Оценка динамики циркулирующих опухолевых клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным раком молочной железы
Оценка динамики циркулирующих опухолевых клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным раком молочной железы
Ненахова Ю.Н., Лядов В.К., Поддубная И.В. Оценка динамики циркулирующих опухолевых клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным раком молочной железы. Современная Онкология. 2017; 19 (3): 64–68.
________________________________________________
Nenakhova Yu.N., Lyadov V.K., Poddubnaya I.V. Dynamics of circulating tumor cells during neoadjuvant chemotherapy in patients with locally-advanced breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (3): 64–68.
Оценка динамики циркулирующих опухолевых клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным раком молочной железы
Ненахова Ю.Н., Лядов В.К., Поддубная И.В. Оценка динамики циркулирующих опухолевых клеток в процессе неоадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенным раком молочной железы. Современная Онкология. 2017; 19 (3): 64–68.
________________________________________________
Nenakhova Yu.N., Lyadov V.K., Poddubnaya I.V. Dynamics of circulating tumor cells during neoadjuvant chemotherapy in patients with locally-advanced breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (3): 64–68.
Актуальность. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) – биологический маркер нового поколения, позволяющий получить дополнительную информацию о биологических особенностях и прогнозе заболевания. Возможность применения ЦОК для ранней оценки эффективности лекарственного лечения рака молочной железы (РМЖ), в том числе неоадъювантной химиотерапии, является важным, но недостаточно изученным вопросом. Цель – изучить динамику ЦОК в процессе предоперационной химиотерапии у больных РМЖ. Материалы и методы. Работа проводилась на базе кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. В период с 2015 по 2016 г. в исследование были включены 59 женщин старше 18 лет с верифицированным РМЖ II и III стадии заболевания, которым было показано проведение предоперационного лекарственного лечения. ЦОК выделяли до начала лечения, после 2 курсов химиотерапии (для оценки раннего ответа опухоли) и перед оперативным лечением (по завершении лекарственного компонента терапии). Степень лекарственного патоморфоза оценивали по методу Лавниковой. Для выделения ЦОК использовали методику изоляции клеток по размеру (isolation by sizе of tumor cells – ISET), основанную на вакуумной фильтрации гемолизированной крови через мембрану с калиброванными порами размером 8 мкм. Наличие ЦОК устанавливали цитологическим способом. Результаты. ЦОК исходно были обнаружены у 22 (37%) женщин, в том числе у 6 (10%) пациенток они сохранялись на всех этапах лечения. ЦОК исходно не были выявлены у 37 (63%) женщин, однако у 19 (32%) из них они появились в процессе лечения. При статистическом анализе было установлено, что ЦОК чаще выявляли при размере опухолевого узла более 2,5 см и при III клинической стадии заболевания. Также было отмечена тенденция к более частому выявлению ЦОК у пациенток, у которых в последующем была отмечена высокая степень (3–4-я) лекарственного патоморфоза. Прогрессирование заболевания отмечено у 3 пациенток, однако ЦОК исходно были выявлены лишь у одной из них. Выводы. ЦОК – прогностический и предиктивный онкомаркер нового поколения, изучение значимости которого в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии при РМЖ является перспективным направлением.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантное лекарственное лечение, циркулирующие опухолевые клетки, изоляция клеток по размеру.
________________________________________________
Relevance. Circulating tumor cells (CTC) are a biological marker of new generation, which provides additional information on the biological features and prognosis of the disease. The possibility of using CTC for early evaluation of the effectiveness of drug treatment of breast cancer (BC), including neoadjuvant chemotherapy, is an important but insufficiently studied issue. Goal – to study the dynamics of CTCs in the process of preoperative chemotherapy in patients with locally-advanced BC. Materials and methods. Between 2015 and 2016 59 women over the age of 18 with verified BC and signed informed consent were included in the study. Patients with stage II and III were included. CTCs were evaluated in the blood before the start of treatment, after 2 courses of chemotherapy and before surgical treatment. To detect CTCs we used the ISET (Isolation by Sizе of Tumor cells) technique, based on vacuum cell filtration through a membrane with a given pore size of 8 mcm. Results. In 22 (37%) women CTCs were detected before treatment, including 6 (10%) patients with CTCs found on every stage of treatment. Among 37 (63%) patients without baseline CTCs 19 (32%) developed them in the process of chemotherapy. Baseline CTCs correlated with tumor size more than 25 mm and stage III disease. Also a tendency to increased CTC prevalence in patients with poor pathological response to chemotherapy was revealed. Conclusions. CTCs represent a novel biomarker. Yet, methodology needs to be standardized and more structured studies are badly needed to reveal their true biological relevance.
