Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Взаимосвязь экспрессии GITR, Lag-3 и PD-1 с основными показателями системного и локального иммунитета у больных раком молочной железы
Взаимосвязь экспрессии GITR, Lag-3 и PD-1 с основными показателями системного и локального иммунитета у больных раком молочной железы
Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Чантурия Н.В., Захарова Е.Н., Воротников И.К., Сельчук В.Ю., Соколовский В.В., Петровский А.В. Взаимосвязь экспрессии GITR, Lag-3 и PD-1 с основными показателями системного и локального иммунитета у больных раком молочной железы. Современная Онкология. 2021; 23 (3): 457–465. DOI: 10.26442/18151434.2021.3.200809
________________________________________________
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Обоснование. Для усиления противоопухолевого иммунного ответа разрабатываются новые перспективные методы иммунотерапии, заключающиеся в блокаде и активации контрольных точек иммунитета, в частности блокада молекулы Lag-3 (lymphocyte‐activation gene 3) и активация рецептора GITR (Glucocorticoid induced TNF receptor). При исследовании комбинированного применения с блокаторами молекулы PD-1 получены обнадеживающие результаты, что делает оценку экспрессии Lag-3 и GITR на иммунокомпетентных клетках периферической крови (ПК) и опухолевой ткани необходимой для персонализации такого лечения и понимания механизмов противоопухолевого иммунного ответа.
Материалы и методы. В исследование включены образцы периферической крови и операционный материал 39 больных раком молочной железы, находящихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Оценку субпопуляционного состава и экспрессии молекул PD-1, Lag-3 и GITR проводили с помощью метода проточной цитометрии.
Результаты. Анализ основных популяций лимфоцитов ПК показал, что у больных РМЖ повышено содержание NKT-лимфоцитов, увеличена доля лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD11b и CD25, по сравнению с донорской группой. Выявлено, что в опухолевой ткани преобладают Т-клетки, увеличение доли которых происходит за счет уменьшенного содержания NK- и B-лимфоцитов. В структуре лимфоцитов, инфильтрующих опухоль, преобладают субпопуляции с иммуносупрессорной активностью, на что указывает снижение содержания CD11b+, CD25+ и перфоринпозитивных клеток, повышенная экспрессия Lag-3 и PD-1. Для ПК и опухолевой ткани показана средняя степень зависимости экспрессии Lag-3 от содержания PD-1+ лимфоцитов, а также увеличение содержания иммуносупрессорных субпопуляций при высоких показателях PD-1. Установлена прямая зависимость количества перфоринсодержащих лимфоцитов и экспрессии CD11b от содержания GITR в ПК, что не характерно для опухолевой ткани рака молочной железы.
Заключение. Поскольку блокада молекулы Lag-3 моноклональными антителами может усиливать эффект анти-PD-1-терапии онкологических больных, необходима оценка экспрессии и коэкспрессии этих двух маркеров. Высокое содержание в опухолевой ткани GITR-позитивных лимфоцитов, с одной стороны, и снижение доли эффекторных субпопуляций лимфоцитов, с другой, указывают на влияние микроокружения опухоли на функционирование GITR-опосредованной активации иммунного ответа. Для понимания природы такого противоречия требуется дальнейшее исследование экспрессии и функциональной активности GITR.
Ключевые слова: проточная цитометрия, контрольные точки иммунитета, иммунотерапия, периферическая кровь, лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, рак молочной железы
Materials and methods. The study included peripheral blood samples and surgical material from 39 breast cancer patients being treated at the Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The subpopulation composition and expression of PD-1, Lag-3, and GITR molecules were evaluated by flow cytometry.
Results. The analysis of the main populations of PB lymphocytes showed that in patients with breast cancer, the content of NKT-lymphocytes was increased, and the proportions of lymphocytes expressing CD11b and CD25 markers were increased compared to the donor group. It was revealed that the tumor tissue is dominated by T-cells, an increase in the proportion of which occurs due to a reduced content of NK-lymphocytes and B-lymphocytes. The structure of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) is dominated by subpopulations with immunosuppressive activity, which is indicated by a decrease in the content of CD11b+, CD25+ and perforin-positive cells, increased expression of Lag-3 and PD-1. For PB and tumor tissue, the average degree of dependence of Lag-3 expression on the content of PD-1+ lymphocytes was shown. There is an increase in the content of immunosuppressive subpopulations with high PD-1 values in PB and TILs. The direct dependence of the number of perforin-containing lymphocytes and CD11b expression on the GITR content in the PB was established, but it is not typical for breast cancer tissue.
