Fomina DS, Lebedkina MS, Chernov AA, Nikitina EA, Mukhina OA, Mikhaylova VI. Fungal sensitization in patients with severe atopic dermatitis as a distinct phenotype. Consilium Medicum. 2022;24(8):552–557.
DOI: 10.26442/20751753.2022.8.201908
Грибковая сенсибилизация у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом как отдельный фенотип
Фомина Д.С., Лебедкина М.С., Чернов А.А., Никитина Е.А., Мухина О.А., Михайлова В.И. Грибковая сенсибилизация у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом как отдельный фенотип. Consilium Medicum. 2022;24(8):552–557. DOI: 10.26442/20751753.2022.8.201908
Fomina DS, Lebedkina MS, Chernov AA, Nikitina EA, Mukhina OA, Mikhaylova VI. Fungal sensitization in patients with severe atopic dermatitis as a distinct phenotype. Consilium Medicum. 2022;24(8):552–557.
DOI: 10.26442/20751753.2022.8.201908
Обоснование. На процесс развития атопического дерматита (АтД) оказывает влияние множество факторов: генетические, окружающей среды (в том числе воздействие аллергенов), повреждение кожного барьера, формирование Т2-пути иммунного ответа. Пациенты с АтД, в том числе с тяжелым течением, склонны к полисенсибилизации к различным группам аллергенов, включая грибковые. Грибковая сенсибилизация (ГС) способствует аутореактивности против собственных структур организма из-за общих эпитопов с гомологичными грибковыми аллергенами. Все это может способствовать не только развитию аллергических заболеваний, включая АтД, бронхиальную астму и ринит, но их обострению и неконтролируемому течению. Поскольку ГС может быть рассмотрена как фактор, утяжеляющий течение АтД, актуально выделение пациентов с ГС и АтД в отдельный фенотип. Цель. С помощью ретроспективного анализа данных цифровой аналитической платформы в условиях реальной клинической практики охарактеризовать фенотип пациентов с тяжелым АтД и ГС. Материалы и методы. Ретроспективное наблюдательное одноцентровое исследование проводилось в период с 01.06.2017 по 01.07.2022. В исследуемую когорту вошли 88 пациентов с тяжелым АтД, которые являлись кандидатами на терапию или проходили лечение либо дупилумабом, либо упадацитинибом. ГС подтверждена у 49 пациентов из исследуемой группы пациентов. Часть когорты без ГС (n=39) служила группой сравнения. Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет; наличие тяжелого течения АтД (SCORAD>40 баллов на старте терапии); определение специфических иммуноглобулинов E к панели грибковых аллергенов, или отдельным грибкам, или методом ImmunoCАР ISAC к грибковым аллергокомпонентам. Для получения первичных данных использовалась цифровая аналитическая платформа. Результаты. Определен фенотип пациента с тяжелым течением АтД на фоне доказанной ГС. Профиль пациента характеризуется расширенным спектром сенсибилизации (не менее 3–4) с наиболее типичным сочетанием пыльцевой, эпидермальной, ГС. При наличии пищевой аллергии она носит классический характер «большой восьмерки». Ее проявления помимо обострения кожного процесса включают ангиоотек жизнеугрожающей локализации и бронхоспазм. В анализах доминируют маркеры Т2-воспаления (высокие уровни иммуноглобулинов E и эозинофилии крови), характерен типичный спектр аллергических патологий с Т2-эндотипом. Заключение. Наличие ГС, по-видимому, может усугублять парентеральные механизмы формирования сенсибилизации у больных АтД, расширяя ее спектр, в том числе к пищевым аллергенам. Выделение фенотипа тяжелого АтД на фоне ГС нуждается в дальнейшей детализации с последующей адаптацией схем мониторинга и методов лечения тяжелого АтД.
