Стратегия антигипертензивной терапии у пожилых больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: результаты Российского исследования ХАРИЗМА-3

Целью Российского исследования ХАРИЗМА-3 явилось изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии, основанной на применении Хартила Д – фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида (ГХТ), направленной на улучшение контроля артериального давления (АД) у пожилых больных артериальной гипертензией (АГ) 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Материалы и методы. В открытое проспективное исследование ХАРИЗМА-3 на базе трех центров в Москве и Волгограде были включены 111 больных АГ высокого и очень высокого риска в возрасте старше 55 лет, которые не получали антигипертензивную терапию (АГТ), с систолическим артериальным давлением (САД) 160 мм рт. ст. и выше или диастолическим артериальным давлением (ДАД) выше 100 мм рт. ст. (86% больных) или на фоне стабильной 4-недельной АГТ b-адреноблокаторами (БАБ), антагонистами кальция, препаратами центрального действия, блокаторами рецепторов ангиотензина в виде монотерапии, фиксированных или свободных комбинаций имели САД>160 мм рт. ст. или ДАД>100 мм рт. ст. (14% больных).
Все больные начинали лечение рамиприлом 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг. Через 2 нед при АД≥130/90 мм рт. ст. дозы рамиприла и ГХТ в составе фиксированной комбинации Хартила Д удваивались (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг). Еще через 2 нед больным, не достигшим целевого уровня (при АД≥130/80 мм рт. ст.), добавлялся нифедипин ретард (Кордафлекс РД) 30 мг. Период активного наблюдения составил 8 нед. На заключительном визите (16 нед) осуществлялся контроль АД и АГТ, допускалось проведение опроса по телефону.
Результаты. У 111 больных АГ с высоким (67,5%) и очень высоким риском (32,5%) ССО (26% мужчин и 74% женщин) в возрасте 63,8±6,5 года на момент включения клиническое АД составило 164,0±8,9/96,6±8,3 мм рт. ст. При оценке динамики клинического АД примерно через 2 нед отмечалось достоверное и клинически значимое снижение САД до 146,3 мм рт. ст. (-17,7 мм рт. ст., p<0,00001) и ДАД – до 96,7 мм рт. ст. (-8,1 мм рт. ст., p<0,00001). Через 4 нед от начала исследования отмечалось дальнейшее снижение САД/ДАД до 132,1/80,6 мм рт. ст. (p<0,00001). К 8-й неделе достигалось максимальное за период активного наблюдения снижение АД до 124,2/76,1 мм рт. ст. (p<0,00001). 6 больных (5,4%) достигли целевого уровня АД на фоне приема Хартила Д (рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг). 69 больным (62,2%) потребовалось назначение Хартила Д (рамиприл 5 мг + ГХТ 25 мг), 36 больным (32,4%) помимо фиксированной комбинации (рамиприл 5 мг + ГХТ 25 мг) был назначен нифедипин РД 30 мг.
В группе лечения рамиприлом 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг АД со 162,8/91,5 мм рт. ст. снизилось за 8 нед лечения до 118,4/75,4 мм рт. ст. (-44,4/16,1 мм рт. ст., р<0,00001). В группе лечения рамиприлом 5 мг + ГХТ 25 мг АД со 161,2/97,5 мм рт. ст. снизилось за 8 нед лечения до 123,0/76,0 мм рт. ст. (-38,2/21,5 мм рт. ст., р<0,00001). Усиление АГТ с 4-й недели в виде добавления нифедипина РД обеспечивало снижение АД со 169,4/95,9 мм рт. ст. до 127,3/76,4 мм рт. ст. (-42,1/19,4 мм рт. ст., р<0,00001).
К 8-й неделе целевое АД было достигнуто у 99,1% больных, и этот эффект к 16-й неделе сохранили все больные. На заключительном визите терапия Хартилом Д (рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг или рамиприл 5 мг + ГХТ 25мг) была рекомендована 5,4 и 64% больных соответственно, сочетание Хартила Д с нифедипином РД – 29% пациентов.
В результате 8-недельной АГТ, основанной на применении Хартила Д, наблюдалось достоверное снижение уровня общего холестерина (-0,5 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (-0,3 ммоль/л), остальные показатели изменялись недостоверно. На фоне терапии Хартилом Д отмечалось достоверное уменьшение микроальбуминурии (МАУ) на 30,7±15,3 мг/cут (р<0,00001). При применении рамиприла 5 мг в составе фиксированной комбинации Хартила Д, в том числе при сочетании с нифедипином РД, наблюдалось достоверное снижение МАУ на 24,3±7,3 (р<0,00001) и 45,8±17,0 (р< 0,04) соответственно.
Терапия рамиприлом и ГХТ характеризовалась хорошей переносимостью. Нежелательные явления отмечались у 2 больных (1,8%) в виде сухого кашля (на 6 и 20-й день от начала терапии) и не потребовали отмены препарата.
Заключение. Российское исследование ХАРИЗМА-3 доказало возможность достижения оптимального контроля АД у пожилых больных АГ 2–3-й степени с высоким и очень высоким риском ССО в результате применения фиксированной комбинации рамиприла и ГХТ, при необходимости – в сочетании с нифедипином РД. Целевого уровня АД удалось достичь у 99,1% больных при хорошей и отличной переносимости лечения. Более выраженный нефропротективный эффект АГТ, основанной на применении Хартила Д, отмечался при применении рамиприла в дозе 5 мг.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, ХАРИЗМА-3, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, рамиприл, гидрохлоротиазид, Кордафлекс РД, Хартил Д.

