Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Оценка состояния апоптоза и пролиферации клеток у пациенток с внутриматочной патологией
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2025 г.
________________________________________________
Damirov MM, Yurchenko OB, Borovkova NV, Ierusalimskiy AP, Storozheva MV, Nefedova GA. Assessment of apoptosis and cell proliferation in patients with intrauterine pathology: A prospective study. Gynecology. 2025;27(1):44–48. DOI: 10.26442/20795696.2025.1.203068
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Цель. Изучение и оценка белков-регуляторов апоптоза и пролиферации клеток у больных репродуктивного возраста с различной ВМП.
Материалы и методы. Материалом исследования явились данные комплексного обследования 87 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 43,8±3,27 года), находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского» с 2023 по 2024 г. с различной ВМП. Всем женщинам проведено общеклиническое и комплексное инструментальное обследования (ультразвуковое исследование органов малого таза; гистероскопия и/или гистерорезектоскопия с раздельным диагностическим выскабливанием эндоцервикса и эндометрия, а также морфологическое исследование биоптатов). В плазме крови определяли концентрацию белков, участвующих в активации внешнего пути апоптотической гибели клеток: растворимый Fas; растворимый Fas-лиганд; лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли. Также исследовали содержание факторов роста: основного фактора роста фибробластов, фактора роста гепатоцитов и фактора стволовых клеток. Проведен мультиплексный анализ на платформе Luminex 200 (технология xMAP) с использованием набора реагентов MILLIPLEX MAP Human Circulating Cancer Biomarker Magnetic Bead Panel. В зависимости от результатов морфологического исследования больные распределены на 4 группы: 1-ю группу составили 20 (22,9%) пациенток, у которых при гистологическом исследовании диагностировали гиперплазию эндометрия (ГЭ) без атипии; во 2-ю группу вошли 44 (50,6%) больных с полипами эндометрия (ПЭ); в 3-й группу отнесены 16 (18,4%) пациенток с сочетанным поражением – ПЭ на фоне ГЭ без атипии; 4-ю группу составили 7 (8,0%) женщин с СМММ, у которых диагностирована СМММ 0–II типа в соответствии с Европейской гистероскопической классификацией субмукозных узлов с размером узла до 3,5 см. В группу сравнения для оценки показателей апоптоза лимфоцитов крови включены 20 здоровых женщин репродуктивного возраста.
Результаты. У пациенток с ГЭ без атипии и ПЭ имеет место нарушение регуляции клеточного гомеостаза за счет изменения баланса факторов апоптоза и пролиферации клеток. Снижение концентрации факторов, инициирующих апоптоз на фоне увеличения растворимого Fas, играющего роль «ловушки», сопровождается нарушением индукции программируемой гибели клеток эндометрия. При этом снижение факторов, активирующих апоптоз клеток, может быть обусловлено снижением факторов роста, участвующих в процессах физиологической регенерации. У пациенток с СМММ изменений регуляции апоптотической гибели клеток не выявлено, в то же время отмечается снижение фактора роста стволовых клеток.
Заключение. Комплексное применение инструментальных методов способствует повышению точности диагностики различных нозологических форм ВМП. Анализ полученных результатов является основанием для продолжения исследований у больных с разными видами ВМП после проведенного оперативного лечения и восстановления менструального цикла на этапе амбулаторного наблюдения.
Ключевые слова: внутриматочная патология, гиперплазия и полипы эндометрия, субмукозная миома матки, апоптоз, гистерорезектоскопия
________________________________________________
Background. In recent decades, the frequency of intrauterine pathology (IUP) has increased: endometrial hyperplasia and polyps, submucous uterine fibroids (SMUF), and other conditions that affect 38–72% of women of reproductive age. An imbalance in cell proliferation, differentiation, and death plays an important role in the pathogenesis of IUP.
Aim. To study and assess proteins regulating cell apoptosis and proliferation in patients of reproductive age with various IUPs.