Background. Many factors influence the development of atopic dermatitis (AD): genetic, environmental (including exposure to allergens), skin barrier damage, and activation of the T2-pathway immune response. Patients with AD, including those with severe disease, are prone to sensitization to various allergens, including fungal ones. Fungal sensitization (FS) promotes autoreactivity to the body's own structures due to shared epitopes with homologous fungal allergens. It can contribute to the development of allergic diseases, including AD, asthma, and rhinitis, as well as to their exacerbation and uncontrolled course. Since FS can be considered a factor aggravating AD, it is relevant to distinguish patients with FS and AD into a separate phenotype. Aim. To characterize the phenotype of patients with severe AD and FS using retrospective data analysis from a digital analytics platform in a real-world clinical setting. Materials and methods. A retrospective observational single-center study was conducted between 01.06.2017 and 01.07.2022. The study cohort included 88 patients with severe AD who were candidates for therapy or received treatment with either dupilumab or upadacitinib. FS was confirmed in 49 patients from the study group. Part of the cohort without FS (n=39) was used as a comparison group. Inclusion criteria: the age over 18 years old; severe AD (SCORAD>40 points at the beginning of therapy); determination of specific immunoglobulin E to a panel of fungal allergens or individual fungi (or by the ImmunoCAP ISAC method to fungal allergen components). A digital analytics platform was used to generate primary data. Results. The phenotype of a patient with severe AD and confirmed FS was described. The patient profile is characterized by an extended sensitization spectrum (at least 3–4 allergen groups) with the most typical combination of pollen, epidermal, and FS. If there is a food allergy, it is of the classic "big eight" nature. Besides exacerbation of the skin disorder, its manifestations include angioedema of life-threatening localization and bronchospasm. Markers of T2 inflammation (high levels of immunoglobulin E and blood eosinophilia) are observed according to the test results, and the T2 endotype of allergy-related abnormalities is typical. Conclusion. Apparently, the presence of FS in patients with AD may exacerbate parenteral sensitization mechanisms, expanding its spectrum, including food allergens. Therefore, distinguishing the phenotype of severe AD with FS needs further detailing with a subsequent adaptation of monitoring and treatment methods of severe AD.
Keywords: severe atopic dermatitis, fungal sensitization, phenotype, food sensitization
1. Атопический дерматит. Проект клинических рекомендаций. 2020 г. РААКИ. Режим доступа: https://raaci.ru/dat/pdf/KR/atopic_dermatitis_2020.pdf. Ссылка активна на 05.09.2022 [Atopic dermatitis. Draft clinical guidelines. 2020 RAAKI. Available at: https://raaci.ru/dat/pdf/KR/atopic_dermatitis_2020.pdf. Accessed: 05.09.2022 (in Russian)].
2. Kvenshagen B, Jacobsen M, Halvorsen R. Atopic Dermatitis in Premature and Term Children. Arch Dis Child. 2009;94(3):202-5. DOI:10.1136/adc.2008.142869
3. Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1639-51. DOI:10.1016/j.jaci.2016.07.013
4. Фомина Д.С., Сердотецкова С.А., Чернов А.А., и др. Оптимизация подходов к ведению взрослых пациентов с тяжелым атопическим дерматитом: анализ результатов реальной клинической практики. Consilium Medicum. 2021;23(8):654-61 [Fomina DS, Serdotetskova SA, Chernov AA, et al. Optimization of approaches to the management of adult patients with severe atopic dermatitis: analysis of real clinical practice outcomes. Consilium Medicum. 2021;23(8):654-61 (in Russian)]. DOI:10.26442/20751753.2021.8.201115
5. Fukutomi Y, Taniguchi M. Sensitization to fungal allergens: Resolved and unresolved issues. Allergol Int. 2015;64(4):321-31. DOI:10.1016/j.alit.2015.05.007; PMID: 26433528
6. Goleva E, Calatroni A, LeBeau P, et al. Skin tape proteomics identifies pathways associated with transepidermal water loss and allergen polysensitization in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(6):1367-78. DOI:10.1016/j.jaci.2020.04.022; PMID: 32360271; PMCID: PMC7606732
