Регистровый анализ пациентов с тяжелой аллергической астмой и клиничеcки значимой сенсибилизацией к грибковым аллергенам, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами

Обоснование. В рамках оценки спектра сенсибилизации у пациента с атопическими заболеваниями грибковая сенсибилизация (ГС) зачастую ускользает от внимания клиницистов. Согласно когортным исследованиям ГС встречается в 3–10% случаев у населения в целом и у 7–20% астматиков, доля пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы (БА) с ГС составляет от 35 до 75%. Грибковые конидии имеют в 1 тыс. раз более высокую экспозицию и являются одними из наиболее важных клинически значимых аллергенов при астме. Воздействие грибковых аллергенов способно генерировать устойчивый T2-ответ с продукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-5 и 13, что опосредованно взаимосвязано с выраженностью эозинофилии дыхательных путей. Эталонным диагностическим признаком ГС считается идентификация специфического иммуноглобулина E в сыворотке крови, а система капсулированного гидрофобного полимера-носителя считается предпочтительней по сравнению с кожными прик-тестами. Процесс пересмотра классификации заболеваний с грибковым поражением легких вносит путаницу в лечебные стратегии, оставляя проблему ГС недооцененной. Серия публикаций показала, что омализумаб и другие биологические препараты, нацеленные на ИЛ-5 или рецептор ИЛ-5 (IL5R) α, эффективны при лечении тяжелой аллергической БА (ТАБА) с ГС. Однако в реальной клинической практике сохраняется нереализованная потребность в стандартизованных подходах к генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) при разных фенотипах ТАБА, особенно связанных с нарушением микробиологического гомеостаза и данного вида сенсибилизации. 
Цель. С помощью ретроспективного анализа данных клинико-динамической наблюдательной системы пациентов, находящихся на лечении ГИБТ, в условиях реальной клинической практики определить фенотипические особенности ТАБА с ГС и провести дополнительный детальный разбор когорты пациентов на анти-IgE-терапии.
Материалы и методы. Ретроспективное наблюдательное одноцентровое регистровое исследование проведено в период с июня 2017 по август 2021 г. на базе городского референс-центра аллергологии и иммунологии. Базовая когорта состояла из 198 пациентов с ТАБА, находившихся на инициальном этапе ГИБТ. Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет, наличие ТАБА. Комплексное инициальное обследование пациента включало определение ГС двумя методами: ImmunoCap ISAC к грибковым аллергокомпонентам – alt a1, alt 6 (грибы рода Alternaria) и asp f1, asp f3, asp f6 (грибы рода Aspergillus); определение специфических иммуноглобулинов E на грибковых панелях. При аллергообследовании сенсибилизация к грибам выявлена у 47 человек. При оценке ответа на омализумаб учитывались следующие критерии: показатель по опроснику АСТ менее 19 и/или разница между инициальным показателем АСТ и данным показателем в динамике менее 3 баллов; показатель объема форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 80; сочетание 2 перечисленных критериев. Минимальный период получения ГИБТ составил 16 нед. Статистика: использовались непараметрические методы описательной статистики: медиана, интерквартильный размах. Различия считались достоверными при p<0,05. Статистическая обработка данных проводилась непараметрическими методами в программе IBM SPSS Statistics V-22. При сравнении количественных характеристик использованы U-тест Манна–Уитни и односторонний дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса. Для сравнения качественных характеристик – критерий χ2 Фишера.
Результаты. Характеристики эозинофильного фенотипа ТАБА в сочетании с ГС: пациенты среднего возраста, чаще женщины, с относительно ранним дебютом БА и высоким исходным уровнем эозинофилов до назначения терапии биологическими препаратами. Сопутствующие атопический дерматит и пищевая аллергия являются дополнительными часто встречающимися признаками данного фенотипа. Анализ влияния ГС на достижение ответа на омализумаб и дальнейшее рассмотрение переключения на альтернативную терапию у пациентов ТАБА и ГС показали необходимость избегать преждевременного пересмотра терапии (в связи с отсроченным формированием ответа) и проводить его не ранее 10-го мес. Учитывая агрессивность воздействия ГС на барьерные функции эпителия бронхиального дерева, целесообразно тестировать пациентов на ГС при первичной диагностике БА. При наличии атопического дерматита и/или пищевой аллергии в качестве Т2-коморбидностей у пациентов с ТАБА целесообразно раннее тестирование на наличие ГС и усиление контроля местного и системного воспаления, что может улучшить отдаленные результаты и уменьшить риски дальнейшего повреждения естественных барьеров.
Заключение. Дальнейшие исследования по разным аспектам ГС и ее роли при аллергических заболеваниях крайне актуальны в современных условиях.

Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, грибковая сенсибилизация, фенотип, генно-инженерная биологическая терапия, биологические препараты

________________________________________________

Background. Fungal sensitization (FS) often escapes the attention of clinicians when assessing the spectrum of sensitization in patients with atopic diseases. According to cohort studies is found in 3–10% of the general population and in 7–20% of asthmatics; the proportion of patients with severe bronchial asthma (SBA) with HS ranges from 35 to 75%. Fungal conidia have a 1000-fold higher exposure and are among the most important clinically relevant allergens in asthma. Exposure to fungal allergens is capable of generating a sustained T2 response with production of proinflammatory cytokines such as IL-5 and 13, which is indirectly related to the severity of airway eosinophilia. The identification of specific serum IgE is considered the benchmark diagnostic sign of FS, and the encapsulated hydrophobic carrier polymer system is considered preferable to skin prick tests. The process of reclassifying diseases with fungal lung lesions is confusing treatment strategies, leaving the FS problem underestimated. A series of publications have shown that omalizumab and other biologics targeting IL-5 or IL-5 receptor (IL5R) alpha are effective in treating SBA with FS. However, there remains an unmet need in real clinical practice for standardized approaches to genetically engineered biological therapies (BT) for different phenotypes of SBA, especially those associated with impaired microbiological homeostasis and this type of sensitization. 
Aim. Using retrospective analysis of clinical-dynamic observational data from patients on BT treatment in a real clinical setting to determine phenotypic features of severe allergic bronchial asthma with FS and to perform additional detailed analysis of a cohort of patients on anti-IgE therapy.
Materials and methods. A retrospective observational single-center registry study was conducted between June 2017 and August 2021 at the City Reference Center for Allergology and Immunology. The baseline cohort consisted of 198 patients with severe allergic AD who were in the initial phase of BT. Inclusion criteria: age of patients over 18 years; presence of severe allergic bronchial asthma. Complex initial examination of patients included determination of FS by two methods: ImmunoCap ISAC to fungal allergic components – alt a1, alt 6 (fungi of genus Alternaria) and asp f1, asp f3, asp f6 (fungi of genus Aspergillus). Specific IgE determinations on fungal panels. Sensitization to fungi was detected in 47 people during allergy examination. The following criteria were considered in evaluation of response to omalizumab: AST score less than 19 and/or difference between initial AST score and this score in dynamics less than 3 points; FEV 1 score less than 80; combination of 2 listed criteria. The minimum period of BT was 16 weeks. Nonparametric methods of descriptive statistics were used: median, interquartile range. Differences were considered significant at p<0.05. Data were statistically processed using nonparametric methods in IBM SPSS Statistics V-22 program. Mann–Whitney U-test and Kruskal–Wallis one-way analysis of variance were used to compare quantitative characteristics. Fisher's χ2 test was used to compare qualitative characteristics.
Results. Characteristics of the eosinophilic phenotype of SBA combined with FS: middle-aged patients, more often women, with relatively early onset of AD and high baseline eosinophil levels before prescription of biological drug therapy. Concomitant atopic dermatitis and food allergies are additional frequent features of this phenotype. Analysis of the effect of FS on achieving response to omalizumab and further consideration of switching to alternative therapy in SBA and FS patients showed the need to avoid premature revision and perform no earlier than the 10th month of therapy due to delayed response formation. Given the aggressive impact of FS on the barrier functions of the bronchial tree epithelium, it is advisable to test patients for FS at the initial diagnosis of AD. In the presence of atopic dermatitis and/or food allergy as T2 comorbidities in patients with SBA, early testing for FS and increased control of local and systemic inflammation are appropriate, which may improve long-term outcomes and reduce risks of further damage to natural barriers.
Conclusion. Further research on various aspects of FS and its role in allergic diseases is extremely relevant in the current context.

Keywords: severe bronchial asthma, fungal sensitization, phenotype, genetically engineered biological therapy, biological agents