Нейтрофильные внеклеточные ловушки как важная часть патогенеза хронического риносинусита без полипов

Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Пинегин Б.В., Воробьева Н.В., Деханов А.С., Дагиль Ю.А., Миронова А.Р. Нейтрофильные внеклеточные ловушки как важная часть патогенеза хронического риносинусита без полипов. Consilium Medicum. 2024;26(9):587–593. DOI: 10.26442/20751753.2024.9.202834

© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.

________________________________________________

Svistushkin VM, Nikiforova GN, Pinegin BV, Vorobjeva NV, Dekhanov AS, Dagil YuA, Mironova AR. Neutrophil extracellular traps as an important part of the pathogenesis of chronic rhinosinusitis without polyps. Consilium Medicum. 2024;26(9):587–593. DOI: 10.26442/20751753.2024.9.202834

Читать PDF

Аннотация

Актуальность. Хронический синусит (ХРС) встречается в Российской Федерации у 16,4±10,89% населения и оказывает большое влияние на качество жизни пациентов. Воспалительный процесс, лежащий в основе данной патологии, часто устойчив к консервативному лечению и становится причиной хирургического вмешательства. Изучение роли нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) как важной части иммунного ответа, а также возможностей препаратов, способных влиять на процессы НЕТоза (от англ. NET – neutrophil extracellular traps) – программы образования НВЛ, является значимым и актуальным направлением современных исследовательских работ.
Цель. Изучить роль НВЛ в патогенезе ХРС без полипов, оценить влияние азоксимера бромида на метаболизм НВЛ у пациентов с ХРС.
Материалы и методы. В исследование включены 82 пациента с диагнозом ХРС (средний возраст – 37±12 лет) и 40 здоровых добровольцев (средний возраст – 34±10 лет). Больным с ХРС проведено лечение – хирургическое вмешательство и курс азоксимера бромида, тяжесть заболевания у пациентов исходно не отличалась. У всех участников исследования выполнен анализ назальных смывов и венозной крови с определением суррогатных маркеров НВЛ – комплексов миелопероксидазы с ДНК и детекцией двуспиральной ДНК (набор Quant Pico Green dsDNA). У пациентов, которые получали азоксимера бромид, материал брали дважды – до начала курса лечения и через 10 дней после него.
Результаты. У больных с ХРС количество НВЛ в назальных смывах и венозной крови выше по сравнению с контрольной группой – КГ (p<0,05). Применение азоксимера бромида при ХРС вне обострения снижает активность процессов НЕТоза при интраназальном применении препарата не только локально (снижение НВЛ в назальных смывах); p<0,05, но и системно (снижение НВЛ в венозной крови); p<0,05.
Заключение. Повышение количества НВЛ в назальных смывах и венозной крови у пациентов с ХРС вне обострения по сравнению с КГ может говорить о вероятной патологической роли процессов НЕТоза, а повышение количества НВЛ в крови у пациентов с ХРС вне обострения по сравнению с КГ – о системном влиянии локального воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух.

Ключевые слова: нейтрофильные внеклеточные ловушки, хронический риносинусит, патогенез риносинусита без полипов, НЕТоз, азоксимера бромид

________________________________________________

Background. Chronic sinusitis occurs in the Russian Federation in 16.4±10.89% of the population and has a great impact on the quality of life of patients. The inflammatory process underlying this pathology is often resistant to conservative treatment and causes surgical intervention. The study of the role of neutrophil extracellular traps as an important part of the immune response, as well as the capabilities of drugs capable of influencing the processes of netosis, is an important and relevant area of modern research.
Aim. Studying the role of NETs in the pathogenesis of CRS without polyps, assessing the effect of azoximer bromide on the metabolism of NETs in patients with CRS.
Materials and methods. The study included 82 patients diagnosed with chronic rhinosinusitis (average age 37±12 years), and 40 healthy volunteers (average age 34±10 years). Patients with CRS were treated with surgery and a course of azoximer bromide, the severity of the disease did not differ in patients. Nasal secretions and venous blood were analyzed in all study participants with the determination of surrogate markers of neutrophil extracellular traps – myeloperoxidase complexes with DNA and the detection of double-stranded DNA (Quant Pico Green dsDNA kit). In patients who received azoximer bromide, the material was taken twice – before the start of treatment and 10 days after the course of treatment.
Results. In patients with CRS, the amount of NETs in nasal secretions and venous blood is higher compared to the control group (p<0.05). The use of azoximer bromide in CRS outside of exacerbation reduces the activity of NETosis processes with intranasal use of the drug not only in the area of inflammation (reduction of NET in nasal secretions); p<0.05, but also at the general level (decrease NETs in venous blood); p<0.05.
Conclusion. An increase in the amount of NETs in nasal flushes and venous blood in patients with CRS without exacerbation compared with the control group may indicate a likely pathological role of NETosis processes, and an increase in the amount of NETs in the blood of patients with CRS without exacerbation compared with the control group indicates the systemic effect of a local inflammatory process in the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses.