Materials and methods. We analyzed the comprehensive examination data of 87 women of reproductive age (mean age 43.8±3.27 years) undergoing inpatient treatment at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine from 2023 to 2024 with various IUPs. All patients underwent a general clinical and comprehensive instrumental examination (pelvic ultrasound, hysteroscopy, and/or hysteroresectoscopy with separate diagnostic curettage of the endocervix and endometrium and morphological examination of biopsy specimens). Plasma concentrations of proteins activating the external pathway of apoptotic cell death were measured: soluble Fas, soluble Fas ligand, and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. The growth factor levels were also measured: the main fibroblast growth factor, hepatocyte growth factor, and stem cell factor. A multiplex analysis was performed on the Luminex 200 platform (xMAP technology) using the MILLIPLEX MAP Human Circulating Cancer Biomarker Magnetic Bead Panel reagent kit. Based on the results of the morphological examination, patients were divided into four groups: Group 1 included 20 (22.9%) patients diagnosed with endometrial hyperplasia (EH) without atypia based on histological examination; Group 2 included 44 (50.6%) patients with endometrial polyps (EP); Group 3 included 16 (18.4%) patients with EP and concomitant EH without atypia; Group 4 included 7 (8.0%) patients with type 0–II SMUF according to the European Society of Hysteroscopy Classification of Submucous Fibroids with a node size of up to 3.5 cm. The comparison group for assessing the apoptosis of blood lymphocytes included 20 healthy females (HW) of reproductive age.
Results. In patients with EH without atypia and EP, dysregulation of cellular homeostasis was observed due to a change in the balance of factors of cell apoptosis and proliferation. A decrease in the concentration of apoptosis trigger factors and an increase in soluble Fas, which functions as a "trap," is associated with abnormal induction of programmed death of endometrial cells. Also, the decrease in factors activating cell apoptosis may be due to decreased growth factors involved in physiological regeneration. In patients with SMUF, no changes in the regulation of apoptotic cell death were detected, while a decrease in stem cell growth factor was noted.
Conclusion. The comprehensive use of instrumental methods improves the accuracy of diagnosis of various nosological forms of IUP. The analysis of the results supports further studies in patients with various types of IUP after surgical treatment and restoration of the menstrual cycle during the outpatient follow-up.
Keywords: intrauterine pathology, endometrial hyperplasia and polyps, submucous uterine fibroids, apoptosis, hysteroresectoscopy
2. Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М. Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011 [Kulakov VI, Manukhin IB, Savel'eva GM. Ginekologiia. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media, 2011 (in Russian)].
3. Дамиров М.М. Гиперпластические процессы эндометрия. М.: БИНОМ, 2021 [Damirov MM. Giperplasticheskie protsessy endometriia. Moscow: BINOM, 2021 (in Russian)].
4. Гиперплазия эндометрия. Клинические рекомендации. 2021. Режим доступа: https://www.rzn8gb.ru/pub/att/9_1344_482.pdf. Ссылка активна на 19.08.2024 [Giperplaziia endometriia. Klinicheskie rekomendatsii. 2021. Available at: https://www.rzn8gb.ru/pub/att/9_1344_482.pdf. Accessed: 19.08.2024 (in Russian)].
5. Адамян Л.В. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Клинические рекомендации по ведению больных. М. 2015 [Adamian LV. Sochetannye dobrokachestvennye opukholi i giperplasticheskie protsessy matki (mioma, adenomioz, giperplaziia endometriia). Klinicheskie rekomendatsii po vedeniiu bol'nykh. Moscow. 2015 (in Russian)].
6. Берлев И.В., Берштейн Л.М., Урманчеева А.Ф. Рак эндометрия. СПб.: Эко-Вектор, 2017 [Berlev IV, Bershtein LM, Urmancheeva AF. Rak endometriia. Saint Petersburg: Eko-Vektor, 2017 (in Russian)].
7. Шрамко С.В. Пролиферативные заболевания матки: клинико-иммунологические и молекулярно-генетические критерии персонализации лечебной тактики. Автореферат дис. ... д-ра мед. наук. М. 2019 [Shramko SV. Proliferativnye zabolevaniia matki: kliniko-immunologicheskie i molekuliarno-geneticheskie kriterii personalizatsii lechebnoi taktiki. Avtoreferat dis. ... d-ra med. nauk. Moscow. 2019 (in Russian)].
