Опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – желудка, поджелудочной железы, печени, толстой кишки – являются одними из наиболее неблагоприятных по прогнозу солидных новообразований. На них приходится немногим более 20% всех случаев заболеваемости, но более 30% всех летальных исходов от онкологических заболеваний в мире и Российской Федерации [1, 2]. Важной причиной неблагоприятных исходов лечения служит высокий показатель запущенности. Так, в 2017 г. в нашей стране местно-распространенные и метастатические формы опухолей ЖКТ (III–IV стадии) выявлялись в диапазоне от 48% для рака прямой кишки до 86% для опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков, что в абсолютных цифрах составляет около 100 тыс. вновь заболевших пациентов ежегодно. Кроме того, заболеваемость раком толстой кишки стремительно растет.
Показано, что более чем у 1/2 пациентов с распространенными опухолями ЖКТ на момент начала лечения выявляется саркопения, или истощение скелетной мускулатуры, что объясняется сочетанием алиментарного дефицита и перестройки метаболизма пациента на фоне выделения опухолевыми клетками провоспалительных цитокинов [3]. Также клиническое значение имеют объем жировой ткани (для липофильных лекарств) и наличие миостеатоза, т.е. избыточного накопления жировой ткани в скелетных мышцах. Например, при анализе результатов лечения 1395 пациенток, больных раком молочной железы, установлено, что большая масса мускулатуры (отсутствие саркопении) способствует снижению числа гематологических токсических реакций, в то время как висцеральное ожирение и миостеатоз ассоциированы с повышенной частотой низкой дозоинтенсивности и увеличением на 30% риска смерти [4].Учитывая высокую распространенность опухолей органов ЖКТ и неблагоприятный прогноз для жизни многих страда-ющих ими пациентов, представляется актуальным поиск удобных для применения в клинической практике прогностических и предикторных факторов. Такие характерные для онкологических пациентов явления, как саркопения, саркопеническое ожирение (СО), миостеатоз, не требуют трудоемкого и дорогостоящего анализа и могут быть выявлены при компьютерной томографии (КТ). В этой связи нами проведен обзор отечественной и мировой литературы, посвященный анализу корреляционных связей между наличием вышеуказанных изменений у пациентов с опухолями органов ЖКТ и такими показателями, как общая выживаемость (ОВ), наличие послеоперационных осложнений и летальных исходов, частота развития клинически значимых токсических реакций при проведении химиотерапии.
Современное определение и диагностика раковой кахексии, саркопении, СО и миостеатоза
Кахексию традиционно рассматривают в качестве одного из ведущих механизмов развития осложнений и смерти у пациентов, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями, включая ВИЧ, хроническую обструктивную болезнь легких, застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и, безусловно, злокачественные опухоли. По различным оценкам, на момент смерти кахексию выявляют у 40–80% онкологических пациентов [5, 6].
В 2011 г. предложено международное консенсусное определение, в соответствии с которым раковая кахексия представляет собой многофакторный синдром, характеризующийся прогрессирующим снижением массы мышечной ткани (без или с уменьшением массы жировой ткани), которое не удается полностью купировать при проведении стандартной нутриционной поддержки, что приводит к прогрессирующему развитию функциональных нарушений [7]. Существуют различные диагностические подходы к определению раковой кахексии, однако валидированными на крупной когорте пациентов с распространенными формами рака являются только критерии Европейской группы по исследованию паллиативной помощи (EPCRC), в соответствии с которыми наличие кахексии подтверждается при снижении массы тела на 5% и более от постоянной величины в течение последних 6 мес (при отсутствии голодания), либо прогрессирующем снижении массы тела на 2% и более от исходного показателя при индексе массы тела (ИМТ)≥20 кг/м2, либо наличии саркопении и снижения массы тела на 2% и более от исходной величины [8]. Следует подчеркнуть, что как определение, так и диагностические критерии указывают на важную роль истощения скелетной мускулатуры, или саркопении, в патогенезе кахексии у онкологических пациентов.
