Иммуно-морфологическая характеристика костного мозга у больных раком яичников

Кожоналиева А.М., Чулкова С.В., Стилиди И.С., Артамонова Е.В., Поддубная И.В., Колбацкая О.П., Купрышина Н.А., Егорова А.В., Тупицын Н.Н. Иммуно-морфологическая характеристика костного мозга у больных раком яичников. Современная Онкология. 2022;24(1):73–79.
DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201304

________________________________________________

Kozhonalieva AM, Chulkova SV, Stilidi IS, Artamonova EV, Poddubnaya IV, Kolbatskaya OP, Kupryshina NA, Egorova AV, Tupitsyn NN. Immuno-morphological characteristics of bone marrow in patients with ovarian cancer: Clinical trial. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):73–79. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201304

Читать PDF

Аннотация

Обоснование. Одним из перспективных направлений в настоящее время является изучение костного мозга при злокачественных опухолях. Известно, что гематогенное метастазирование в костный мозг при раке – нередкое событие. Выявление поражения костного мозга при раке яичников, а также изучение гемопоэза может предоставить дополнительную информацию об особенностях метастазирования данной опухоли и позволит оценить перспективу таргетной терапии.
Цель. Оценить возможность обнаружения диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге у пациенток с раком яичников, установить частоту поражения костного мозга и проанализировать взаимосвязь с клинико-морфологическими параметрами опухоли.
Материалы и методы. В данную работу включены 42 больные раком яичников, которые получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». Исследование выполнено морфологическим и иммунологическим методами. Морфологическое исследование костного мозга (подсчет миелограмм, расчет индексов миелограммы, поиск опухолевых клеток) выполнено двумя независимыми врачами-морфологами. С помощью проточной цитометрии выполнено исследование диссеминированных опухолевых клеток (FACS Canto II, США, программа Kaluza Analysis v2.1). Использованы моноклональные антитела: СD45, EPCAM. Проведена оценка состояния гемопоэза в зависимости от поражения костного мозга.
Результаты. Диссеминированные опухолевые клетки в костном мозге больных раком яичников определялись на основании яркой экспрессии антигена EPCAM и отсутствия экспрессии CD45. Диссеминированные опухолевые клетки обнаружены у 65,2% (n=15) больных раком яичников. Наличие диссеминированных опухолевых клеток не коррелировало с размером опухоли, статусом лимфоузлов, стадией опухолевого процесса. При III стадии опухолевого процесса частота поражения костного мозга выше и составила 78,6% (11 из 14 больных), тогда как при I стадии – 33,3% (1 из 3 больных). При IV стадии отмечено 40,0% положительных случаев (2 из 5 больных). При первичном раке яичников опухолевые клетки обнаружены в 78,6% (n=11) аспиратов костного мозга, тогда как при рецидивном – в 44,4% (n=4).
Заключение. Установлено наличие гематогенной диссеминации рака яичников в костный мозг, которая отмечена даже на ранних стадиях опухолевого процесса. Частота выявления диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных раком яичников составила 65,2%. При первичном раке яичников отмечено более частое поражение костного мозга. Количество миелоцитов достоверно ниже при отсутствии диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге в случаях первичного рака яичников. Содержание лимфоцитов ниже при наличии поражения костного мозга.

Ключевые слова: диссеминированные опухолевые клетки, костный мозг, гематогенная диссеминация, рак яичников, морфология, проточная цитометрия