Key words: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, circulating tumor cells, isolation by sizе of tumor cells.
1. Moore GE, Sandberg A, Schubarg JR. Clinical and experimental observations of the occurrence and fate of tumor cells in the blood stream. Ann Surg 1957; 146: 580–7.
2. Ковалев А.А, Грудинская Т.А, Кузнецова Т.П. и др. Гетерогенность циркулирующих опухолевых клеток. Онкология. 2012; 14 (2): 126–9. / Kovalev A.A, Grudinskaia T.A, Kuznetsova T.P. i dr. Geterogennost' tsirkuliruiushchikh opukholevykh kletok. Onkologiia. 2012; 14 (2): 126–9. [in Russian]
3. Vona G, Sabile A, Louha M et al. Isolation by size of epithelial tumor cells: a new method for the immunomorphological and molecular characterization of circulatingtumor cells. Am J Pathol 2000; 156 (1): 57–63
4. Cristofanilli M, Budd G, Ellis M et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast. Cancer Semin Oncol 2006; 33: 9–14.
5. Ненахова Ю.Н., Лядов В.К., Поддубная И.В. Циркулирующие опухолевые клетки: биология, методы выделения, клиническое значение при раке молочной железы. Современная Онкология. 2016; 18 (3): 76–82. / Nenahova Yu.N., Lyadov V.K., Poddubnaya I.V. Circulating tumor cell: biology, methods of isolation, clinical significance in breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (3): 76–82. [in Russian]
6. Fehm T, Solomayer EF, Meng S. At al. Methods for isolating circulating epithelial cells and criteria for their classification as carcinoma cells. Cytotherapy 2005; 7 (2): 171–85.
7. Пучинская М.В. Эпителиально-мезенхимальный переход в норме и патологии. Арх. патологии. 2015; 1: 75–83. / Puchinskaia M.V. Epitelial'no-mezenkhimal'nyi perekhod v norme i patologii. Arkh. patologii. 2015; 1: 75–83. [in Russian]
8. Fehm T, Solomayer EF, Meng S. Methods for isolating circulating epithelial cells and criteria for their classification as carcinoma cells. Cytotherapy 2005; 7 (2): 171–85.
9. Лядов В.К., Скрыпникова М.А., Попова О.П. Выделение циркулирующих в крови опухолевых клеток методом «изоляции по размеру (ISET)» (обзор). Вопр. онкологии. 2014; 60 (5): 548–52. / Liadov V.K., Skrypnikova M.A., Popova O.P. Vydelenie tsirkuliruiushchikh v krovi opukholevykh kletok metodom «izoliatsii po razmeru (ISET)» (obzor). Vopr. onkologii. 2014; 60 (5): 548–52. [in Russian]
10. Paterlini-Bréchot P. Circulating tumor cells: who is the killer? Cancer Microenvironment 2014; 7 (3): 161–76.
11. Krebs MG, Hou JM, Sloane R и др. Analysis of circulating tumor cells in patients with non-small cell lung cancer using epithelial marker-dependent and – independent approaches. J Thorac Oncol 2012; 7 (2): 306–15.
12. Farace F, Massard C, Vimond N и др. A direct comparison of Cell Search and ISET for circulating tumour-cell detection in patients with metastatic carcinomas. Br J Cancer 2011; 105 (6): 847–53.
13. Kallergi G, Politaki E, Alkahtani S. Cell Physiol Biochem. Evaluation of Isolation Methods for Circulating Tumor Cells (CTCs). Cell Physiol Biochem 2016; 40 (3–4): 411–9.