Conclusion. Since the blockade of the Lag-3 molecule by monoclonal antibodies can enhance the effect of anti-PD-1 therapy in cancer patients, it is necessary to evaluate the expression and co-expression of these two markers. A high content of GITR-positive lymphocytes in the tumor tissue, on the one hand, and a decrease in the proportion of effector subpopulations of lymphocytes, on the other, indicates the influence of the tumor microenvironment on the functioning of GITR-mediated activation of the immune response. Further investigation of GITR expression and functional activity is required to understand the nature of this contradiction.
Keywords: flow cytometry, immune check-points, immunotherapy, peripheral blood, tumor-infiltrating lymphocytes, breast cancer
Материалы и методы. В исследование включены образцы периферической крови и операционный материал 39 больных раком молочной железы, находящихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Оценку субпопуляционного состава и экспрессии молекул PD-1, Lag-3 и GITR проводили с помощью метода проточной цитометрии.
Результаты. Анализ основных популяций лимфоцитов ПК показал, что у больных РМЖ повышено содержание NKT-лимфоцитов, увеличена доля лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD11b и CD25, по сравнению с донорской группой. Выявлено, что в опухолевой ткани преобладают Т-клетки, увеличение доли которых происходит за счет уменьшенного содержания NK- и B-лимфоцитов. В структуре лимфоцитов, инфильтрующих опухоль, преобладают субпопуляции с иммуносупрессорной активностью, на что указывает снижение содержания CD11b+, CD25+ и перфоринпозитивных клеток, повышенная экспрессия Lag-3 и PD-1. Для ПК и опухолевой ткани показана средняя степень зависимости экспрессии Lag-3 от содержания PD-1+ лимфоцитов, а также увеличение содержания иммуносупрессорных субпопуляций при высоких показателях PD-1. Установлена прямая зависимость количества перфоринсодержащих лимфоцитов и экспрессии CD11b от содержания GITR в ПК, что не характерно для опухолевой ткани рака молочной железы.
Заключение. Поскольку блокада молекулы Lag-3 моноклональными антителами может усиливать эффект анти-PD-1-терапии онкологических больных, необходима оценка экспрессии и коэкспрессии этих двух маркеров. Высокое содержание в опухолевой ткани GITR-позитивных лимфоцитов, с одной стороны, и снижение доли эффекторных субпопуляций лимфоцитов, с другой, указывают на влияние микроокружения опухоли на функционирование GITR-опосредованной активации иммунного ответа. Для понимания природы такого противоречия требуется дальнейшее исследование экспрессии и функциональной активности GITR.
Ключевые слова: проточная цитометрия, контрольные точки иммунитета, иммунотерапия, периферическая кровь, лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, рак молочной железы
________________________________________________
Materials and methods. The study included peripheral blood samples and surgical material from 39 breast cancer patients being treated at the Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The subpopulation composition and expression of PD-1, Lag-3, and GITR molecules were evaluated by flow cytometry.
Results. The analysis of the main populations of PB lymphocytes showed that in patients with breast cancer, the content of NKT-lymphocytes was increased, and the proportions of lymphocytes expressing CD11b and CD25 markers were increased compared to the donor group. It was revealed that the tumor tissue is dominated by T-cells, an increase in the proportion of which occurs due to a reduced content of NK-lymphocytes and B-lymphocytes. The structure of Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) is dominated by subpopulations with immunosuppressive activity, which is indicated by a decrease in the content of CD11b+, CD25+ and perforin-positive cells, increased expression of Lag-3 and PD-1. For PB and tumor tissue, the average degree of dependence of Lag-3 expression on the content of PD-1+ lymphocytes was shown. There is an increase in the content of immunosuppressive subpopulations with high PD-1 values in PB and TILs. The direct dependence of the number of perforin-containing lymphocytes and CD11b expression on the GITR content in the PB was established, but it is not typical for breast cancer tissue.
Conclusion. Since the blockade of the Lag-3 molecule by monoclonal antibodies can enhance the effect of anti-PD-1 therapy in cancer patients, it is necessary to evaluate the expression and co-expression of these two markers. A high content of GITR-positive lymphocytes in the tumor tissue, on the one hand, and a decrease in the proportion of effector subpopulations of lymphocytes, on the other, indicates the influence of the tumor microenvironment on the functioning of GITR-mediated activation of the immune response. Further investigation of GITR expression and functional activity is required to understand the nature of this contradiction.