В 2018 г. Европейская группа по изучению саркопении у пожилых (EWGSO2) определила саркопению как прогрессирующее генерализованное расстройство функции скелетной мускулатуры, которое повышает вероятность падений, переломов, нетрудоспособности и смерти [9]. При этом снижение мышечной силы служит первичным диагностическим критерием, позволяющим установить высокую вероятность наличия саркопении. Для того чтобы подтвердить наличие саркопении, используются 2 дополнительных критерия: уменьшение массы или функции скелетных мышц либо снижение толерантности к физической нагрузке.
СО – сочетание истощения скелетной мускулатуры и ожирения. По данным ВОЗ, в 2016 г. в мире лишний вес выявлен почти у 2 млрд людей старше 18 лет (ИМТ 25–29,9 кг/м2), при этом более чем у 650 млн диагностировано ожирение (ИМТ≥30 кг/м2) [10]. Диагностика саркопении у пациентов с ожирением может быть затруднена в связи с меньшей настороженностью врачей. В то же время существует ряд исследований, подтверждающих неблагоприятное прогностическое значение СО у онкологических пациентов [11, 12].
Для диагностики саркопении и других изменений состава тела пациентов используются различные методики [9]. В частности, оптимальным методом измерения мышечной силы считается применение портативного динамометра. При этом сила захвата <27 кг у мужчин и <16 кг у женщин свидетельствует о снижении мышечной силы [13]. Альтернативой при отсутствии или невозможности использования динамометра является тест на подъем со стула. Исследование требует измерения времени, необходимого пациенту для того, чтобы 5 раз подняться со стула без использования рук (показатель 15 с и более позволяет судить о снижении мышечной силы) [14]. Толерантность к физической нагрузке обычно измеряют по скорости ходьбы на расстояние 4 м либо по дистанции, проходимой пациентом за 6 мин (6-минутный тест ходьбы) [15].
Для оценки массы мышечной ткани возможно применение целого ряда методов: антропометрии, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, биоимпедансометрии, КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ). В то же время для первых трех методик характерны недостаточная точность или необходимость в специализированном оборудовании. У онкологических пациентов ведущую роль в диагностике нарушений состава тела играют КТ и МРТ, поскольку эти методики рутинно используются для стадирования и оценки динамики заболевания, а также позволяют с высокой точностью измерять площадь и плотность скелетной мускулатуры на различных уровнях.
М. Mourtzakis и соавт. (2008 г.) [16] при исследовании группы пациентов с распространенным колоректальным и немелкоклеточным раком легкого показали сильную корреляционную связь между результатами измерения площади скелетной мускулатуры и жировой ткани на уровне позвонка LIII и общим объемом скелетной мускулатуры тела. Авторами предложена наиболее распространенная на сегодняшний день методика оценки состава тела при помощи КТ. Вначале по аксиальному срезу, выполненному на уровне тела 3-го поясничного позвонка (LIII), вручную или с помощью специализированного программного обеспечения определяется площадь поперечно-полосатой мышечной ткани (см2). Диапазон единиц Хаунсфилда (HU) для скелетных мышц составляет от 150 до 29 HU. Отношение полученного показателя площади скелетной мускулатуры на уровне позвонка LIII к квадрату роста пациента является скелетно-мышечным индексом (СМИ). Пороговыми значениями СМИ, ниже которых состояние расценивается как саркопения, считают 52,4 см2/м2 для мужчин и 38,5 см2/м2 для женщин [17]. Ряд исследований также демонстрирует, что пороговые значения для саркопении в значительной мере различаются у европейской и азиатской популяций, и, следовательно, определение нарушений состава тела у онкологических пациентов должно обязательно проводиться с учетом данного факта [18–20].