Keywords: neutrophil extracellular traps, chronic rhinosinusitis, pathogenesis of rhinosinusitis without polyps, netosis, azoximer bromide

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Арефьева Н.А., Вишняков В.В., Иванченко О.А., и др. Хронический риносинусит: патогенез, диагностика и принципы лечения. Клинические рекомендации. Под ред. А.С. Лопатина. М.: Практическая медицина, 2014 [Aref'eva NA, Vishniakov VV, Ivanchenko OA, et al. Khronicheskii rinosinusit: patogenez, diagnostika i printsipy lecheniia. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. A.S. Lopatina. Moscow: Prakticheskaia meditsina, 2014 (in Russian)].
2. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl. S29):1-464. DOI:10.4193/Rhin20.600
3. Шамкина П.А., Кривопалов А.А., Рязанцев С.В., и др. Эпидемиология хронических риносинуситов. Современные проблемы науки и образования. 2019;3:188 [Shamkina PA, Krivopalov AA, Ryazantsev SV, et al. Epidemiology of chronic rhinosinusitis. Modern Problems of Science and Education. 2019;3:188 (in Russian)]. DOI:10.17513/spno.28891
4. Hwang JW, Kim JH, Kim HJ, et al. Neutrophil extracellular traps in nasal secretions of patients with stable and exacerbated chronic rhinosinusitis and their contribution to induce chemokine secretion and strengthen the epithelial barrier. Clin Exp Allergy. 2019;49(10):1306-1320. DOI:10.1111/cea.13448
5. Takei H, Araki A, Watanabe H, et al. Rapid killing of human neutrophils by the potent activator phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) accompanied by changes different from typical apoptosis or necrosis. J Leukoc Biol. 1996;59(2):229-40. DOI:10.1002/jlb.59.2.229
6. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-5. DOI:10.1126/science.1092385
7. Altincicek B, Stötzel S, Wygrecka M, et al. Host-derived extracellular nucleic acids enhance innate immune responses, induce coagulation, and prolong survival upon infection in insects. J Immunol. 2008;181(4):2705-12. DOI:10.4049/jimmunol.181.4.2705
8. Воробьева Н.В., Черняк Б.В. НЕТоз: молекулярные механизмы, роль в физиологии и патологии. Биохимия. 2020;85(10):1383-97 [Vorobjeva NV, Chernyak BV. Netosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology. Biochemistry. 2020; 85(10):1383-97 (in Russian)]. DOI:10.31857/S0320972520100061
9. Dicker AJ, Crichton ML, Pumphrey EG, et al. Neutrophil extracellular traps are associated with disease severity and microbiota diversity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):117-27. DOI:10.1016/j.jaci.2017.04.022
10. Caudrillier A, Kessenbrock K, Gilliss BM, et al. Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2012;122(7):2661-71. DOI:10.1172/JCI61303
11. Jin X, Zhao Y, Zhang F, et al. Neutrophil extracellular traps involvement in corneal fungal infection. Mol Vis. 2016;22:944-52.
12. Jiménez-Alcázar M, Rangaswamy C, Panda R, et al. Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps. Science. 2017;358(6367):1202-1206. DOI:10.1126/science.aam8897