Keywords: flow cytometry, immune check-points, immunotherapy, peripheral blood, tumor-infiltrating lymphocytes, breast cancer
Полный текст
Список литературы
1. Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(3):197-218. DOI:10.1038/s41573-018-0007-y
2. Zhao X, Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumours to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res. 2017;77:817-22. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-2379
3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381:1535‑46. DOI:10.1056/NEJMoa1910836
4. El Halabi L, Adam J, Gravelle P, et al. Expression of the Immune Checkpoint Regulators LAG-3 and TIM-3 in Classical Hodgkin Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;S2152-2650(20):30633-9. DOI:10.1016/j.clml.2020.11.009
5. Shapiro M, Herishan Y, Katz BZ, et al. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2017;102(5):874-82. DOI:10.3324/haematol.2016.148965
6. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002;3(2):135-42. DOI:10.1038/ni759
7. Clouthier DL, Watts TH. Cell-specific and context-dependent effects of GITR in cancer, autoimmunity, and infection. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(2):91‑106. DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.12.003
8. Snell LM, Lin GHY, Watts TH, et al. IL-15-dependent upregulation of GITR on CD8 memory phenotype T cells in the bone marrow relative to spleen and lymph node suggests the bone marrow as a site of superior bioavailability of IL-15. J Immunol. 2012;188:5915-23. DOI:10.4049/jimmunol.1103270
9. Brunn ND, Mauze S, Gu D, et al. The role of anti-Drug antibodies in the pharmacokinetics, disposition, target engagement, and efficacy of a GITR agonist monoclonal antibody in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(3):574-86. DOI:10.1124/jpet.115.229864
10. Buzzatti G, Dellepiane C, Del Mastro L. New emerging targets in cancer immunotherapy: the role of GITR. ESMO Open. 2020;4(Suppl. 3):e000738. DOI:10.1136/esmoopen-2020-000738
11. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т., и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология. 2019;40(3):10-9 [Zabotina TN, Chertkova AI, Tsiklauri VT, et al. Osobennosti subpopuliatsionnogo sostava limfotsitov perifericheskoi krovi i infil'triruiushchikh opukhol' u bol'nykh ploskokletochnym rakom golovy i shei. Immunologiia. 2019;40(3):10-9 (in Russian)]. DOI:10.24411/0206-4952-2019-13002
12. Krijgsman D, Hokland M, Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer-A Phenotypical and Functional Approach. Front Immunol. 2018;9:367.
DOI:10.3389/fimmu.2018.00367
13. Jin J, Fu B, Mei X, et al. CD11b(-)CD27(-) NK cells are associated with the progression of lung carcinoma. PLoS One. 2013;8(4):e61024. DOI:10.1371/journal.pone.0061024
14. Flynn MJ, Hartley JA. The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer. Br J Haematol. 2017;179(1):20‑35. DOI:10.1111/bjh.14770
15. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., и др. Многопараметровое исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у онкологических больных. Российский онкологический журнал. 2016;21(1‑2):51‑4 [Zabotina TN, Korotkova OV, Borunova AA, et al. Mnogoparametrovoe issledovanie immunofenotipa limfotsitov, infil'triruiushchikh opukhol', u onkologicheskikh bol'nykh. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2016;21(1-2):51-4 (in Russian)].
DOI:10.18821/1028-9984-2015-21-1-51-54
16. Tassi E, Grazia G, Vegetti C, et al. Early Effector, Lymphocytes coexpress multiple inhibitory receptors in primary non-Small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2017;77(4):851-61. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-1387
17. Freedman MS, Ruijs TC, Blain M, Antel JP. Phenotypic and functional characteristics of activated CD8+ cells: a CD11b-CD28- subset mediates noncytolytic functional suppression. Clin Immunol Immunopathol. 1991;60(2):254-67.
DOI:10.1016/0090-1229(91)90068-l
18. Krausz LT, Fischer-Fodor E, Major ZZ, Fetica B. GITR-expressing regulatory T-cell subsets are increased in tumor-positive lymph nodes fr om advanced breast cancer patients as compared to tumor-negative lymph nodes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;1:59-66. DOI:10.1177/03946320120250010
19. He Y, Yu H, Rozeboom L, et al. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017;12(5):814-23. DOI:10.1016/j.jtho.2017.01.019
20. Huang RY, Eppolito C, Lele S, et al. LAG3 and PD1 co-inhibitory molecules collaborate to lim it CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget. 2015;6(29):27359-77.
