Терапевтические стратегии применения мио-инозитола в лечении мужского фактора бесплодия

Ших Е.В., Гребенщикова Л.Ю., Жукова О.В., Багдасарян А.А. Терапевтические стратегии применения мио-инозитола в лечении мужского фактора бесплодия. Гинекология. 2022;24(4):319–326.
DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201822

________________________________________________

Shikh EV, Grebenshikova LYu, Zhukova OV, Bagdasaryan AA. Myo-inositol in the treatment of male factor infertility. Gynecology. 2022;24(4):319–326. DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201822

Читать PDF

Аннотация

Около 187 млн пар в мире страдают бесплодием, при этом по мужскому фактору оно диагностируется в 20–70% случаев. Основной причиной идиопатического бесплодия признано отрицательное влияние активных форм кислорода. С одной стороны, антиоксидантная защита клетки – высокоэффективная многоуровневая система, в связи с чем точки фармакологического воздействия могут быть разными. С другой стороны, антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза) обладают высокой активностью и специфичностью, что обусловливает ограниченные фармакологические возможности прямых антиоксидантов. Существенно более перспективным является применение непрямых методов, таких как нормализация функции митохондрий. Митохондрии играют ключевую роль в обеспечении энергией двигательной активности сперматозоидов (одного из основных факторов, определяющих мужскую фертильность). Производные мио-инозитола (МИ), участвующие в передаче сигналов клеткам, регулируют внутриклеточный уровень ионов Ca2+, что влияет на окислительный метаболизм митохондрий и выработку аденозинтрифосфата. В связи с этим особый интерес для терапевтических стратегий приобретают митохондриальные антиоксиданты. В настоящее время в клинической практике рассматриваются различные пути введения и схемы применения МИ в фармакотерапии мужчин с олигоастенотератозооспермией (ОАТ). Пероральные нутрицевтические комплексы для лечения мужского фактора бесплодия, основным компонентом в которых является МИ, содержат как прямые, так и непрямые антиоксиданты. Исследования in vitro выявили повреждение митохондриальных крист в промежуточном тракте сперматозоидов у пациентов с ОАТ. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что структура митохондрий восстанавливается при инкубации спермы в среде с МИ. Клинические исследования подтвердили, что инкубация спермы в такой среде приводит к повышению подвижности и жизнеспособности спермы у пациентов с ОАТ. Интравагинальный путь введения МИ показал повышение общей подвижности сперматозоидов, увеличение доли прогрессивно-подвижных сперматозоидов. Именно прогрессивная подвижность считается лучшим маркером для выявления качественных и здоровых сперматозоидов. Этот тип сперматозоидов обычно используют для методов экстракорпорального оплодотворения. В дополнение к этому эффекту интравагинальное применение МИ позволило улучшить качество цервикальной слизи: уменьшить вязкость и снизить кристаллизацию. Воздействие МИ на цервикальную слизь при интравагинальном применении можно рассматривать как дополнительный самостоятельный фактор повышения фертильности.

Ключевые слова: митохондриальные антиоксиданты, мио-инозитол, олигоастенотератозооспермия, мио-инозитол вагинальный

________________________________________________

About 187 million couples worldwide suffer from infertility, with the male factor being diagnosed in 20–70% of cases. The main cause of idiopathic infertility has been recognized as the adverse effects of reactive oxygen species. On the one hand, the cellular antioxidant defense is a highly efficient multilevel system; therefore, the pharmacological targets may vary. On the other hand, antioxidant enzymes (superoxide dismutase, catalase, peroxidase) have high activity and specificity, which limits the pharmacological capabilities of direct antioxidants. Indirect methods, such as the normalization of mitochondrial function, are more promising. Mitochondria play a key role in providing energy for sperm motility (one of the main factors of male fertility). Myo-inositol (MI) derivatives involved in cell signaling regulate intracellular Ca2+ ion levels affecting mitochondrial oxidative metabolism and adenosine triphosphate production. Thus, mitochondrial antioxidants are of particular interest for therapeutic strategies. Currently, various routes and regimens of MI use in the treatment of males with oligo-astheno-teratozoospermia (OAT) are being considered in clinical practice. MI-based oral nutraceutical complexes for the treatment of male factor infertility contain both direct and indirect antioxidants. In vitro studies revealed damage to mitochondrial cristae in the sperm intermediate tract in patients with OAT. Experimental studies have demonstrated that mitochondrial structure is restored when sperm are incubated in an MI-containing medium. Clinical studies confirmed that sperm incubation in such an environment leads to increased sperm motility and viability in patients with OAT. Intravaginal administration of MI showed increased total sperm motility and an increased proportion of progressively motile sperm. It is the progressive motility that is considered the best marker for identifying quality and healthy sperm.
This type of sperm is usually used for in vitro fertilization techniques. In addition, intravaginal MI administration improved the quality of cervical mucus and reduced its viscosity and crystallization. The effect of intravaginal MI on cervical mucus can be considered as an additional independent factor in increasing fertility.

