Высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови в лечении медуллобластомы у детей старше 3 лет: результаты собственного исследования

Цели: медуллобластома (МБ) – самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, составляет 20% от всех опухолей головного мозга в детском возрасте. В течение последних лет результаты лечения МБ существенно улучшились, особенно у детей группы среднего риска. Тем не менее уровень выживаемости в группе высокого риска остается низким. В нашем исследовании была предпринята попытка улучшить этот показатель путем использования повторяющихся курсов высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови (ПСКК), после риск-адаптированной лучевой терапии (ЛТ).
Материалы и методы: с 2007 по 2013 г. в исследование были включены 30 детей с диагнозом МБ. В группу среднего риска вошли 14 пациентов, в группу высокого риска – 16 пациентов. Всем детям на I этапе проводилось хирургическое лечение в объеме тотального или субтотального удаления опухоли. После удаления опухоли проводилась стратификация по группе риска в зависимости от радикальности операции, наличия метастатического распространения и гистологии опухоли. В зависимости от группы риска всем детям был проведен курс риск-адаптированной ЛТ (36 Гр краниоспинального облучения – КСО с локальным облучением задней черепной ямки – ЗЧЯ до 54 Гр для группы высокого риска и 23,4 Гр КСО с локальным облучением ЗЧЯ до 54 Гр – для группы среднего риска). Через 6 нед после окончания курса ЛТ всем пациентам проводилось 4 курса одинаковой ВДХТ с поддержкой ПСКК. Курсы ВДХТ включали в себя: циклофосфан 4000 мг/м2 на курс, винкристин 2 мг/м2 на курс и цисплатин 75 мг/м2 на курс. Трансфузия ПСКК проводилась на день 0, после каждого курса ВДХТ. Среднее количество CD34+ клеток составило 1,27×106/кг на курс (от 0,2 до 2,7×106/кг на курс).
Результаты: из всех 30 детей, включенных в исследование, 28 удалось провести всю программу терапии. У всех пациентов отмечалась гематологическая токсичность 4-й степени. Фебрильная нейтропения отмечалась у 83% пациентов. В 2 случаях (6,7%) инфекционные осложнения привели к летальному исходу (в одном случае после 1 курса ВДХТ, во втором – после окончания программы терапии). Большинство осложнений, которые развились на фоне проведения ВДХТ, были ожидаемы и курабельны. По результатам нашего исследования мы получили следующие данные: 3-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) в зависимости от группы риска составила 66,1±11,4% в группе высокого риска и 77,4±11,5% – в группе среднего риска при среднем периоде наблюдения 39,4±4,7 и 52,5±4 мес соответственно.
Обсуждение: как видно из результатов исследования, нам удалось увеличить показатели БРВ в группе высокого риска, но, тем не менее, эти показатели существенно ниже в сравнении с группой среднего риска. Учитывая последние данные, говорящие о том, что МБ представляет собой молекулярно и биологически гетерогенную группу опухолей, уже сейчас можно говорить об изменении подходов к терапии МБ, особенно в группе высокого риска.

Ключевые слова: медуллобластома, дети, высокодозная химиотерапия.

________________________________________________

Background: Medulloblastoma (MB) is the most common malignant brain tumor in children, comprises about 20% of all pediatric brain tumors. Among average risk MB, survival rate has been reached over 80%. However, in high-risk patients it remains poor. In our trial, we aimed to investigate effectiveness of risk-adapted radiotherapy followed by dose-intense chemotherapy with PBSCs rescue.
Methods: 30 patients, 14 with AR disease and 16 with HR were enrolled onto our study from 2007 to 2013. After tumor resection, all patients received risk-adapted craniospinal radiotherapy (23.4 Gy for AR MB and 36 Gy for HR MB, with local boost 54 Gy), followed by 4 cycles of high-dose chemotherapy with PBSC rescue. Each cycle consisted of cyclophosphamide (4000 mg/m2 per cycle), cisplaitn (75 mg/m2 per cycle), and vincristine (2 mg /m2 per cycle). Support with PBSCs was administered after each cycle of chemotherapy. The dose of CD34+ cells was 1,27×106/kg per cycle (range 0,2–2,7×106/kg).
Results: 28 of the 30 patients completed all 4 cycles of chemotherapy. There were two (6,7%) toxic related deaths during treatment. Both patients have died for bacterial sepsis. All patients had neutropenia after each cycle of chemotherapy; however, febrile neutropenia was observed in 83% of patients. Most of the toxicities that occurred during high-dose chemotherapy was anticipated. All of the 30 patients required platelet and RBCs transfusion. In our study, 3-year PFS for the 14 AR patients was 77,4±11,5%, for HR patients was 66,1±11,4% with median follow up 56,8±5,6 and 39±4,7 months respectively.
Discussion: the results showed that dose-intensive chemotherapy improves PFS in patients with HR MB, but it still worse than in AR MB. Based on our results we can say that future trials for MB treatment should consider molecular and biological features of MB.

Key words: medulloblastoma, children, high – dose chemotherapy.