Наконец, термином «миостеатоз» обозначают инфильтрацию мышечной ткани меж- и внутримышечным жиром, которая приводит к снижению мышечной массы и функции [21–23]. Наличие миостеатоза определяется по сниженной рентгенологической плотности скелетных мышц (skeletal muscle radiodensity – SMR). Для выявления миостеатоза преимущественно используется анализ поперечного среза КТ на уровне LIII с учетом показателя единиц Хаунсфилда от -190 до -30 HU для подкожной и внутримышечной жировой ткани. В большинстве исследований миостеатоз определяли как плотность поясничных мышц на уровне LIII <41 HU для пациентов с ИМТ<25 кг/м2 и <33 HU для ИМТ≥25 кг/м2 [24–26]. Существуют и другие пороговые значения: например, в исследовании М. Srpcic и соавт. [27] использовали значения <30,9 HU для мужчин и <24,8 HU для женщин, а С. Stretch и соавт. [28] определяли миостеатоз вне зависимости от пола как плотность мышц <30 HU. D. van Dijk и соавт. [29] изучали возможность определения миостеатоза с использованием МРТ по динамике интенсивности сигнала от мышц и показали, что точность данной методики сопоставима с результатами оценки по данным КТ.
Саркопения как предиктор развития послеоперационных осложнений и низкой выживаемости при опухолях ЖКТ
Систематический обзор, проведенный F. Pamoukdjian и соавт. [30], позволил обобщить результаты 35 обсервационных и интервенционных исследований с участием 6894 онкологических пациентов, посвященных диагностике саркопении с помощью КТ, МРТ, биоимпедансного анализа или абсорбциометрии. Саркопения выявлена у 38,6% пациентов, наиболее часто при раке пищевода и немелкоклеточном раке легкого. Установлена статистически значимая и независимая связь саркопении с развитием послеоперационных осложнений, токсичности химиотерапии и низкой выживаемостью.
Несмотря на наличие методологических трудностей, связанных с различными подходами к диагностике саркопении, в целом ряде исследований показано наличие устойчивой связи между истощением скелетных мышц и развитием послеоперационных осложнений, а также низкой ОВ пациентов с опухолями ЖКТ (табл. 1).
Всего среди 13 представленных в табл. 1 исследований 5 проведены в Азии (Япония – 3, Китай – 2), 6 – в Европе (Нидерланды – 4, Франция – 1, Англия – 1) и 2 – в США [31–43]. Биоимпедансный анализ использован для диагностики саркопении в единственном исследовании из Японии [31]. В остальных исследованиях саркопению определяли при анализе КТ на уровне LIII по площади скелетной мускулатуры либо поясничной мышцы. При этом пороговые значения для диагностики саркопении существенно отличались. Кроме того, в двух исследованиях из Китая авторы дополнительно оценивали мышечную силу и/или толерантность к физической нагрузке, что целесообразно с точки зрения современного представления о саркопении [33, 34].
Наряду с вышеприведенными работами имеются исследования с менее значимыми с точки зрения достоверности связи между наличием саркопении и исходами лечения результатами. Так, в работе В.К. Лядова и соавт. [44] анализ результатов хирургического лечения 113 пациентов с местно-распространенным раком толстой кишки позволил установить наличие саркопении по площади мышц на уровне LIII в 43% случаев. Корреляция между наличием у пациента саркопении и послеоперационными осложнениями обнаружена (отношение рисков – ОР 2,51), однако многофакторный анализ для подтверждения этой взаимосвязи не проводился.
В исследовании J. Tegels и соавт. [45], в котором участвовали 152 пациента с раком желудка, саркопения диагностирована у 86 (56,6%), однако ее наличие не являлось предиктором развития тяжелых осложнений, внутрибольничной летальности или смерти в течение 6 мес после операции.
СО и его влияние на результаты хирургического лечения и выживаемость Ряд исследований посвящен проблеме влияния СО на выживаемость и результаты хирургического лечения больных с опухолями ЖКТ (табл. 2). Следует отметить, что в этой группе исследований также отмечается значительная гетерогенность в отношении методологии определения СО. Наряду с различными подходами к диагностике саркопении авторы использовали несколько вариантов оценки степени ожирения: по проценту жировой ткани в организме, ИМТ, площади висцерального жира – с различными пороговыми значениями. Это делает практически невозможным метаанализ результатов представленных работ и, с нашей точки зрения, является одной из причин противоречивых результатов исследований. В табл. 2 мы приводим наиболее значимые по числу включенных пациентов работы, проведенные в Азии (Китай – 1, Южная Корея – 1), Северной Америке (Канада – 1, США – 1), Европе (Германия, Испания, Австрия, Англия – по 1).