Keywords: mitochondrial antioxidants, myo-inositol, oligo-astheno-teratozoospermia, vaginal administration of myo-inositol

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Agarwal A, Majzoub A, Parekh N, Henkel R. A Schematic Overview of the Current Status of Male Infertility Practice. World J Mens Health. 2020;38(3):308-22. DOI:10.5534/wjmh.190068
2. Баженов И.В., Филиппова Е.С. Роль окислительного стресса в патогенезе мужского бесплодия. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2018;29(3-4):50-8 [Bazhenov IV, Filippova YeS. Role of Oxidative Stress in the Male Infertility Pathogenesis. Effektivnaia farmakoterapiia. Urologiia i Nefrologiia. 2018;29(3-4):50-8 (in Russian)].
3. Овчинников Р.И. Мужское бесплодие, связанное с окислительным стрессом сперматозоидов: патогенез и терапевтический подход. Медицинский совет. 2022;(5):46-53 [Ovchinnikov RI. Male infertility associated with oxidative stress of spermatozoa: pathogenesis and therapeutic approach. Meditsinskiy sovet=Medical Council. 2022;(5):46-53 (in Russian)]. DOI:10.21518/2079-701X-2022-16-5-46-53
4. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И. Антиоксидантная терапия мужского бесплодия как возможность улучшить исходы вспомогательных репродуктивных технологий. Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. Спецвыпуск «Мужское здоровье». 2017;22:32-43 [Yefremov YeA, Kasatonova YV, Melnik YaI. Opportunities of Antioxidant Therapy in Males for Improving Outcome of Assisted Reproductive Technologies. Effective Pharmacotherapy. Urology and Nephrology. Special Issue “Men's Health”. 2017;22:32-43 (in Russian)].
5. Gupta S, Malhotra N, Sharma D, et al. Oxidative Stress and its Role in Female Infertility and Assisted Reproduction: Clinical Implications. Int J Fertil Steril. 2009;2(4):147-64. DOI:10.22074/IJFS.2009.45727
6. Щулькин А.В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах мексидола. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(12-2):87-93
[Shchulkin AV. A modern concept of antihypoxic and antioxidant effects of mexidol. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(12-2):87-93 (in Russian)]. DOI:10.17116/jnevro201811812287
7. Мартусевич А.К., Карузин К.А., Самойлов А.С. Антиоксидантная терапия: современное состояние, возможности и перспективы. Биорадикалы и антиоксиданты. 2018;5(1):5-23 [Martusevich AK, Karuzin KA, Samoilov AS. Antioksidantnaia terapiia: sovremennoe sostoianie, vozmozhnosti i perspektivy. Bioradikaly i antioksidanty. 2018;5(1):5-23 (in Russian)].
8. Чекман И.С., Беленичев И.Ф., Горчакова Н.А., и др. Антиоксиданты: клинико-фармакологический аспект. Український медичний часопис. 2014;1(99):22-8 [Chekman IS, Belenichev IF, Gorchakova NA. Antioxidants: clinical and pharmacological aspects. Ukraїns'kii medichnii chasopis. 2014;1(99):22-8 (in Russian)].
9. Scatena R, Bottoni P, Giardina B. Advances in Mitochondrial Medicine. NYC: Springer. 2012; 461 p.
10. De Luca MN, Colone M, Gambioli R, et al. Oxidative Stress and Male Fertility: Role of Antioxidants and Inositols. Antioxidants (Basel). 2021;10(8):1283. DOI:10.3390/antiox10081283
11. Condorelli RA, La Vignera S, Bellanca S, et al. Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology. 2012;79(6):1290-5. DOI:10.1016/j.urology.2012.03.005
12. Colone M, Marelli G, Unfer V, et al. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia – an in vitro study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(10):891-6.
13. Montanino Oliva M, Minutolo E, Lippa A, et al. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome. Int J Endocrinol. 2016;2016:1674950. DOI:10.1155/2016/1674950
14. Condorelli RA, La Vignera S, Mongioì LM, et al. Myo-inositol as a male fertility molecule: speed them up! Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(2 Suppl):30-5.