13. Jo A, Kim DW. Neutrophil Extracellular Traps in Airway Diseases: Pathological Roles and Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5034. DOI:10.3390/ijms24055034
14. Пинегин Б.В., Дагиль Ю.А., Воробьева Н.В., Пащенков М.В. Влияния азоксимера бромида на формирование внеклеточных нейтрофильных ловушек. РМЖ. 2019;1(II):42-6 [Pinegin BV, Dagil YuA, Vorobieva NV, Pashchenkov MV. Azoximer bromide effect on the neutrophil extracellular traps formation. RMJ. 2019;1(II):42-6 (in Russian)].
15. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., и др. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение. Медицинская иммунология. 2000;2(3):271-8 [Petrov RV, Khaiggov PM, Nekrasov AV, et al. Polyoxidonium: mechanism of action and clinical application. Medical Immunology. 2000;2(3):271-8 (in Russian)].
16. Караулов А.В., Горелов А.В. Применение азоксимера бромида для лечения воспалительных инфекций органов дыхания у детей: метаанализ контролируемых клинических исследований. Инфектология. 2019;11(4):31-41 [Karaulov AV, Gorelov AV. Use of azoximer bromide for treatment of children’s inflammatory infections of respiratory system: a meta-analysis of controlled clinical studies. Infectology. 2019;11(4):31-41 (in Russian)]. DOI:10.22625/2072-6732-2019-11-4-31-41
17. Харит С.М., Галустян А.Н. Азоксимера бромид – безопасный и эффективный препарат при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей: обзор результатов двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований II и III фазы. Педиатрия. Consilium Medicum.
2017;2:55-61 [Kharit SM, Galustyan AN. Azoximer bromide is a safe and effective preparation for the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract in children: an overview of the results of double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials of Phase II and III. Pediatrics. Consilium Medicum. 2017;2:55-61 (in Russian)].
18. Маланичева Т.Г., Агафонова Е.В. Эффективность иммуномодулирующей терапии внебольничной пневмонии у часто болеющих детей. Детские инфекции.
2018;17(4):38-42 [Malanicheva TG, Agafonova EV. The Effectiveness of Immunomodulatory Therapy of Community-acquired Pneumonia in Frequently ill Children. Children Infections. 2018;17(4):38-42 (in Russian)]. DOI:10.22627/2072-8107-2018-17-4-38-42
19. Jun YJ, Park SJ, Kim TH, et al. Expression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 in patients with chronic rhinosinusitis and their possible contribution to local glucocorticoid activation in sinus mucosa. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):926-934.e6. DOI:10.1016/j.jaci.2014.03.033
20. Cao Y, Chen F, Sun Y, et al. LL-37 promotes neutrophil extracellular trap formation in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Clin Exp Allergy. 2019;49(7):990-999. DOI:10.1111/cea.13408
21. Delemarre T, Holtappels G, De Ruyck N, et al. A substantial neutrophilic inflammation as regular part of severe type 2 chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):179-88.e2. DOI:10.1016/j.jaci.2020.08.036