DOI:10.18632/oncotarget.4751
2. Zhao X, Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumours to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res. 2017;77:817-22. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-2379
3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381:1535‑46. DOI:10.1056/NEJMoa1910836
4. El Halabi L, Adam J, Gravelle P, et al. Expression of the Immune Checkpoint Regulators LAG-3 and TIM-3 in Classical Hodgkin Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;S2152-2650(20):30633-9. DOI:10.1016/j.clml.2020.11.009
5. Shapiro M, Herishan Y, Katz BZ, et al. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2017;102(5):874-82. DOI:10.3324/haematol.2016.148965
6. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002;3(2):135-42. DOI:10.1038/ni759
7. Clouthier DL, Watts TH. Cell-specific and context-dependent effects of GITR in cancer, autoimmunity, and infection. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(2):91‑106. DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.12.003
8. Snell LM, Lin GHY, Watts TH, et al. IL-15-dependent upregulation of GITR on CD8 memory phenotype T cells in the bone marrow relative to spleen and lymph node suggests the bone marrow as a site of superior bioavailability of IL-15. J Immunol. 2012;188:5915-23. DOI:10.4049/jimmunol.1103270
9. Brunn ND, Mauze S, Gu D, et al. The role of anti-Drug antibodies in the pharmacokinetics, disposition, target engagement, and efficacy of a GITR agonist monoclonal antibody in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(3):574-86. DOI:10.1124/jpet.115.229864
10. Buzzatti G, Dellepiane C, Del Mastro L. New emerging targets in cancer immunotherapy: the role of GITR. ESMO Open. 2020;4(Suppl. 3):e000738. DOI:10.1136/esmoopen-2020-000738
11. Zabotina TN, Chertkova AI, Tsiklauri VT, et al. Osobennosti subpopuliatsionnogo sostava limfotsitov perifericheskoi krovi i infil'triruiushchikh opukhol' u bol'nykh ploskokletochnym rakom golovy i shei. Immunologiia. 2019;40(3):10-9 (in Russian)
DOI:10.24411/0206-4952-2019-13002
12. Krijgsman D, Hokland M, Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer-A Phenotypical and Functional Approach. Front Immunol. 2018;9:367.
DOI:10.3389/fimmu.2018.00367
13. Jin J, Fu B, Mei X, et al. CD11b(-)CD27(-) NK cells are associated with the progression of lung carcinoma. PLoS One. 2013;8(4):e61024. DOI:10.1371/journal.pone.0061024
14. Flynn MJ, Hartley JA. The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer. Br J Haematol. 2017;179(1):20‑35. DOI:10.1111/bjh.14770
15. Zabotina TN, Korotkova OV, Borunova AA, et al. Mnogoparametrovoe issledovanie immunofenotipa limfotsitov, infil'triruiushchikh opukhol', u onkologicheskikh bol'nykh. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2016;21(1-2):51-4 (in Russian)
DOI:10.18821/1028-9984-2015-21-1-51-54
16. Tassi E, Grazia G, Vegetti C, et al. Early Effector, Lymphocytes coexpress multiple inhibitory receptors in primary non-Small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2017;77(4):851-61. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-1387
17. Freedman MS, Ruijs TC, Blain M, Antel JP. Phenotypic and functional characteristics of activated CD8+ cells: a CD11b-CD28- subset mediates noncytolytic functional suppression. Clin Immunol Immunopathol. 1991;60(2):254-67.
DOI:10.1016/0090-1229(91)90068-l
18. Krausz LT, Fischer-Fodor E, Major ZZ, Fetica B. GITR-expressing regulatory T-cell subsets are increased in tumor-positive lymph nodes fr om advanced breast cancer patients as compared to tumor-negative lymph nodes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;1:59-66. DOI:10.1177/03946320120250010
19. He Y, Yu H, Rozeboom L, et al. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017;12(5):814-23. DOI:10.1016/j.jtho.2017.01.019
20. Huang RY, Eppolito C, Lele S, et al. LAG3 and PD1 co-inhibitory molecules collaborate to lim it CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget. 2015;6(29):27359-77.