7. Simon-Nobbe B, Denk U, Pöll V, et al. The spectrum of fungal allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2008;145(1):58-86. DOI:10.1159/000107578; PMID: 17709917
8. Jakšić Despot D, Segvić Klarić M. A year-round investigation of indoor airborne fungi in Croatia. Arh Hig Rada Toksikol. 2014;65(2):209-18. DOI:10.2478/10004-1254-65-2014-2483; PMID: 24846954
9. Crameri R, Weichel M, Flückiger S, et al. Fungal allergies: a yet unsolved problem. Chem Immunol Allergy. 2006;91:121-33. DOI:10.1159/000090276
10. Yang G, Seok JK, Kang HC, et al. Skin Barrier Abnormalities and Immune Dysfunction in Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2867. DOI:10.3390/ijms21082867; PMID: 32326002; PMCID: PMC7215310
11. Simon D, Kernland Lang K. Atopic dermatitis: from new pathogenic insights toward a barrier-restoring and anti-inflammatory therapy. Curr Opin Pediatr. 2011;23(6):647-52. DOI:10.1097/MOP.0b013e32834cad0a; PMID: 21970829
12. Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ, et al. Patient burden and quality of life in atopic dermatitis in US adults: A population-based cross-sectional study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(3):340-7. DOI:10.1016/j.anai.2018.07.006; PMID: 30025911
13. Patel KR, Immaneni S, Singam V, et al. Association Between Atopic Dermatitis, Depression, and Suicidal Ideation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(2):402-10. DOI:10.1016/j.jaad.2018.08.063
14. Seegräber M, Srour J, Walter A, et al. Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(5):467-74. DOI:10.1080/17512433.2018.1449642; PMID: 29557246
15. Guttman-Yassky E, Thaçi D, Pangan AL, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):877-84. DOI:10.1016/j.jaci.2019.11.025; PMID: 31786154
16. Domínguez O, Plaza AM, Alvaro M. Relationship Between Atopic Dermatitis and Food Allergy. Curr Pediatr Rev. 2020;16(2):115-22. DOI:10.2174/1573396315666191111122436; PMID: 31713486
17. Graham F, Eigenmann PA. Atopic dermatitis and its relation to food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020;20(3):305-10. DOI:10.1097/ACI.0000000000000638; PMID: 32109909
18. Hallen-Adams HE, Suhr MJ. Fungi in the healthy human gastrointestinal tract. Virulence. 2017;8(3):352-8. DOI:10.1080/21505594.2016.1247140; PMID: 27736307; PMCID: PMC5411236
19. Kapitan M, Niemiec MJ, Steimle A, et al. Fungi as Part of the Microbiota and Interactions with Intestinal Bacteria. Curr Top Microbiol Immunol. 2019;422:265-301. DOI:10.1007/82_2018_117; PMID: 30062595
20. Baker JL, Bor B, Agnello M, et al. Ecology of the Oral Microbiome: Beyond Bacteria. Trends Microbiol. 2017;25(5):362-74. DOI:10.1016/j.tim.2016.12.012; PMID: 28089325; PMCID: PMC5687246
21. Egert M, Simmering R, Riedel CU. The Association of the Skin Microbiota With Health, Immunity, and Disease. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):62-9. DOI:10.1002/cpt.698; PMID: 28380682
22. Han SH, Cheon HI, Hur MS, et al. Analysis of the skin mycobiome in adult patients with atopic dermatitis. Exp Dermatol. 2018;27:366-73.
23. Paulino LC, Tseng CH, Strober BE, Blaser MJ. Molecular analysis of fungal microbiota in samples from healthy human skin and psoriatic lesions. J Clin Microbiol. 2006;44(8):2933-41. DOI:10.1128/JCM.00785-06; PMID: 16891514; PMCID: PMC1594634
24. Warren CM, Jiang J, Gupta RS. Epidemiology and Burden of Food Allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(2):6. DOI:10.1007/s11882-020-0898-7; PMID: 32067114; PMCID: PMC7883751
25. Manam S, Tsakok T, Till S, Flohr C. The association between atopic dermatitis and food allergy in adults. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(5):423-9. DOI:10.1097/ACI.0000000000000095; PMID: 25153338
26. Celakovská J, Josef B, Ettler K, et al. Sensitization to Fungi in Atopic Dermatitis Patients 14 Year and Older – Association with Other Atopic Diseases and Parameters. Indian J Dermatol. 2018;63(5):391-8. DOI:10.4103/ijd.IJD_493_17; PMID: 30210160; PMCID: PMC6124231
27. Zhang E, Tanaka T, Tajima M, et al. Characterization of the skin fungal microbiota in patients with atopic dermatitis and in healthy subjects. Microbiol Immunol. 2011;55:625-32.
28. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018;16(3):143-55. DOI:10.1038/nrmicro.2017.157; PMID: 29332945
29. Nezamololama N, Fieldhouse K, Metzger K, Gooderham M. Emerging systemic JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: a review of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib. Drugs Context. 2020;9:2020-8-5. DOI:10.7573/dic.2020-8-5; PMID: 33240390; PMCID: PMC7673622
30. Iweala OI, Choudhary SK, Commins SP. Food Allergy. Curr Gastroenterol Rep. 2018;20(5):17. DOI:10.1007/s11894-018-0624-y; PMID: 29623490; PMCID: PMC5940350
31. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):1331-6. DOI:10.1016/j.jaci.2008.04.032; PMID: 18539191
32. Celakovska J, Vankova R, Bukac J, et al. Atopic Dermatitis and Sensitisation to Molecular Components of Alternaria, Cladosporium, Penicillium, Aspergillus, and Malassezia-Results of Allergy Explorer ALEX 2. J Fungi (Basel). 2021;7(3):183. DOI:10.3390/jof7030183; PMID: 33806376; PMCID: PMC8001933
________________________________________________
1. Atopic dermatitis. Draft clinical guidelines. 2020 RAAKI. Available at: https://raaci.ru/dat/pdf/KR/atopic_dermatitis_2020.pdf. Accessed: 05.09.2022 (in Russian).
2. Kvenshagen B, Jacobsen M, Halvorsen R. Atopic Dermatitis in Premature and Term Children. Arch Dis Child. 2009;94(3):202-5. DOI:10.1136/adc.2008.142869
3. Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1639-51. DOI:10.1016/j.jaci.2016.07.013
4. Fomina DS, Serdotetskova SA, Chernov AA, et al. Optimization of approaches to the management of adult patients with severe atopic dermatitis: analysis of real clinical practice outcomes. Consilium Medicum. 2021;23(8):654-61 (in Russian). DOI:10.26442/20751753.2021.8.201115
5. Fukutomi Y, Taniguchi M. Sensitization to fungal allergens: Resolved and unresolved issues. Allergol Int. 2015;64(4):321-31. DOI:10.1016/j.alit.2015.05.007; PMID: 26433528
6. Goleva E, Calatroni A, LeBeau P, et al. Skin tape proteomics identifies pathways associated with transepidermal water loss and allergen polysensitization in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(6):1367-78. DOI:10.1016/j.jaci.2020.04.022; PMID: 32360271; PMCID: PMC7606732
7. Simon-Nobbe B, Denk U, Pöll V, et al. The spectrum of fungal allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2008;145(1):58-86. DOI:10.1159/000107578; PMID: 17709917
8. Jakšić Despot D, Segvić Klarić M. A year-round investigation of indoor airborne fungi in Croatia. Arh Hig Rada Toksikol. 2014;65(2):209-18. DOI:10.2478/10004-1254-65-2014-2483; PMID: 24846954
9. Crameri R, Weichel M, Flückiger S, et al. Fungal allergies: a yet unsolved problem. Chem Immunol Allergy. 2006;91:121-33. DOI:10.1159/000090276
10. Yang G, Seok JK, Kang HC, et al. Skin Barrier Abnormalities and Immune Dysfunction in Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2867. DOI:10.3390/ijms21082867; PMID: 32326002; PMCID: PMC7215310
11. Simon D, Kernland Lang K. Atopic dermatitis: from new pathogenic insights toward a barrier-restoring and anti-inflammatory therapy. Curr Opin Pediatr. 2011;23(6):647-52. DOI:10.1097/MOP.0b013e32834cad0a; PMID: 21970829
12. Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ, et al. Patient burden and quality of life in atopic dermatitis in US adults: A population-based cross-sectional study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(3):340-7. DOI:10.1016/j.anai.2018.07.006; PMID: 30025911
13. Patel KR, Immaneni S, Singam V, et al. Association Between Atopic Dermatitis, Depression, and Suicidal Ideation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(2):402-10. DOI:10.1016/j.jaad.2018.08.063
14. Seegräber M, Srour J, Walter A, et al. Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(5):467-74. DOI:10.1080/17512433.2018.1449642; PMID: 29557246
15. Guttman-Yassky E, Thaçi D, Pangan AL, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):877-84. DOI:10.1016/j.jaci.2019.11.025; PMID: 31786154