15. Pallotti F, Cargnelutti F, Senofonte G, et al. In vitro effects of myo-inositol on normokinetic human semen samples with nonlinear motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(23):10557-63. DOI:10.26355/eurrev_201912_19697
16. Facchinetti F, Appetecchia M, Aragona C, et al. Experts’ opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(3):255-74. DOI:10.1080/17425255.2020.1737675
17. Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, et al. Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10575. DOI:10.3390/ijms221910575
18. Aquila S, Guido C, Santoro A, et al. Rimonabant (SR141716) induces metabolism and acquisition of fertilizing ability in human sperm. Br J Pharmacol. 2010;159(4):831-41.
DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00570.x
19. Aquila S, Middea E, Catalano S, et al. Human sperm express a functional androgen receptor: effects on PI3K/AKT pathway. Hum Reprod. 2007;22(10):2594-605. DOI:10.1093/humrep/dem243
20. Bernecic NC, Zhang M, Gadella BM, et al. BODIPY-cholesterol can be reliably used to monitor cholesterol efflux from capacitating mammalian spermatozoa. 2019;9(1):9804. DOI:10.1038/s41598-019-45831-7
21. Rago V, De Rose D, Santoro M, et al. Human Sperm Express the Receptor for Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), Which Affects Sperm Function and Metabolism. Endocrinology. 161(4):bqaa031. DOI:10.1210/endocr/bqaa031
22. De Amicis F, Perrotta I, Santoro M, et al. Human sperm anatomy: different expression and localization of phosphatidylinositol 3-kinase in normal and varicocele human spermatozoa. Ultrastruct Pathol. 2013;37(3):176-82. DOI:10.3109/01913123.2013.763881
23. Santoro M, Aquila S, Russo G. Sperm performance in oligoasthenoteratozoospermic patients is induced by a nutraceuticals mix, containing mainly myo-inositol. Syst Biol Reprod Med. 2021;67(1):50-63. DOI:10.1080/19396368.2020.1826067
24. Korosi T, Barta C, Rokob K, Torok T. Physiological Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (PICSI) outcomes after oral pretreatment and semen incubation with myo-inositol in oligoasthenoteratozoospermic men: results from a prospective, randomized controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(2 Suppl):66-72.
25. Akbari Sene A, Tabatabaie A, Nikniaz H, et al. The myo-inositol effect on the oocyte quality and fertilization rate among women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology cycles: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet. 2019;299(6):1701-7. DOI:10.1007/s00404-019-05111-1
26. Regidor P-A, Schindler AE, Lesoine B, Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;34(2):20170067. DOI:10.1515/hmbci-2017-0067
27. Formuso C, Stracquadanio M, Ciotta L. Myo-inositol vs. D-chiro inositol in PCOS treatment. Minerva Ginecol. 2015;67(4):321-5.
28. Morgante G, Massaro MG, Di Sabatino A, et al. Therapeutic approach for metabolic disorders and infertility in women with PCOS. Gynecol Endocrinol. 2018;34(1):4-9. DOI:10.1080/09513590.2017.1370644
29. Le Donne M, Metro D, Alibrandi A, et al. Effects of three treatment modalities (diet, myoinositol or myoinositol associated with D-chiro-inositol) on clinical and body composition outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(5):2293-301. DOI:10.26355/eurrev_201903_17278
30. Greene ND, Leung KY, Copp AJ. Inositol, neural tube closure and the prevention of neural tube defects. Birth Defects Res. 2017;109(2):68-80. DOI:10.1002/bdra.23533
31. Montanino Oliva M, Poverini R, Lisi R, et al. Treating woman with myo-inositol vaginal suppositories improves partner's sperm motility and fertility. Int J Endocrinol. 2016;2016:7621942. DOI:10.1155/2016/7621942
32. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. World Health Organization, 5th ed. 2010.
33. Montanino Oliva M, Buonomo G, Carra MC, et al. Myo-inositol impact on sperm motility in vagina and evaluation of its effects on foetal development. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(5):2704-9. DOI:10.26355/eurrev_202003_20540