DOI:10.18632/oncotarget.4751
2. Zhao X, Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumours to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res. 2017;77:817-22. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-2379
3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381:1535‑46. DOI:10.1056/NEJMoa1910836
4. El Halabi L, Adam J, Gravelle P, et al. Expression of the Immune Checkpoint Regulators LAG-3 and TIM-3 in Classical Hodgkin Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;S2152-2650(20):30633-9. DOI:10.1016/j.clml.2020.11.009
5. Shapiro M, Herishan Y, Katz BZ, et al. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2017;102(5):874-82. DOI:10.3324/haematol.2016.148965
6. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002;3(2):135-42. DOI:10.1038/ni759
7. Clouthier DL, Watts TH. Cell-specific and context-dependent effects of GITR in cancer, autoimmunity, and infection. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(2):91‑106. DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.12.003
8. Snell LM, Lin GHY, Watts TH, et al. IL-15-dependent upregulation of GITR on CD8 memory phenotype T cells in the bone marrow relative to spleen and lymph node suggests the bone marrow as a site of superior bioavailability of IL-15. J Immunol. 2012;188:5915-23. DOI:10.4049/jimmunol.1103270
9. Brunn ND, Mauze S, Gu D, et al. The role of anti-Drug antibodies in the pharmacokinetics, disposition, target engagement, and efficacy of a GITR agonist monoclonal antibody in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(3):574-86. DOI:10.1124/jpet.115.229864
10. Buzzatti G, Dellepiane C, Del Mastro L. New emerging targets in cancer immunotherapy: the role of GITR. ESMO Open. 2020;4(Suppl. 3):e000738. DOI:10.1136/esmoopen-2020-000738
11. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т., и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология. 2019;40(3):10-9 [Zabotina TN, Chertkova AI, Tsiklauri VT, et al. Osobennosti subpopuliatsionnogo sostava limfotsitov perifericheskoi krovi i infil'triruiushchikh opukhol' u bol'nykh ploskokletochnym rakom golovy i shei. Immunologiia. 2019;40(3):10-9 (in Russian)]. DOI:10.24411/0206-4952-2019-13002
12. Krijgsman D, Hokland M, Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer-A Phenotypical and Functional Approach. Front Immunol. 2018;9:367.
DOI:10.3389/fimmu.2018.00367
13. Jin J, Fu B, Mei X, et al. CD11b(-)CD27(-) NK cells are associated with the progression of lung carcinoma. PLoS One. 2013;8(4):e61024. DOI:10.1371/journal.pone.0061024
14. Flynn MJ, Hartley JA. The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer. Br J Haematol. 2017;179(1):20‑35. DOI:10.1111/bjh.14770
15. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., и др. Многопараметровое исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, у онкологических больных. Российский онкологический журнал. 2016;21(1‑2):51‑4 [Zabotina TN, Korotkova OV, Borunova AA, et al. Mnogoparametrovoe issledovanie immunofenotipa limfotsitov, infil'triruiushchikh opukhol', u onkologicheskikh bol'nykh. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2016;21(1-2):51-4 (in Russian)].
DOI:10.18821/1028-9984-2015-21-1-51-54
16. Tassi E, Grazia G, Vegetti C, et al. Early Effector, Lymphocytes coexpress multiple inhibitory receptors in primary non-Small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2017;77(4):851-61. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-1387
17. Freedman MS, Ruijs TC, Blain M, Antel JP. Phenotypic and functional characteristics of activated CD8+ cells: a CD11b-CD28- subset mediates noncytolytic functional suppression. Clin Immunol Immunopathol. 1991;60(2):254-67.
DOI:10.1016/0090-1229(91)90068-l
18. Krausz LT, Fischer-Fodor E, Major ZZ, Fetica B. GITR-expressing regulatory T-cell subsets are increased in tumor-positive lymph nodes fr om advanced breast cancer patients as compared to tumor-negative lymph nodes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;1:59-66. DOI:10.1177/03946320120250010
19. He Y, Yu H, Rozeboom L, et al. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017;12(5):814-23. DOI:10.1016/j.jtho.2017.01.019
20. Huang RY, Eppolito C, Lele S, et al. LAG3 and PD1 co-inhibitory molecules collaborate to lim it CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget. 2015;6(29):27359-77.
