Потенциал диагностических и терапевтических возможностей при задержке пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме у мальчиков

Актуальность. Половое развитие человека является сложным многоэтапным процессом, имеющим иерархические механизмы регуляции. Кисспептин, лиганд G-протеинового рецептора KISS1R, кодируемый геном KISS-1, в настоящее время рассматривается как ключевой регулятор гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Установлено, что система KISS-1/KISS1R играет важную роль в нейроэндокринном контроле секреции гонадотропинов, сексуальной дифференцировке мозга, старте пубертата и фертильности.
Цель. Изучение динамики содержания кисспептина в крови мальчиков в зависимости от стадии пубертата при физиологическом его развитии, а также при патологической задержке старта пубертата.
Материалы и методы. В исследование были включены 43 мальчика, проживающие в Северо-Западном регионе Российской Федерации. Все дети были разделены на 3 группы. Основная группа (группа 1) – 12 соматически здоровых мальчиков с задержкой старта пубертата, у которых в возрасте старше 14 лет отсутствовали вторичные половые признаки. Возраст в группе – 14–17 лет. Контроль представлен двумя группами практически здоровых мальчиков с физиологическим течением полового развития: группа 2 – 16 мальчиков в возрасте 14–18 лет с физиологическим течением пубертата в стадии Таннер IV–V; группа 3 – 15 препубертатных мальчиков в возрасте 6–10 лет в стадии Таннер I. В группе 1 медиана тестостерона составила 0,09 нмоль/л, медиана лютеинизирующего гормона (ЛГ) – 0,3 МЕ/л, 50% мальчиков имели пик ЛГ в стимуляционном тесте с трипторелином ниже 5 МЕ/л. Определение уровня кисспептина в крови проводилось с помощью набора для определения KISS-1 методом иммуноферментного анализа в крови человека (Cloud-Clone Corp., USA). Статистический анализ проводился пакетом программ Microsoft Excel 2010 для Windows. Для сравнения количественных показателей использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Различия считали значимыми при вероятности ошибки менее 5% (p<0,05).
Результаты. Получены данные о значительно более высоком уровне кисспептина крови в группе задержки полового развития как по сравнению с юношами сопоставимого возраста с нормальными параметрами пубертата (группа 2), так и с мальчиками более младшего возраста, физиологически еще не вступившим в пубертат (группа 3), медианы кисспептина – 34,8 пг/мл (14,6–120), 13,8 пг/мл (13,8–16,9) и 13,8 пг/мл (13,2–21,6) соответственно. Статистически значимые различия установлены между группами 1 и 2 и группами 1 и 3 (p<0,01), при этом различий между группами контроля 2 и 3, несмотря на тот факт, что их составляли мальчики в допубертате и на продвинутых стадиях пубертата, выявлено не было (p>0,05). Таким образом, содержание кисспептина в крови было невысоким по уровню и сопоставимым в группах контроля, характеризовавшихся физиологическим для возраста половым развитием.
Выводы. Уровень кисспептина в крови, сопоставимо низкий при физиологическом для возраста, независимо от стадии, половом развитии, может быть рассмотрен в качестве диагностического маркера патологии – задержки старта пубертата у мальчиков в возрасте старше 14 лет.
Полученные результаты позволяют предположить снижение биологического действия кисспептина при задержке полового развития вследствие снижения его биологической активности либо снижения чувствительности к нему кисспептиновых рецепторов KISS1R у лиц с задержкой пубертата и гипогонадизмом. Данные заключения не только расширяют понимание возможных периферических механизмов наименее изученного в этом отношении мужского гипогонадизма, но и дают возможность предположить эффективность терапии данной патологии экзогенными препаратами кисспептина.
Ключевые слова: кисспептины, задержка пубертата, гипогонадизм, мальчики.

________________________________________________

Actuality. Kisspeptins, ligands of G protein-coupled receptor 54 (KISS1R) encoded by the KISS-1 gene, have recently emerged as key players of the gonadotropic axis. It was found that KISS-1/KISS1R system plays an important role in the neuroendocrine control of gonadotropin secretion, brain sex differentiation, puberty onset and fertility. It is important to know if the kisspeptin serum level could be used as a diagnostic criterionto the stage of pubertyor impairment of it in boys.
Objective. To investigate the possiblerelation between the serum level of kisspeptin and different stages of puberty in healthy boys and boys with delay of puberty onsetand hypogonadotropic hypogonadism.
Materials and methods. 43 boys in total were examined. They were divided into three groups. They were divided intothree groups. Group 1: boys aged 14–17 years with delay of puberty and hypogonadotropic hypogonadism (n=12). Group 2 (control): boys aged 14–18 years with normal puberty, Tanner stages IV–V (n=16). Group 3 (control): prepubertal boys aged 6–10 years, Tanner stage I. Hypogonadotropic hypogonadism in boys was confirmed by the median (Me) of basal level of testosterone (T) 0.09 nmol/l, Me LH 0.3mU/l, a Gn-RH-stimulated LH value less than 5 IU/l. In all the groups the serum level of kisspeptin was examined by immunoassay (Cloud-Clone Corp., USA). The data was expressed as mean values (M±m).
Results. The level of kisspeptin in blood in group 2 and 3 did not have any differences (14.12±1.5 pg/ml and 16.27±1.44 pg/ml respectively, p>0.05). Unlike the above, the level of kisspeptin in group 1 was significantly higher than in both groups 2 and 3 (43.65±9.8 pg/mlas opposed to 16.27±1.44 pg/ml, p<0.01; 43.65±9.8 pg/mlas opposed to 14.12+1.5 pg/ml, p<0.01 respectively).
Conclusions. The serum level of kisspeptins was found to be equal in boys, sexually developed regardless of their age and stage of puberty. In contrast, the level of kisspeptins was significantly higher in boys affected with gonadotropic hypogonadism. It can be caused by KISS1R insensitivity or loss of biological activity of kisspeptin. The latter condition can be corrected by novel therapeutic technologies such as treatment with exogenous kisspeptin.
Key words: kisspeptin, delay of puberty, hypogonadism, boys.