________________________________________________

1. Agarwal A, Majzoub A, Parekh N, Henkel R. A Schematic Overview of the Current Status of Male Infertility Practice. World J Mens Health. 2020;38(3):308-22. DOI:10.5534/wjmh.190068
2. Bazhenov IV, Filippova YeS. Role of Oxidative Stress in the Male Infertility Pathogenesis. Effektivnaia farmakoterapiia. Urologiia i Nefrologiia. 2018;29(3-4):50-8 (in Russian).
3. Ovchinnikov RI. Male infertility associated with oxidative stress of spermatozoa: pathogenesis and therapeutic approach. Meditsinskiy sovet=Medical Council. 2022;(5):46-53 (in Russian). DOI:10.21518/2079-701X-2022-16-5-46-53
4. [Yefremov YeA, Kasatonova YV, Melnik YaI. Opportunities of Antioxidant Therapy in Males for Improving Outcome of Assisted Reproductive Technologies. Effective Pharmacotherapy. Urology and Nephrology. Special Issue “Men's Health”. 2017;22:32-43 (in Russian).
5. Gupta S, Malhotra N, Sharma D, et al. Oxidative Stress and its Role in Female Infertility and Assisted Reproduction: Clinical Implications. Int J Fertil Steril. 2009;2(4):147-64. DOI:10.22074/IJFS.2009.45727
6. Shchulkin AV. A modern concept of antihypoxic and antioxidant effects of mexidol. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(12-2):87-93 (in Russian). DOI:10.17116/jnevro201811812287
7. Martusevich AK, Karuzin KA, Samoilov AS. Antioksidantnaia terapiia: sovremennoe sostoianie, vozmozhnosti i perspektivy. Bioradikaly i antioksidanty. 2018;5(1):5-23 (in Russian).
8. Chekman IS, Belenichev IF, Gorchakova NA. Antioxidants: clinical and pharmacological aspects. Ukraїns'kii medichnii chasopis. 2014;1(99):22-8 (in Russian).
9. Scatena R, Bottoni P, Giardina B. Advances in Mitochondrial Medicine. NYC: Springer. 2012; 461 p.
10. De Luca MN, Colone M, Gambioli R, et al. Oxidative Stress and Male Fertility: Role of Antioxidants and Inositols. Antioxidants (Basel). 2021;10(8):1283. DOI:10.3390/antiox10081283
11. Condorelli RA, La Vignera S, Bellanca S, et al. Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology. 2012;79(6):1290-5. DOI:10.1016/j.urology.2012.03.005
12. Colone M, Marelli G, Unfer V, et al. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia – an in vitro study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(10):891-6.
13. Montanino Oliva M, Minutolo E, Lippa A, et al. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome. Int J Endocrinol. 2016;2016:1674950. DOI:10.1155/2016/1674950
14. Condorelli RA, La Vignera S, Mongioì LM, et al. Myo-inositol as a male fertility molecule: speed them up! Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(2 Suppl):30-5.
15. Pallotti F, Cargnelutti F, Senofonte G, et al. In vitro effects of myo-inositol on normokinetic human semen samples with nonlinear motility. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(23):10557-63. DOI:10.26355/eurrev_201912_19697
16. Facchinetti F, Appetecchia M, Aragona C, et al. Experts’ opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020;16(3):255-74. DOI:10.1080/17425255.2020.1737675
17. Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, et al. Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10575. DOI:10.3390/ijms221910575
18. Aquila S, Guido C, Santoro A, et al. Rimonabant (SR141716) induces metabolism and acquisition of fertilizing ability in human sperm. Br J Pharmacol. 2010;159(4):831-41.
DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00570.x
19. Aquila S, Middea E, Catalano S, et al. Human sperm express a functional androgen receptor: effects on PI3K/AKT pathway. Hum Reprod. 2007;22(10):2594-605. DOI:10.1093/humrep/dem243
