Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России
Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России
Куликова Н.В., Литвинова Л.С., Шперлинг Н.В., Иванов А.В. Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России. Гинекология. 2022;24(4):289–293.
DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
________________________________________________
Kulikova NV, Litvinova LS, Shperling NV, Ivanov AV. Association of VEGF cytokine levels and single nucleotide polymorphisms of the VEGF-A gene with the genital endometriosis in the female population of the Northwestern Federal District of Russia. Gynecology. 2022;24(4):289–293 . DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России
Куликова Н.В., Литвинова Л.С., Шперлинг Н.В., Иванов А.В. Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России. Гинекология. 2022;24(4):289–293.
DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
________________________________________________
Kulikova NV, Litvinova LS, Shperling NV, Ivanov AV. Association of VEGF cytokine levels and single nucleotide polymorphisms of the VEGF-A gene with the genital endometriosis in the female population of the Northwestern Federal District of Russia. Gynecology. 2022;24(4):289–293 . DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
Цель. Найти ассоциацию полиморфизмов гена неоангиогенеза VEGF-А С(-460)T (rs833061), С(+936)T (rs3025039) с риском развития генитального эндометриоза в популяции Северо-Западного федерального округа; изучить взаимосвязь полиморфных вариантов гена неоангиогенеза VEGF-А С(-460)T (rs833061), С(+936)T (rs3025039) с содержанием фактора VEGF-A в крови у женщин с генитальным эндометриозом. Материалы и методы. В исследовании приняли добровольное участие 85 пациенток с гистологически подтвержденным диагнозом «генитальный эндометриоз», возраст пациенток колебался от 19 до 44 лет, средний возраст составил 32,9 (5,8) года, а также 79 женщин, не имеющих очагов эндометриоза в результате проведенной диагностической лапароскопии по поводу бесплодия или внематочной беременности, в возрасте от 20 до 42 лет, средний возраст составил 32,5 (7,2) года (p=0,71). Полученные данные подвергались обработке с помощью пакета статистических программ SPSS 20.0, где оценивали значение χ2, достигнут уровень значимости p. Результаты. В ходе проведенного исследования нами обнаружена взаимосвязь аллеля С и генотипа СС полиморфизма С(+936)T (rs3025039) гена VEGF-А с генитальным эндометриозом: отношение шансов (ОШ) 2,35, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–4,61, p=0,023; ОШ 1,89, 95% ДИ 1,03–4,61, p=0,048. Генотип ТТ полиморфизмов С(-460)T (rs833061) и генотип ТТ и аллель Т полиморфизма С(+936)T (rs3025039) гена VEGF-А встречались реже среди пациенток с генитальным эндометриозом: ОШ 0,43, 95% ДИ 0,14–1,29, p=0,023; ОШ 0,06, 95% ДИ 0,04–3,18, p=0,001; ОШ 0,43, 95% ДИ 0,23–1,29, p=0,023. Установлено, что концентрация цитокина VEGF-А в крови у пациенток с генитальным эндометриозом по всем генотипам локуса С(-460)T (rs833061) гена VEGF-А ниже, чем у женщин без эндометриоза. При анализе распределения частот генотипов полиморфного сайта С(+936)T гена VEGF-А выявлено, что в группе сравнения при наличии гетерозиготного генотипа СТ уровень цитокина VEGF-A в 1,5 раза выше относительно гомозиготных генотипов. Проведенный иммуноферментный анализ у обследованных женщин показал снижение (в 2,5 раза) уровня ангиогенного цитокина VEGF-A в сыворотке крови у пациенток, страдающих эндометриозом, в сравнении с группой пациенток без эндометриоза. Заключение. С целью большего понимания патогенетических особенностей течения эндометриоза и индивидуализации прогноза течения и эффективности терапии заболевания необходим дополнительный анализ ассоциаций полиморфизмов перечисленных генов и уровня фактора ангиогенеза.