Миостеатоз и его корреляция с результатами лечения
G. Aleixo и соавт. [52] провели систематический обзор и метаанализ 40 исследований, включающих 21 222 пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Миостеатоз по результатам оценки плотности скелетных мышц выявлен у 48% больных (от 11 до 85%). У пациентов с миостеатозом риск смерти выше на 75% (ОР 1,75; 95% доверительный интервал – ДИ 1,60–1,92; р<0,00001). В частности, при наличии миостеатоза ОВ ниже при опухолях ЖКТ, почки, лимфомах, гинекологических локализациях.
Близкие результаты получены С. Lee и соавт. [53], которые провели метаанализ 10 исследований, включающих 8572 пациента с колоректальным раком. Многофакторный анализ показал, что риск смерти у пациентов с миостеатозом повышен на 55% (ОР 1,55; 95% ДИ 1,23–1,96; р<0,00001), причем вне зависимости от наличия или отсутствия саркопении.
Результаты некоторых крупных исследований, посвященных оценке влияния миостеатоза на число послеоперационных осложнений и выживаемость при опухолях ЖКТ, приводятся в табл. 3.
Влияние состава тела на результаты химио- и таргетной терапии
Лекарственная терапия является важнейшим компонентом комбинированного лечения опухолей ЖКТ. Рекомендованные к применению в клинической практике комбинации обычно включают от 2 до 4 препаратов, что приводит к развитию побочных токсических реакций у большинства пациентов. Инновационным, однако недостаточно изученным на сегодняшний день способом подбора доз препаратов является пересчет дозировок на так называемую тощую (безжировую) массу мягких тканей тела, которая максимально приближена к объему распределения препаратов и, следовательно, позволяет точнее прогнозировать результат лечения. В то же время влиянию саркопении и СО на токсичность и выживаемость после проведения химиотерапии посвящено небольшое количество исследований, некоторые из которых мы приводим в табл. 4.
Следует отметить, что немногочисленные исследования, посвященные влиянию миостеатоза на результаты лекарственной или химиолучевой терапии, не показывают наличия корреляции. Так, K. Rollins и соавт. [55] провели анализ результатов лечения 228 пациентов с нерезектабельными опухолями поджелудочной железы: клинически значимые токсические реакции отмечены у 28,6% пациентов с миостеатозом и у 19,4% без миостеатоза, p=0,322. С. Gabiatti и соавт. [24] также не смогли выявить взаимосвязь между наличием миостеатоза и токсичностью химиолучевой терапии при раке пищевода.
Заключение
В последние годы появление четкого определения и диагностических критериев феномена раковой кахексии и сопровождающих ее изменений состава тела пациентов – саркопении, СО, миостеатоза – привело к взрывному росту числа исследований в этой области. Опухоли органов ЖКТ часто сопровождаются развитием кахексии и связанных с ней состояний в связи с сочетанием нутриционных нарушений и воспалительных изменений. Большое число достаточно репрезентативных исследований подтверждает негативное влияние саркопении, СО, миостеатоза на отдаленную выживаемость пациентов. Кроме того, появляется все больше данных о наличии корреляции между данными изменениями и неблагоприятными результатами хирургического (осложнений и летальность) и лекарственного (токсичность) лечения. В то же время отсутствие общепринятых диагностических критериев приводит к гетерогенности исследований, особенно в отношении СО и миостеатоза. Требуются масштабные многоцентровые проспективные исследования, направленные, прежде всего, на унификацию методологии определения изменений состава тела у онкологических пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Работа проводилась при поддержке гранта Российского научного фонда №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела».
The study was partly supported by Russian Research Fund Grant №20-75-10158 “Body composition based pharmacokinetic and pharmacogenetic approach to the chemotherapy of gastrointestinal tumours”.