________________________________________________

1. Aref'eva NA, Vishniakov VV, Ivanchenko OA, et al. Khronicheskii rinosinusit: patogenez, diagnostika i printsipy lecheniia. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. A.S. Lopatina. Moscow: Prakticheskaia meditsina, 2014 (in Russian).
2. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl. S29):1-464. DOI:10.4193/Rhin20.600
3. Shamkina PA, Krivopalov AA, Ryazantsev SV, et al. Epidemiology of chronic rhinosinusitis. Modern Problems of Science and Education. 2019;3:188 (in Russian). DOI:10.17513/spno.28891
4. Hwang JW, Kim JH, Kim HJ, et al. Neutrophil extracellular traps in nasal secretions of patients with stable and exacerbated chronic rhinosinusitis and their contribution to induce chemokine secretion and strengthen the epithelial barrier. Clin Exp Allergy. 2019;49(10):1306-1320. DOI:10.1111/cea.13448
5. Takei H, Araki A, Watanabe H, et al. Rapid killing of human neutrophils by the potent activator phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) accompanied by changes different from typical apoptosis or necrosis. J Leukoc Biol. 1996;59(2):229-40. DOI:10.1002/jlb.59.2.229
6. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-5. DOI:10.1126/science.1092385
7. Altincicek B, Stötzel S, Wygrecka M, et al. Host-derived extracellular nucleic acids enhance innate immune responses, induce coagulation, and prolong survival upon infection in insects. J Immunol. 2008;181(4):2705-12. DOI:10.4049/jimmunol.181.4.2705
8. Vorobjeva NV, Chernyak BV. Netosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology. Biochemistry. 2020; 85(10):1383-97 (in Russian). DOI:10.31857/S0320972520100061
9. Dicker AJ, Crichton ML, Pumphrey EG, et al. Neutrophil extracellular traps are associated with disease severity and microbiota diversity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):117-27. DOI:10.1016/j.jaci.2017.04.022
10. Caudrillier A, Kessenbrock K, Gilliss BM, et al. Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2012;122(7):2661-71. DOI:10.1172/JCI61303
11. Jin X, Zhao Y, Zhang F, et al. Neutrophil extracellular traps involvement in corneal fungal infection. Mol Vis. 2016;22:944-52.
12. Jiménez-Alcázar M, Rangaswamy C, Panda R, et al. Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps. Science. 2017;358(6367):1202-1206. DOI:10.1126/science.aam8897
13. Jo A, Kim DW. Neutrophil Extracellular Traps in Airway Diseases: Pathological Roles and Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5034. DOI:10.3390/ijms24055034
14. Pinegin BV, Dagil YuA, Vorobieva NV, Pashchenkov MV. Azoximer bromide effect on the neutrophil extracellular traps formation. RMJ. 2019;1(II):42-6 (in Russian).
15. Petrov RV, Khaiggov PM, Nekrasov AV, et al. Polyoxidonium: mechanism of action and clinical application. Medical Immunology. 2000;2(3):271-8 (in Russian).
16. Karaulov AV, Gorelov AV. Use of azoximer bromide for treatment of children’s inflammatory infections of respiratory system: a meta-analysis of controlled clinical studies. Infectology. 2019;11(4):31-41 (in Russian). DOI:10.22625/2072-6732-2019-11-4-31-41
17. Kharit SM, Galustyan AN. Azoximer bromide is a safe and effective preparation for the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract in children: an overview of the results of double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials of Phase II and III. Pediatrics. Consilium Medicum. 2017;2:55-61 (in Russian).
18. Malanicheva TG, Agafonova EV. The Effectiveness of Immunomodulatory Therapy of Community-acquired Pneumonia in Frequently ill Children. Children Infections. 2018;17(4):38-42 (in Russian). DOI:10.22627/2072-8107-2018-17-4-38-42
19. Jun YJ, Park SJ, Kim TH, et al. Expression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 in patients with chronic rhinosinusitis and their possible contribution to local glucocorticoid activation in sinus mucosa. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):926-934.e6. DOI:10.1016/j.jaci.2014.03.033
20. Cao Y, Chen F, Sun Y, et al. LL-37 promotes neutrophil extracellular trap formation in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Clin Exp Allergy. 2019;49(7):990-999. DOI:10.1111/cea.13408
21. Delemarre T, Holtappels G, De Ruyck N, et al. A substantial neutrophilic inflammation as regular part of severe type 2 chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):179-88.e2. DOI:10.1016/j.jaci.2020.08.036

Авторы

В.М. Свистушкин¹, Г.Н. Никифорова¹, Б.В. Пинегин², Н.В. Воробьева³, А.С. Деханов*¹, Ю.А. Дагиль^2,4, А.Р. Миронова¹

¹ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
²ФГБУ «Государственный научный центр “Институт иммунологии”» ФМБА России, Москва, Россия;
³ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия;
⁴ООО «НПО Петровакс Фарм», Подольск, Россия
*dehanovartem@rambler.ru

________________________________________________

Valery M. Svistushkin¹, Galina N. Nikiforova¹, Boris V. Pinegin², Nina V. Vorobjeva³, Artem S. Dekhanov*¹, Yulia A. Dagil²,4, Anna R. Mironova¹

¹Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
²National Research Center – Institute of Immunology, Moscow, Russia;
³Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia;
⁴NPO Petrovax Pharm, LLC, Podolsk, Russia
*dehanovartem@rambler.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.