14. Исмаилова Г., Laget S., Paterlini-Bréchot P. Диагностика циркулирующих опухолевых клеток с помощью технологии ISET и их молекулярная характеристика для жидкостной биопсии. Clin Med Kazakhstan. 2015; 1 (35): 15–20. / Ismailova G., Laget S., Paterlini-Bréchot P. Diagnostika tsirkuliruiushchikh opukholevykh kletok s pomoshch'iu tekhnologii ISET i ikh molekuliarnaia kharakteristika dlia zhidkostnoi biopsii. Clin Med Kazakhstan. 2015; 1 (35): 15–20. [in Russian]
15. Mikulová V, Cabiňaková M, Janatková I. Detection of circulating tumor cells during follow-up of patients with early breast cancer: Clinical utility for monitoring of therapy efficacy. Scand J Clin Lab Invest 2014; 74 (2): 132–42.
16. Lu YJ, Wang P, Wang X. The significant prognostic value of circulating tumor cells in triple-negative breast cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7 (24): 37361–9.
17. Pinzani P, Salvadori B, Simi L et al. Isolation by size of epithelial tumor cells in peripheral blood of patients with breast cancer: correlation with real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction results and feasibility of molecular analysis by laser microdissection. Hum Pathol 2006; 37 (6): 711–8.
18. Gafforio JJ, Serrano MJ, Sanches Rovira P et al. Detection of breast cancer cells in the peripheral blood is positively correlated with estrogen receptor status and predicts for poor prognosis. Int J Cancer 2003; 107 (6): 984–90.
19. Smith BM, Slade MJ, English J et al. Response of circulating tumor cells to systemic therapy in patients with metastatic breast cancer: comparison of quantative polimerase chain reaction and immunocytochemical techniques. J Clin Oncol 2000; 7: 1432–9.
20. Apostolaki S, Perraki M, Pallis A et al. Circulating HER2 mRNA_positive cells in the peripheral blood of patients with stage I and II breast cancer after the administration of adjuvant chemotherapy: evaluation of their clinical relevance. Ann Oncol 2007; 18 (5): 851–8.
21. Bidard FС, Proudhona С, Pierga J. Circulating tumor cells in breast cancer. Mol Oncol 2016; 10: 418–30.
22. Riethdorf S, Muller V, Zhang L et al. Detection and Her2 Expression of Circulating Tumor Cells: Prospective Monitoring of Dreast Cancer Patient Treated in the Neoadjuvant GeparQuattro Trial. Clin Cancer Res 2010; 16 (9): 79–93.
23. Bidard FC, Matiot C, Delaloge S et al. Single circulating tumor cell detection and overall survival in nonmetastatic breast cancer. Ann Oncol 2010; 4 (2): 729–33.
________________________________________________
1. Moore GE, Sandberg A, Schubarg JR. Clinical and experimental observations of the occurrence and fate of tumor cells in the blood stream. Ann Surg 1957; 146: 580–7.
2. Kovalev A.A, Grudinskaia T.A, Kuznetsova T.P. i dr. Geterogennost' tsirkuliruiushchikh opukholevykh kletok. Onkologiia. 2012; 14 (2): 126–9. [in Russian]
3. Vona G, Sabile A, Louha M et al. Isolation by size of epithelial tumor cells: a new method for the immunomorphological and molecular characterization of circulatingtumor cells. Am J Pathol 2000; 156 (1): 57–63
4. Cristofanilli M, Budd G, Ellis M et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast. Cancer Semin Oncol 2006; 33: 9–14.
5. Nenahova Yu.N., Lyadov V.K., Poddubnaya I.V. Circulating tumor cell: biology, methods of isolation, clinical significance in breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (3): 76–82. [in Russian]
6. Fehm T, Solomayer EF, Meng S. At al. Methods for isolating circulating epithelial cells and criteria for their classification as carcinoma cells. Cytotherapy 2005; 7 (2): 171–85.