Aim. To study the association of neoangiogenesis VEGF-A gene polymorphisms C(-460)T (rs833061), C(+936)T (rs3025039) with the risk of genital endometriosis in the population of the Northwestern Federal District; to examine the relationship of polymorphic variants of the VEGF-A neoangiogenesis gene C(-460)T (rs833061), C(+936)T (rs3025039) with the concentration of VEGF-A factor in the blood of females with genital endometriosis. Materials and methods. Eighty-five female volunteers aged from 19 to 44 (mean age 32.9 (5.8) years) with a histologically confirmed diagnosis of genital endometriosis were included in the stud; also, 79 females without endometriosis according to diagnostic laparoscopy for infertility or ectopic pregnancy, aged 20 to 42 (mean age 32.5 (7.2) years, p=0.71) were included in the study. The obtained data were analyzed using SPSS 20.0 statistical software package; χ2 value and p value were estimated. Results. In our study, we found an association between the C allele and the CC genotype of the C(+936)T (rs3025039) polymorphism of the VEGF-A gene with genital endometriosis: odds ratio (OR) 2.35, 95% confidence interval (CI) 1.03–4.61, p=0.023; OR 1.89, 95% CI 1.03–4.61, p=0.048, respectively. The TT genotype of the C(-460)T (rs833061) polymorphisms and the TT genotype and the C(+936)T (rs3025039) allele of the VEGF-A gene were less common in patients with genital endometriosis: OR 0.43, 95% CI 0.14–1.29, p=0.023; OR 0.06, 95% CI 0.04–3.18, p=0.001; OR 0.43, 95% CI 0.23–1.29, p=0.023 respectively. The blood concentration of VEGF-A cytokine was lower in patients with genital endometriosis at all genotypes of C(-460)T (rs833061) locus of VEGF-A gene than that in females without endometriosis. The analysis of genotype frequency distribution of polymorphic site C(+936)T of the VEGF-A gene showed that the VEGF-A cytokine level was 1.5 times higher in the comparison group with heterozygous ST genotype versus that in homozygous genotypes. Enzyme immunoassay in the examined females showed a 2.5-fold decrease in the level of the VEGF-A angiogenic cytokine in blood serum in patients with endometriosis compared to those without endometriosis. Conclusion. To better understand the pathogenetic features of the endometriosis course and to make an individual prognosis of the course and therapy efficacy, an additional analysis of the associations between the polymorphisms of the listed genes and the angiogenesis factor level is required.
Keywords: endometriosis, polymorphism, single nucleotide polymorphisms, neoangiogenesis, cytokines, VEGF-A
1. Shubina AN, Egorova AA, Baranov VS, Kiselev AV. Recent advances in gene therapy of endometriosis. Recent Pat DNA Gene Seq. 2013;7:169-78. DOI:10.2174/18722156113079990021
2. Szubert M, Suzin J, Duechler M, et al. Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment. Reprod Fertil Dev. 2014;26:414-20. DOI:10.1071/RD12258
3. Скуратовская Д.А., Юрова К.А., Куликова Н.В., и др. Исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов VEGF и MUC2 с риском развития эндометриоз. Медицинская генетика. 2018;17(8):48-52 [Skuratovskaia DA, Iurova KA, Kulikova NV, et al. Issledovanie vzaimosviazi polimorfnykh variantov genov VEGF i MUC2 s riskom razvitiia endometrioz. Meditsinskaia genetika. 2018;17(8):48-52 (in Russian)].
4. Тагиева Ф.А. Метаболический синдром в акушерстве и гинекологии. Свiт медицини та бiологii. 2016;56(2):204-6 [Tagieva FA. Metabolic syndrome in obstetrics and gynecology. The world of medicine and biology. 2016;56(2):204-6 (in Russian)].
5. Karaman S, Leppänen VM, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor signaling in development and disease. Development. 2018;145(14):pii: dev151019. DOI:10.1242/dev.151019
6. Liang S, Huang Y, Fan Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and endometriosis risk: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2012;286:139-46. DOI:10.1007/s00404-012-2270-1
7. Saliminejad K, Memariani T, Ardekani AM, et al. Association study of the TNF-alpha -1031T/C and VEGF +450G/C polymorphisms with susceptibility to endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2013;29:9747.
8. Smith GA, Fearnley GW, Harrison MA, et al. Vascular endothelial growth factors: multitasking functionality in metabolism, health and disease. J Inherit Metab Dis. 2015;38(4):753-63. DOI:10.1007/s10545-015-9838-4
9. Куликова Н.В., Коваленко И.И., Литвинова Л.С., и др. Исследование ассоциации одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов MUC2 и CYP11B2 с развитием наружного генитального эндометриоза у пациенток славянской популяции Северо-Западного федерального округа России. Гинекология. 2020;22(2):22-5 [Kulikova NV, Kovalenko II, Litvinova LS, et al. A study of the association of single nucleotide polymorphisms of the MUC2 and CYP11B2 genes with the development of external genital endometriosis in patients of the Slavic population of the Northwestern Federal District of Russia. Gynecology. 2020;22(2):22-5 (in Russian)]. DOI:10.26442/20795696.2020.2.200011
10. Braza-Boils A, Gilabert-Estelles J, Ramon LA, et al. Peritoneal fluid reduces angiogenesis-related micro RNA expression in cell cultures of endometrial and endometriotic tissues from women with endometriosis. PLoS One. 2013;8:62370. DOI:10.1371/journal.pone.0062370
11. Pupo-Nogueira A, de Oliveira RM, Petta CA, et al. Vascular endothelial growth factor concentrations in the serum and peritoneal fluid of women with endometriosis. Int J Gynaecol Obstet. 2007;99:33-7. DOI:10.1016/j.ijgo.2007.04.033
12. Capobianco A, Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage. Frontiers in Immunology. 2013;28(4):9. DOI:10.3389/fimmu.2013.00009
13. Králíčková M, Fiala L, Losan P, et al. Altered Immunity in Endometriosis: What Came First? Immunological Investigations. 2018;47(6):569-82. DOI:10.1080/08820139.2018.1467926
14. Matsumoto K, Ema M. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours. J Biochem. 2014;156(1):1-10. DOI:10.1093/jb/mvu031
15. Soriano D, Schonman R, Gat I, et al. Thoracic endometriosis syndrome is strongly associated with severe pelvic endometriosis and IFNertility. J Minim Invasive Gynecol. 2012;19(6):742-8.