8. Driák D, Dvorská M, Švandov I, et al. Changes in expression of some apoptotic markers in different types of human endometrium. Folia Biologica (Czech Republic). 2011;57(3):104-11. PMID:21888833
9. Ohara N, Morikawa A, Chen W, et al. Comparative effects of SPRM asoprisnil (J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells. Reprod Sci. 2007;14(Suppl. 8):20-7. DOI:10.1177/1933719107311464
10. Bozdoğan Ö, Atasoy P, Erekul S, et al. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. Int J Gynecol Pathol. 2002;21(4):375-82. DOI:10.1097/00004347-200210000-00007
11. Gottwald L, Szwalski J, Piekarski J, et al. Membrane expression of the death ligand trail receptors DR4 and DR5 in the normal endometrium, endometrial atypical hyperplasia and endometrioid endometrial cancer. J Obstet Gynaecol. 2013;33(5):512-8. DOI:10.3109/01443615.2013.790886
12. Dai H, Zhao S, Xu L, et al. Expression of Efp, VEGF and bFGF in normal, hyperplastic and malignant endometrial tissue. Oncol Rep. 2010;23(3):795-9. PMID:20127022
13. Gottwald L, Pasz-Walczak G, Piekarski J, et al. Membrane expression of trail receptors DcR1 and DcR2 in the normal endometrium, endometrial atypical hyperplasia and endometrioid endometrial cancer. J Obstet Gynaecol. 2014;34(4):346-9. DOI:10.3109/01443615.2014.889667
14. Манько В.М., Девришов Д.А. Ветеринарная иммунология. Фундаментальные основы. М.: Агровет, 2011 [Man'ko VM, Devrishov DA. Veterinarnaia immunologiia. Fundamental'nye osnovy. Moscow: Agrovet, 2011 (in Russian)].
15. Gottwald L, Piekarski J, Kubiak R, et al. Membrane expression of TRAIL receptors DR4, DR5, DcR1 and DcR2 in the normal endometrium, atypical endometrial hyperplasia and endometrioid adenocarcinoma: A tissue microarray study. Arch Gynecol Obstet. 2013;288(4):889-99. DOI:10.1007/s00404-013-2840-x
16. Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. Опухоли тела и шейки матки. Морфологическая диагностика и генетика. Руководство для врачей. М.: Практическая медицина, 2015 [Andreeva IuIu, Frank GA. Opukholi tela i sheiki matki. Morfologicheskaia diagnostika i genetika. Rukovodstvo dlia vrachei. Moscow: Prakticheskaia meditsina, 2015 (in Russian)].
17. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2014.
18. Демидов В.Н., Гус А.И. Эхография органов малого таза у женщин. Вып. 4. Патология полости матки и эндометрия. ВМК. Практическое пособие. М.: БИНОМ, 2016 [Demidov VN, Gus AI. Ekhografiia organov malogo taza u zhenshchin. Vyp. 4. Patologiia polosti matki i endometriia. VMK. Prakticheskoe posobie. Moscow: BINOM, 2016 (in Russian)].
19. Боровкова Н.В., Дамиров М.М., Олейникова О.Н., и др. Исследования апоптоза клеток эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Вестник Тверского государственного университета. Серия: Химия. 2023;4(54):160-9 [Borovkova NV, Damirov MM, Oleinikova ON, et al. Studies of endometrial cell apoptosis in patients with hyperplastic processes of the endometrium. Herald of Tver State University. Series: Chemistry. 2023;4(54):160-9 (in Russian)]. DOI:10.26456/vtchem2023.4.20
________________________________________________
1. Savel'eva GM, Serov VN, Sukhikh GT. Akusherstvo i ginekologiia. Klinicheskie rekomendatsii. 4-e izd., pererab. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2019 (in Russian).
2. Kulakov VI, Manukhin IB, Savel'eva GM. Ginekologiia. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media, 2011 (in Russian).
