. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS, et al. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001;22(24):2243-52.
12. Kravchun PG, Kadykova OI, Ryndina NG, et al. Relationship between interleukin-6 gene polymorphism and heart failure in patients with coronary artery disease and obesity. Wiad Lek. 2020;73(8):1637-40.
13. Hedayat M, Mahmoudi MJ, Taghvaei M, et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interleukin-6 Gene Polymorphisms in Iranian Patients with Ischemic Heart Failure. Avicenna J Med Biotechnol. 2018;10(2):105-9.
14. Polyakov DS, Fomin IV, Vaysberg AR. EPOCHA-D-CHF: gender differences in the prognosis of patients with CHF after acute decompensation (part 2*). Kardiologiia. 2019;59(4S):33-43 (in Russian). DOI:10.18087/cardio.2654
15. Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology, Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine. Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158 (in Russian). DOI:10.18087/cardio.2475
16. Berg KK, Madsen HO, Garred P, et al. The additive contribution from inflammatory genetic markers on the severity of cardiovascular disease. Scand J Immunol. 2009;69(1):36-42. DOI:10.1111/j.1365-3083.2008.02187.x
17. Khidirova LD, Yakhontov DA., Maksimov VN, Zenin SA. Association of genotype and 174G/C (rs1800795) allele frequencies of the IL6 gene with clinical data in patients with atrial fibrillation in hypertension in combination with extracardiac pathology. International Journal of Heart and Vascular Diseases. 2019;21:12-9 (in Russian).
18. Riikola A, Sipilä K, Kähönen M, et al. Interleukin-6 promoter polymorphism and cardiovascular risk factors: the Health 2000 Survey. Atherosclerosis. 2009;207(2):466-70. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.004
19. Rushton CA, Satchithananda DK, Jones PW, Kadam UT. Non-cardiovascular comorbidity, severity and prognosis in non-selected heart failure populations: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2015;196:98-106. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.05.180
20. Buraczynska M, Zukovski R, Drop D, et al. Effect of G(-174)C polymorphism in interleukin-6 gene on cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Cytokine. 2016;79:7-11. DOI:10.1016/j.cyto.2015.12.004
Авторы
Е.В. Хазова*, О.В. Булашова, Е.В. Валеева
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия
*hazova_elena@mail.ru
________________________________________________
Elena V. Khazova*, Olga V. Boulashova, Elena V. Valeeva