16. Khan KN, Fujishita A, Hiraki K, et al. Bacterial contamination hypothesis: A new concept in endometriosis. Reprod Med Biol. 2018;17:125-33.
17. D’Hooghe TM, Bambra CS, Raeymaekers BM, et al. Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons (Papio cynocephalus and Papio anubis). Am J Obstet Gynecol. 1995;173:125-34.
18. Feghali J, Baker J, Mayenga JM, et al. Systematic hysteroscopy prior to in vitro fertilization. Gynecol Obstet Fertil. 2003;31:127-31.
________________________________________________
1. Shubina AN, Egorova AA, Baranov VS, Kiselev AV. Recent advances in gene therapy of endometriosis. Recent Pat DNA Gene Seq. 2013;7:169-78. DOI:10.2174/18722156113079990021
2. Szubert M, Suzin J, Duechler M, et al. Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment. Reprod Fertil Dev. 2014;26:414-20. DOI:10.1071/RD12258
3. Skuratovskaia DA, Iurova KA, Kulikova NV, et al. Issledovanie vzaimosviazi polimorfnykh variantov genov VEGF i MUC2 s riskom razvitiia endometrioz. Meditsinskaia genetika. 2018;17(8):48-52 (in Russian).
4. Tagieva FA. Metabolic syndrome in obstetrics and gynecology. The world of medicine and biology. 2016;56(2):204-6 (in Russian).
5. Karaman S, Leppänen VM, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor signaling in development and disease. Development. 2018;145(14):pii: dev151019. DOI:10.1242/dev.151019
6. Liang S, Huang Y, Fan Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and endometriosis risk: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2012;286:139-46. DOI:10.1007/s00404-012-2270-1
7. Saliminejad K, Memariani T, Ardekani AM, et al. Association study of the TNF-alpha -1031T/C and VEGF +450G/C polymorphisms with susceptibility to endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2013;29:9747.
8. Smith GA, Fearnley GW, Harrison MA, et al. Vascular endothelial growth factors: multitasking functionality in metabolism, health and disease. J Inherit Metab Dis. 2015;38(4):753-63. DOI:10.1007/s10545-015-9838-4
9. Kulikova NV, Kovalenko II, Litvinova LS, et al. A study of the association of single nucleotide polymorphisms of the MUC2 and CYP11B2 genes with the development of external genital endometriosis in patients of the Slavic population of the Northwestern Federal District of Russia. Gynecology. 2020;22(2):22-5 (in Russian). DOI:10.26442/20795696.2020.2.200011
10. Braza-Boils A, Gilabert-Estelles J, Ramon LA, et al. Peritoneal fluid reduces angiogenesis-related micro RNA expression in cell cultures of endometrial and endometriotic tissues from women with endometriosis. PLoS One. 2013;8:62370. DOI:10.1371/journal.pone.0062370
11. Pupo-Nogueira A, de Oliveira RM, Petta CA, et al. Vascular endothelial growth factor concentrations in the serum and peritoneal fluid of women with endometriosis. Int J Gynaecol Obstet. 2007;99:33-7. DOI:10.1016/j.ijgo.2007.04.033
12. Capobianco A, Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage. Frontiers in Immunology. 2013;28(4):9. DOI:10.3389/fimmu.2013.00009
13. Králíčková M, Fiala L, Losan P, et al. Altered Immunity in Endometriosis: What Came First? Immunological Investigations. 2018;47(6):569-82. DOI:10.1080/08820139.2018.1467926
14. Matsumoto K, Ema M. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours. J Biochem. 2014;156(1):1-10. DOI:10.1093/jb/mvu031
15. Soriano D, Schonman R, Gat I, et al. Thoracic endometriosis syndrome is strongly associated with severe pelvic endometriosis and IFNertility. J Minim Invasive Gynecol. 2012;19(6):742-8.
16. Khan KN, Fujishita A, Hiraki K, et al. Bacterial contamination hypothesis: A new concept in endometriosis. Reprod Med Biol. 2018;17:125-33.
17. D’Hooghe TM, Bambra CS, Raeymaekers BM, et al. Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosis in baboons (Papio cynocephalus and Papio anubis). Am J Obstet Gynecol. 1995;173:125-34.
18. Feghali J, Baker J, Mayenga JM, et al. Systematic hysteroscopy prior to in vitro fertilization. Gynecol Obstet Fertil. 2003;31:127-31.
1 ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», Калининград, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия; 3ЧУОО ВО «Медицинский университет “Реавиз”», Санкт-Петербург, Россия
*dockulikova@rambler.ru
________________________________________________
Natalia V. Kulikova*1,2, Larisa S. Litvinova1, Natalia V. Shperling3, Andrei V. Ivanov2
1 Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia;
2 Saint Petersburg University, Saint Petersburg, Russia; 3Medical University “Reaviz”, Saint Petersburg, Russia
*dockulikova@rambler.ru