3. Damirov MM. Giperplasticheskie protsessy endometriia. Moscow: BINOM, 2021 (in Russian).
4. Giperplaziia endometriia. Klinicheskie rekomendatsii. 2021. Available at: https://www.rzn8gb.ru/pub/att/9_1344_482.pdf. Accessed: 19.08.2024 (in Russian).
5. Adamian LV. Sochetannye dobrokachestvennye opukholi i giperplasticheskie protsessy matki (mioma, adenomioz, giperplaziia endometriia). Klinicheskie rekomendatsii po vedeniiu bol'nykh. Moscow. 2015 (in Russian).
6. Berlev IV, Bershtein LM, Urmancheeva AF. Rak endometriia. Saint Petersburg: Eko-Vektor, 2017 (in Russian).
7. Shramko SV. Proliferativnye zabolevaniia matki: kliniko-immunologicheskie i molekuliarno-geneticheskie kriterii personalizatsii lechebnoi taktiki. Avtoreferat dis. ... d-ra med. nauk. Moscow. 2019 (in Russian).
8. Driák D, Dvorská M, Švandov I, et al. Changes in expression of some apoptotic markers in different types of human endometrium. Folia Biologica (Czech Republic). 2011;57(3):104-11. PMID:21888833
9. Ohara N, Morikawa A, Chen W, et al. Comparative effects of SPRM asoprisnil (J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells. Reprod Sci. 2007;14(Suppl. 8):20-7. DOI:10.1177/1933719107311464
10. Bozdoğan Ö, Atasoy P, Erekul S, et al. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. Int J Gynecol Pathol. 2002;21(4):375-82. DOI:10.1097/00004347-200210000-00007
11. Gottwald L, Szwalski J, Piekarski J, et al. Membrane expression of the death ligand trail receptors DR4 and DR5 in the normal endometrium, endometrial atypical hyperplasia and endometrioid endometrial cancer. J Obstet Gynaecol. 2013;33(5):512-8. DOI:10.3109/01443615.2013.790886
12. Dai H, Zhao S, Xu L, et al. Expression of Efp, VEGF and bFGF in normal, hyperplastic and malignant endometrial tissue. Oncol Rep. 2010;23(3):795-9. PMID:20127022
13. Gottwald L, Pasz-Walczak G, Piekarski J, et al. Membrane expression of trail receptors DcR1 and DcR2 in the normal endometrium, endometrial atypical hyperplasia and endometrioid endometrial cancer. J Obstet Gynaecol. 2014;34(4):346-9. DOI:10.3109/01443615.2014.889667
14. Man'ko VM, Devrishov DA. Veterinarnaia immunologiia. Fundamental'nye osnovy. Moscow: Agrovet, 2011 (in Russian).
15. Gottwald L, Piekarski J, Kubiak R, et al. Membrane expression of TRAIL receptors DR4, DR5, DcR1 and DcR2 in the normal endometrium, atypical endometrial hyperplasia and endometrioid adenocarcinoma: A tissue microarray study. Arch Gynecol Obstet. 2013;288(4):889-99. DOI:10.1007/s00404-013-2840-x
16. Andreeva IuIu, Frank GA. Opukholi tela i sheiki matki. Morfologicheskaia diagnostika i genetika. Rukovodstvo dlia vrachei. Moscow: Prakticheskaia meditsina, 2015 (in Russian).
17. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2014.
18. Demidov VN, Gus AI. Ekhografiia organov malogo taza u zhenshchin. Vyp. 4. Patologiia polosti matki i endometriia. VMK. Prakticheskoe posobie. Moscow: BINOM, 2016 (in Russian).
19. Borovkova NV, Damirov MM, Oleinikova ON, et al. Studies of endometrial cell apoptosis in patients with hyperplastic processes of the endometrium. Herald of Tver State University. Series: Chemistry. 2023;4(54):160-9 (in Russian). DOI:10.26456/vtchem2023.4.20
1ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
*damirov@inbox.ru
________________________________________________
Mikhail M. Damirov*1, Oksana B. Yurchenko1, Natalya V. Borovkova1,2, Alexandr P. Ierusalimskiy1, Mayya V. Storozheva1, Galina A. Nefedova1
1Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine, Moscow, Russia;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
*damirov@inbox.ru