20. Bernecic NC, Zhang M, Gadella BM, et al. BODIPY-cholesterol can be reliably used to monitor cholesterol efflux from capacitating mammalian spermatozoa. 2019;9(1):9804. DOI:10.1038/s41598-019-45831-7
21. Rago V, De Rose D, Santoro M, et al. Human Sperm Express the Receptor for Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), Which Affects Sperm Function and Metabolism. Endocrinology. 161(4):bqaa031. DOI:10.1210/endocr/bqaa031
22. De Amicis F, Perrotta I, Santoro M, et al. Human sperm anatomy: different expression and localization of phosphatidylinositol 3-kinase in normal and varicocele human spermatozoa. Ultrastruct Pathol. 2013;37(3):176-82. DOI:10.3109/01913123.2013.763881
23. Santoro M, Aquila S, Russo G. Sperm performance in oligoasthenoteratozoospermic patients is induced by a nutraceuticals mix, containing mainly myo-inositol. Syst Biol Reprod Med. 2021;67(1):50-63. DOI:10.1080/19396368.2020.1826067
24. Korosi T, Barta C, Rokob K, Torok T. Physiological Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (PICSI) outcomes after oral pretreatment and semen incubation with myo-inositol in oligoasthenoteratozoospermic men: results from a prospective, randomized controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(2 Suppl):66-72.
25. Akbari Sene A, Tabatabaie A, Nikniaz H, et al. The myo-inositol effect on the oocyte quality and fertilization rate among women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology cycles: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet. 2019;299(6):1701-7. DOI:10.1007/s00404-019-05111-1
26. Regidor P-A, Schindler AE, Lesoine B, Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;34(2):20170067. DOI:10.1515/hmbci-2017-0067
27. Formuso C, Stracquadanio M, Ciotta L. Myo-inositol vs. D-chiro inositol in PCOS treatment. Minerva Ginecol. 2015;67(4):321-5.
28. Morgante G, Massaro MG, Di Sabatino A, et al. Therapeutic approach for metabolic disorders and infertility in women with PCOS. Gynecol Endocrinol. 2018;34(1):4-9. DOI:10.1080/09513590.2017.1370644
29. Le Donne M, Metro D, Alibrandi A, et al. Effects of three treatment modalities (diet, myoinositol or myoinositol associated with D-chiro-inositol) on clinical and body composition outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019;23(5):2293-301. DOI:10.26355/eurrev_201903_17278
30. Greene ND, Leung KY, Copp AJ. Inositol, neural tube closure and the prevention of neural tube defects. Birth Defects Res. 2017;109(2):68-80. DOI:10.1002/bdra.23533
31. Montanino Oliva M, Poverini R, Lisi R, et al. Treating woman with myo-inositol vaginal suppositories improves partner's sperm motility and fertility. Int J Endocrinol. 2016;2016:7621942. DOI:10.1155/2016/7621942
32. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. World Health Organization, 5th ed. 2010.
33. Montanino Oliva M, Buonomo G, Carra MC, et al. Myo-inositol impact on sperm motility in vagina and evaluation of its effects on foetal development. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(5):2704-9. DOI:10.26355/eurrev_202003_20540

Авторы

Е.В. Ших*1, Л.Ю. Гребенщикова2, О.В. Жукова1, А.А. Багдасарян1

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2 ГБУЗ ТО «Областной клинический перинатальный центр им. Е.М. Бакуниной», Тверь, Россия
*shikh_e_v@staff.sechenov.ru

________________________________________________

Evgenia V. Shikh*1, Ludmila Yu. Grebenshikova2, Olga V. Zhukova1, Alina A. Bagdasaryan1

1 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
2 Bakunina Regional Clinical Perinatal Center, Tver, Russia
*shikh_e_v@staff.sechenov.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.