16. Domínguez O, Plaza AM, Alvaro M. Relationship Between Atopic Dermatitis and Food Allergy. Curr Pediatr Rev. 2020;16(2):115-22. DOI:10.2174/1573396315666191111122436; PMID: 31713486
17. Graham F, Eigenmann PA. Atopic dermatitis and its relation to food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020;20(3):305-10. DOI:10.1097/ACI.0000000000000638; PMID: 32109909
18. Hallen-Adams HE, Suhr MJ. Fungi in the healthy human gastrointestinal tract. Virulence. 2017;8(3):352-8. DOI:10.1080/21505594.2016.1247140; PMID: 27736307; PMCID: PMC5411236
19. Kapitan M, Niemiec MJ, Steimle A, et al. Fungi as Part of the Microbiota and Interactions with Intestinal Bacteria. Curr Top Microbiol Immunol. 2019;422:265-301. DOI:10.1007/82_2018_117; PMID: 30062595
20. Baker JL, Bor B, Agnello M, et al. Ecology of the Oral Microbiome: Beyond Bacteria. Trends Microbiol. 2017;25(5):362-74. DOI:10.1016/j.tim.2016.12.012; PMID: 28089325; PMCID: PMC5687246
21. Egert M, Simmering R, Riedel CU. The Association of the Skin Microbiota With Health, Immunity, and Disease. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):62-9. DOI:10.1002/cpt.698; PMID: 28380682
22. Han SH, Cheon HI, Hur MS, et al. Analysis of the skin mycobiome in adult patients with atopic dermatitis. Exp Dermatol. 2018;27:366-73.
23. Paulino LC, Tseng CH, Strober BE, Blaser MJ. Molecular analysis of fungal microbiota in samples from healthy human skin and psoriatic lesions. J Clin Microbiol. 2006;44(8):2933-41. DOI:10.1128/JCM.00785-06; PMID: 16891514; PMCID: PMC1594634
24. Warren CM, Jiang J, Gupta RS. Epidemiology and Burden of Food Allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(2):6. DOI:10.1007/s11882-020-0898-7; PMID: 32067114; PMCID: PMC7883751
25. Manam S, Tsakok T, Till S, Flohr C. The association between atopic dermatitis and food allergy in adults. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(5):423-9. DOI:10.1097/ACI.0000000000000095; PMID: 25153338
26. Celakovská J, Josef B, Ettler K, et al. Sensitization to Fungi in Atopic Dermatitis Patients 14 Year and Older – Association with Other Atopic Diseases and Parameters. Indian J Dermatol. 2018;63(5):391-8. DOI:10.4103/ijd.IJD_493_17; PMID: 30210160; PMCID: PMC6124231
27. Zhang E, Tanaka T, Tajima M, et al. Characterization of the skin fungal microbiota in patients with atopic dermatitis and in healthy subjects. Microbiol Immunol. 2011;55:625-32.
28. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018;16(3):143-55. DOI:10.1038/nrmicro.2017.157; PMID: 29332945
29. Nezamololama N, Fieldhouse K, Metzger K, Gooderham M. Emerging systemic JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis: a review of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib. Drugs Context. 2020;9:2020-8-5. DOI:10.7573/dic.2020-8-5; PMID: 33240390; PMCID: PMC7673622
30. Iweala OI, Choudhary SK, Commins SP. Food Allergy. Curr Gastroenterol Rep. 2018;20(5):17. DOI:10.1007/s11894-018-0624-y; PMID: 29623490; PMCID: PMC5940350
31. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):1331-6. DOI:10.1016/j.jaci.2008.04.032; PMID: 18539191
32. Celakovska J, Vankova R, Bukac J, et al. Atopic Dermatitis and Sensitisation to Molecular Components of Alternaria, Cladosporium, Penicillium, Aspergillus, and Malassezia-Results of Allergy Explorer ALEX 2. J Fungi (Basel). 2021;7(3):183. DOI:10.3390/jof7030183; PMID: 33806376; PMCID: PMC8001933
1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
3 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
*sbornay1med@yandex.ru
________________________________________________
Daria S. Fomina1,2, Marina S. Lebedkina2, Anton A. Chernov*2,3, Ekaterina A. Nikitina1, Olga A. Mukhina2, Valeriya I. Mikhaylova2
1 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2 City Clinical Hospital №52, Moscow, Russia;
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
*sbornay1med@yandex.ru