DOI:10.18632/oncotarget.4751
________________________________________________
2. Zhao X, Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumours to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res. 2017;77:817-22. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-2379
3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381:1535‑46. DOI:10.1056/NEJMoa1910836
4. El Halabi L, Adam J, Gravelle P, et al. Expression of the Immune Checkpoint Regulators LAG-3 and TIM-3 in Classical Hodgkin Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;S2152-2650(20):30633-9. DOI:10.1016/j.clml.2020.11.009
5. Shapiro M, Herishan Y, Katz BZ, et al. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2017;102(5):874-82. DOI:10.3324/haematol.2016.148965
6. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002;3(2):135-42. DOI:10.1038/ni759
7. Clouthier DL, Watts TH. Cell-specific and context-dependent effects of GITR in cancer, autoimmunity, and infection. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25(2):91‑106. DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.12.003
8. Snell LM, Lin GHY, Watts TH, et al. IL-15-dependent upregulation of GITR on CD8 memory phenotype T cells in the bone marrow relative to spleen and lymph node suggests the bone marrow as a site of superior bioavailability of IL-15. J Immunol. 2012;188:5915-23. DOI:10.4049/jimmunol.1103270
9. Brunn ND, Mauze S, Gu D, et al. The role of anti-Drug antibodies in the pharmacokinetics, disposition, target engagement, and efficacy of a GITR agonist monoclonal antibody in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(3):574-86. DOI:10.1124/jpet.115.229864
10. Buzzatti G, Dellepiane C, Del Mastro L. New emerging targets in cancer immunotherapy: the role of GITR. ESMO Open. 2020;4(Suppl. 3):e000738. DOI:10.1136/esmoopen-2020-000738
11. Zabotina TN, Chertkova AI, Tsiklauri VT, et al. Osobennosti subpopuliatsionnogo sostava limfotsitov perifericheskoi krovi i infil'triruiushchikh opukhol' u bol'nykh ploskokletochnym rakom golovy i shei. Immunologiia. 2019;40(3):10-9 (in Russian)
DOI:10.24411/0206-4952-2019-13002
12. Krijgsman D, Hokland M, Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer-A Phenotypical and Functional Approach. Front Immunol. 2018;9:367.
DOI:10.3389/fimmu.2018.00367
13. Jin J, Fu B, Mei X, et al. CD11b(-)CD27(-) NK cells are associated with the progression of lung carcinoma. PLoS One. 2013;8(4):e61024. DOI:10.1371/journal.pone.0061024
14. Flynn MJ, Hartley JA. The emerging role of anti-CD25 directed therapies as both immune modulators and targeted agents in cancer. Br J Haematol. 2017;179(1):20‑35. DOI:10.1111/bjh.14770
15. Zabotina TN, Korotkova OV, Borunova AA, et al. Mnogoparametrovoe issledovanie immunofenotipa limfotsitov, infil'triruiushchikh opukhol', u onkologicheskikh bol'nykh. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2016;21(1-2):51-4 (in Russian)
DOI:10.18821/1028-9984-2015-21-1-51-54
16. Tassi E, Grazia G, Vegetti C, et al. Early Effector, Lymphocytes coexpress multiple inhibitory receptors in primary non-Small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2017;77(4):851-61. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-16-1387
17. Freedman MS, Ruijs TC, Blain M, Antel JP. Phenotypic and functional characteristics of activated CD8+ cells: a CD11b-CD28- subset mediates noncytolytic functional suppression. Clin Immunol Immunopathol. 1991;60(2):254-67.
DOI:10.1016/0090-1229(91)90068-l
18. Krausz LT, Fischer-Fodor E, Major ZZ, Fetica B. GITR-expressing regulatory T-cell subsets are increased in tumor-positive lymph nodes fr om advanced breast cancer patients as compared to tumor-negative lymph nodes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;1:59-66. DOI:10.1177/03946320120250010
19. He Y, Yu H, Rozeboom L, et al. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017;12(5):814-23. DOI:10.1016/j.jtho.2017.01.019
20. Huang RY, Eppolito C, Lele S, et al. LAG3 and PD1 co-inhibitory molecules collaborate to lim it CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget. 2015;6(29):27359-77.
DOI:10.18632/oncotarget.4751
Авторы
Д.В. Табаков*1, Т.Н. Заботина1, Н.В. Чантурия2, Е.Н. Захарова1, И.К. Воротников1, В.Ю. Сельчук2, В.В. Соколовский3, А.В. Петровский1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
*dtabakov91@mail.ru
1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia;
3 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
*dtabakov91@mail.ru
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
*dtabakov91@mail.ru
________________________________________________
1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia;
3 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
*dtabakov91@mail.ru
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.