Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакса и ритуксимаба: фармакоэкономическая эффективность

Обоснование. В настоящее время терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза предполагает назначение режимов, включающих инновационные препараты, к которым относятся ибрутиниб и комбинация венетоклакса с ритуксимабом. При этом комбинация венетоклакса с ритуксимабом обеспечивает высокую частоту эрадикации минимальной остаточной болезни и в отличие от ибрутиниба в стандартном варианте отменяется по истечении 2 лет с момента начала терапии.
Цель. Оценка фармакоэкономической эффективности терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакс + ритуксимаб и ибрутинибом.
Материалы и методы. Оценку осуществляли с позиции системы здравоохранения методом марковского моделирования. Временной горизонт исследования составил 4 года. При проведении анализа учитывали отсутствие статистически значимых различий в общей и беспрогрессивной выживаемости по результатам непрямого сравнения исследования MURANO для комбинации венетоклакс + ритуксимаб и исследований RESONATE и HELIOS для ибрутиниба. Цена венетоклакса (без НДС), использованная при расчете, соответствовала прайс-листу производителя и составила: таблетки, покрытые п/о, 10 мг №14 – 5830,2 руб.; 50 мг №7 – 14 576,86 руб.; 100 мг №7 – 29 152,65 руб.; 100 мг №14 – 58 306,37 руб.; 100 мг №112 – 466 446,67 руб. Цена ритуксимаба и ибрутиниба соответствовала медиане зарегистрированных цен. Во всех случаях при проведении анализа учитывали НДС и средневзвешенную оптовую надбавку с учетом численности населения в Российской Федерации. При проведении анализа в базовом варианте не учитывали затраты на терапию после перехода к прогрессированию. При проведении анализа чувствительности оценивали также вариант, предполагающий назначение монотерапии венетоклаксом пациентам с прогрессией на ибрутинибе и монотерапии ибрутинибом больным с прогрессией на схеме венетоклакс + ритуксимаб. В рамках анализа чувствительности оценивались также снижение и увеличение цены венетоклакса на 15% и снижение цены ибрутиниба на 30%. Кроме того, оценивали увеличение доли пациентов, переходящих к прогрессированию после отмены венетоклакса через 2 года терапии, на 15% в год, а также изменение частоты прогрессирования на 15% по сравнению с базовым вариантом и снижение временного горизонта исследования до 3 лет. Анализ проводили с дисконтированием на 3,5% в год.
Результаты. Анализ показал, что назначение режима, включающего венетоклакс, позволяет снизить объем затрат в среднем на 31,3% по сравнению с ибрутинибом (объем затрат за 4 года в расчете на 1 пациента – 13 341 млн руб. и 19 413 млн руб. соответственно). Анализ чувствительности продемонстрировал надежность полученных результатов (при всех проанализированных вариантах моделирования, включая варианты с увеличением цены венетоклакса на 15%, снижением цены ибрутиниба на 30% и снижением временного горизонта исследования до 3 лет, комбинация венетоклакс + ритуксимаб обеспечивает снижение затрат на 1,9–41,0%).
Выводы. Терапия рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза комбинацией венетоклакса и ритуксимаба сопоставима по клинической эффективности с монотерапией ибрутинибом и позволяет при этом снизить 
объем затрат, а вследствие этого увеличить доступность инновационной терапии для данной группы пациентов. Основной вклад в снижение затрат вносит тот факт, что терапия венетоклаксом и ритуксимабом при отсутствии прогрессирования прекращается через 2 года после начала лечения, а не проводится до утраты ответа, как в случае ибрутиниба. 

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, венетоклакс, ритуксимаб, ибрутиниб, эффективность затрат.

________________________________________________

Background. Current treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia implies the use of regimens that include innovative drugs such as ibrutinib and a combination of venetoclax with rituximab. Herewith the combination of venetoclax with rituximab provides a high rate of eradication of minimal residual disease and, in contrast to ibrutinib, in the standard version it is canceled after 2 years from the start of therapy.
Aim. Evaluation of the cost-effectiveness of treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with a combination of venetoclax + rituximab and ibrutinib.
Materials and methods. The evaluation was carried out from a position of the health care system using the Markov model. The study’s time horizon was 4 years. There were no statistically significant differences in overall and progression-free survival according to data of an indirect comparison of the study MURANO for the combination of venetoclax + rituximab and the studies RESONATE and HELIOS for ibrutinib. Venetoclax price (excluding VAT) used for calculation was corresponded to the manufacturer's price list and it was: film coated tablets, 10 mg №14 – 5830.2 rubles; 50 mg №7 – 14 576.86 rubles; 100 mg №7 – 29 152.65 rubles; 100 mg №14 – 58 306.37 rubles; 100 mg №112 – 466 446.67 rubles. Prices for rituximab and ibrutinib were corresponded to a median of the prices quoted. In all cases the analysis considered VAT and weighted average wholesale surcharge given population size in the Russian Federation. In the base case, costs of therapy after a transition to progression were not considered. When carrying out the sensitivity analysis, the option of monotherapy with venetoclax in patients who had progression on ibrutinib and monotherapy with ibrutinib in patients who had progression on venetoclax + rituximab was also evaluated. As part of the sensitivity analysis, a decrease and increase in the price of venetoclax by 15% and a decrease in the price of ibrutinib by 30% were also evaluated. In addition, an increase in a proportion of patients who moved to progression followed venetoclax withdrawal after 2 years of therapy was evaluated, by 15% per year, as well as a change in a frequency of progression by 15% compared with the base case and a decrease in the study’s time horizon to 3 years. The analysis was performed with discounting at 3.5% per year.
Results. The analysis showed that the use of a regimen that includes venetoclax reduces the cost volume by on average of 31.3% compared to ibrutinib (the cost volume for 1 patient per 4 years – 13.341 million rubles and 19.413 million rubles, respectively). The sensitivity analysis demonstrated a reliability of the data obtained (with all analyzed modeling options, including options with an increase in venetoclax price by 15%, a decrease in ibrutinib price by 30% and a decrease in the study’s time horizon to 3 years, the combination of venetoclax + rituximab reduces costs by 1.9–41.0%).
Conclusions. Treatment of relapsed / refractory chronic lymphocytic leukemia with a combination of venetoclax and rituximab is comparable in clinical efficacy with ibrutinib monotherapy and can reduce the cost and, therefore, increase the availability of innovative therapy for this group of patients. The main contribution to cost reduction is made by the fact that treatment with venetoclax and rituximab in the absence of progression stops 2 years after the start of treatment, and is not performed until the response is lost, as in the case of ibrutinib.

Key words: chronic lymphocytic leukemia, venetoclax, rituximab, ibrutinib, cost-effectiveness.