7. Puchinskaia M.V. Epitelial'no-mezenkhimal'nyi perekhod v norme i patologii. Arkh. patologii. 2015; 1: 75–83. [in Russian]
8. Fehm T, Solomayer EF, Meng S. Methods for isolating circulating epithelial cells and criteria for their classification as carcinoma cells. Cytotherapy 2005; 7 (2): 171–85.
9. Liadov V.K., Skrypnikova M.A., Popova O.P. Vydelenie tsirkuliruiushchikh v krovi opukholevykh kletok metodom «izoliatsii po razmeru (ISET)» (obzor). Vopr. onkologii. 2014; 60 (5): 548–52. [in Russian]
10. Paterlini-Bréchot P. Circulating tumor cells: who is the killer? Cancer Microenvironment 2014; 7 (3): 161–76.
11. Krebs MG, Hou JM, Sloane R и др. Analysis of circulating tumor cells in patients with non-small cell lung cancer using epithelial marker-dependent and – independent approaches. J Thorac Oncol 2012; 7 (2): 306–15.
12. Farace F, Massard C, Vimond N и др. A direct comparison of Cell Search and ISET for circulating tumour-cell detection in patients with metastatic carcinomas. Br J Cancer 2011; 105 (6): 847–53.
13. Kallergi G, Politaki E, Alkahtani S. Cell Physiol Biochem. Evaluation of Isolation Methods for Circulating Tumor Cells (CTCs). Cell Physiol Biochem 2016; 40 (3–4): 411–9.
14. Ismailova G., Laget S., Paterlini-Bréchot P. Diagnostika tsirkuliruiushchikh opukholevykh kletok s pomoshch'iu tekhnologii ISET i ikh molekuliarnaia kharakteristika dlia zhidkostnoi biopsii. Clin Med Kazakhstan. 2015; 1 (35): 15–20. [in Russian]
15. Mikulová V, Cabiňaková M, Janatková I. Detection of circulating tumor cells during follow-up of patients with early breast cancer: Clinical utility for monitoring of therapy efficacy. Scand J Clin Lab Invest 2014; 74 (2): 132–42.
16. Lu YJ, Wang P, Wang X. The significant prognostic value of circulating tumor cells in triple-negative breast cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2016; 7 (24): 37361–9.
17. Pinzani P, Salvadori B, Simi L et al. Isolation by size of epithelial tumor cells in peripheral blood of patients with breast cancer: correlation with real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction results and feasibility of molecular analysis by laser microdissection. Hum Pathol 2006; 37 (6): 711–8.
18. Gafforio JJ, Serrano MJ, Sanches Rovira P et al. Detection of breast cancer cells in the peripheral blood is positively correlated with estrogen receptor status and predicts for poor prognosis. Int J Cancer 2003; 107 (6): 984–90.
19. Smith BM, Slade MJ, English J et al. Response of circulating tumor cells to systemic therapy in patients with metastatic breast cancer: comparison of quantative polimerase chain reaction and immunocytochemical techniques. J Clin Oncol 2000; 7: 1432–9.
20. Apostolaki S, Perraki M, Pallis A et al. Circulating HER2 mRNA_positive cells in the peripheral blood of patients with stage I and II breast cancer after the administration of adjuvant chemotherapy: evaluation of their clinical relevance. Ann Oncol 2007; 18 (5): 851–8.
21. Bidard FС, Proudhona С, Pierga J. Circulating tumor cells in breast cancer. Mol Oncol 2016; 10: 418–30.
22. Riethdorf S, Muller V, Zhang L et al. Detection and Her2 Expression of Circulating Tumor Cells: Prospective Monitoring of Dreast Cancer Patient Treated in the Neoadjuvant GeparQuattro Trial. Clin Cancer Res 2010; 16 (9): 79–93.
23. Bidard FC, Matiot C, Delaloge S et al. Single circulating tumor cell detection and overall survival in nonmetastatic breast cancer. Ann Oncol 2010; 4 (2): 729–33.
Авторы
Ю.Н.Ненахова*, В.К.Лядов, И.В.Поддубная
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
*lyullikalya@mail.ru
________________________________________________
Yu.N.Nenakhova*, V.K.Lyadov, I.V.Poddubnaya
Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
*lyullikalya@mail.ru