________________________________________________

The objective of the Russian trial HARISMA-3 was to study the efficacy and safety of combination therapy based on the use of Hartil D, a fixed-dose combination of ramipril and hydrochlorothiazide (HCT) to improve blood pressure (BP) control in elderly patients with grades 1–2 hypertension at high and very high risk for cardiovascular events (CVE).
Subjects and methods. The prospective open-label trial HARISMA-3 conducted at three centers in Moscow and Volgograd enrolled 111 high- and very high-risk hypertensive patients of over 55 years of age who received no antihypertensive therapy (AHT) and had a systolic BP (SBP) of 160 mm Hg or higher or a diastolic BP (DBP) of above 100 mm Hg (86% of the patients), or those who were on 4-week continuous AHT with b-adrenoblockers (b-AB), calcium antagonists, centrally acting agents, angiotensin receptor blockers as monotherapy, fixed- or free-dose combinations (14%) and had a SBP of >160 mmHg or a DBP of >100 mm Hg (14%).
All the patients started treatment with ramipril 2,5 mg/HCT 12,5 mg. After 2 weeks if BP was ≥130/90 mm Hg, the dosage of ramipril and HCT as part of the fixed-dose combination drug Hartil D was doubled (ramipril 5 mg/HCT 25 mg). Following other 2 weeks, nifedipine retard (Cordaflex RD) 30 mg was added in patients who failed to achieve the goal level (at a BP of ≥130/80 mm Hg). The active follow-up period was 8 weeks. BP was controlled at the last visit at week 16; a telephone questioning was allowed.
Results. When included into the study, 111 hypertensive patients (26% men and 74% women) aged 63,8±6,5 years at high (67,5%) and very high (32,5%) risk for CVE had a clinical BP of 164,0±8,9/96,6±8,3 mm Hg. Assessment of clinical BP changes after 2 weeks showed a significant and clinically relevant lowering of SBP to 146,3 mm Hg (-17,7 mm Hg; p<0,00001) and DBP to 96,7 mm Hg (-8,1 mm Hg; p<0,00001). Four weeks following the start of the study, there was a further reduction in SBP/DBP to 132,1/80,6 mm Hg (p<0,00001). At 8 weeks of the active follow-up, there was the maximum decrease of BP to 124,2/76,1 mm Hg (p<0,00001). BP goals were achieved by 6 (5,4%) patients on Hartil D (ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg). Sixty-nine (62,2%) patients required the use of Hartil D (ramipril 5 mg + HCT 25 mg); 36 (32,4%) patients received nifedipine RD 30 mg in addition to the fixed-dose combination (ramipril 5 mg + HCT 25 mg).
After 8-week treatment, the ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg group showed a lowering of BP from 162,8/91,5 to 118,4/75,4 mm Hg (-44,4/16,1 mm Hg; p<0,00001) while the ramipril 5 mg + HCT 25 mg group did it from 161,2/97,5 to 123,0/76,0 mm Hg (-38,2/21,5 mm Hg; p<0,00001). AHT enhanced at week 4 by the adding nifedipine RD ensured BP reduction from 169,4/95,9 to 127,3/76,4 mm Hg (-42,1/19,4 mm Hg; p<0,00001).
At week 8, 99,1% of the patients achieved BP goals and this effect was maintained by all the patients by week 16. At the last visit, therapy with Hartil D (ramipril 2,5 mg + HCT 12,5 mg or ramipril 5 mg + HCT 25 mg) was recommended for 5,4 and 64% of the patients, respectively; a combination of Hartil D + nifedipine RD was for 29%.
After 8-week Hartil D-based AHT, there was a significant decrease in the levels of total cholesterol (-0,5 mmol/l) and low-density lipoprotein cholesterol (-0,3 mmol/l); other indicators changed insignificantly. Therapy with Hartil D caused a significant reduction in microalbuminuria (MAU) by 30,7±15,3 mg/day (р<0,00001). When ramipril 5 mg was used as part of the fixed-dose combination drug Hartil, as well as in combination with nifedipine RD, there was a significant drop of MAU by 24,3±7,3 (р<0,00001) and 45,8±17,0 (р<0,04), respectively.
Therapy with ramipril and HCT exhibited a good tolerability. Two (1,8%) patients had adverse reactions as dry cough (on days 6 and 20 after initiation of therapy) and required no drug discontinuation.
Conclusion.  The Russian trial HARISMA-3 has given proof to that the optical BP control can be achieved in elderly patients with grades 2–3 hypertension at high and very high risk for CVE due to the use of a fixed-dose combination of ramipril and HCT and, if need be, in combination with nifedipine RD. BP goals could be achieved in 99,1% of the patients with good and excellent tolerability of treatment. A more pronounced nephroprotective effect of Hartil D-based AHT was observed when ramipril was used in a dose of 5 mg.

Key words: arterial hypertension; high and very high risk for cardiovascular events, HARISMA-3, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, ramipril, hydrochlorothiazide, Cordaflex RD, Hartil D.