________________________________________________

Background. Nowadays, one of the promising areas is the study of bone marrow in malignant tumors. It is known that hematogenous metastasis to the bone marrow in cancer is a common event. Identification of bone marrow lesions in ovarian cancer, as well as the study of hematopoiesis, can provide additional information about the features of metastasis of this tumor and will make it possible to assess the prospects for targeted therapy.
Aim. To assess the possibility of detecting disseminated tumor cells in the bone marrow in patients with ovarian cancer, to establish the frequency of bone marrow damage and to analyze the relationship with the clinical and morphological parameters of the tumor.
Materials and methods. This work includes 42 patients with ovarian cancer who received treatment at the Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The study was carried out by morphological and immunological methods. Morphological examination of the bone marrow (counting myelograms, calculating myelogram indices, detection of tumor cells) was performed by two morphologists. Disseminated tumor cells were detected using flow cytometry (FACS Canto II, USA, Kaluza Analysis v2.1 software). Monoclonal antibodies were used: CD45, EPCAM.
Results. Disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ovarian cancer were determined based on the expression of the EPCAM antigen and lack of expression of CD45 antigen. Disseminated tumor cells were found in 65.2% (n=15)of bone marrow aspirates. Disseminated tumor cells did not correlate with tumor size, lymph nodes status and stage. The frequency of bone marrow damage was higher at stage III and reached 78.6% (11 out of 14 patients), while it was 33.3% (1 of 3 patients) in stage I. 40.0% of positive cases (2 out of 5 patients) were detected at stage IV. Disseminated tumor cells were found in 78.6% (n=11) of bone marrow aspirates in primary ovarian cancer, while in recurrent ovarian cancer they were found only in 44.4% (n=4).
Conclusion. The hematogenous dissemination of ovarian cancer in the bone marrow was established. Bone marrow lesions was noted even in the early stages of the tumor process. The frequency of detection of disseminated tumor cells in the bone marrow of patients with ovarian cancer was 65.2%. More frequent bone marrow damage was noted in primary ovarian cancer. The number of myelocytes was significantly lower in primary ovarian cancer without bone marrow damage. The number of lymphocyte was lower in cases of bone marrow lesions.

Keywords: disseminated tumor cells, bone marrow, hematogenous dissemination, ovarian cancer, morphology, flow cytometry

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. GLOBOCAN 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/25-Ovary-fact-sheet.pdf. Accessed: 14.12.2021.
2. International Agency for research of cancer. 2020. Available at: http//globacan.iarc.fr accessed on day/month/year. Accessed: 14.12.2021.
3. Покатаев И.А., Стенина М.Б., Чития Л.В., и др. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009;20(2):34-9 [Pokatayev IA, Stenina MB, Chitia LV, et al. Retrospective analysis of chemotherapy efficacy in platinumresistant and platinum-refractory ovarian cancer. Vestn. RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2009;20(2):34-9 (in Russian)].
4. Румянцев А.А., Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А. Вопросы качества хирургического лечения при раке яичников. Злокачественные опухоли. 2018;8(1):31-7 [Rumyantsev AA, Pokataev IA, Tjulandina AS, Tjulandin SA. Surgical quality issues in ovarian cancer patients. Malignant Tumours. 2018;8(1):31-7 (in Russian)].
DOI:10.18027/2224-5057-2018-8-1-31-37
5. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А., и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Рос. биотерапевт. журн. 2018;17(1):53-7 [Ryabchikov DA, Beznos OA, Dudina IA, et al. DIsseminated tumor cells of luminal breast cancer patients. Russian Journal of Biotherapy. 2018;17(1):53-7 (in Russian)]. DOI:10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57
6. Тупицын Н.Н. Циркулирующие и диссеминированные раковые клетки при раке молочной железы и раке яичников. Онкогинекология. 2013;1:12‑8 [Tupitsyn NN. Tsirkuliruiushchie i disseminirovannye rakovye kletki pri rake molochnoi zhelezy i rake iaichnikov. Onkoginekologiia. 2013;1:12-8 (in Russian)].
7. Бесова Н.С., Обаревич Е.С., Давыдов М.М., и др. Прогностическое значение диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных диссеминированным раком желудка до начала противоопухолевой терапии. Фарматека. 2017;17(350):62-6 [Besova NS, Obarevich ES, Davydov MM, et al. Prognosticheskoe znachenie disseminirovannykh opukholevykh kletok v kostnom mozge bol'nykh disseminirovannym rakom zheludka do nachala protivoopukholevoi terapii. Farmateka. 2017;17(350):62-6 (in Russian)].
8. Chernysheva O, Markina I, Demidov L, et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells. 2019;8:627. DOI:10.3390/cells8060627; PMID: 31234438
9. Flatmark K, Borgen E, Nesland JM, et al. Disseminated tumour cells as a prognostic biomarker in colorectal cancer. Br J Cancer. 2011;104:1434-9.
10. Lilleby W, Stensvold A, Mills IG, Nesland JM. Disseminated tumor cells and their prognostic signifi cance in nonmetastatic prostate cancer patients. Int J Cancer. 2013;133:149-55.
11. Джуманазаров Т.М., Чулкова С.В., Тупицын Н.Н., и др. Детекция диссеминированных опухолевых клеток и их взаимосвязь с популяцией костномозговых лимфоцитов у больных немелкоклеточным раком легкого. Современная Онкология. 2020;22(3):94-9 [Djumanazarov TM, Chulkova SV, Tupitsyn NN, et al. Detection of disseminated tumor cells and their relationship with a population of bone marrow lymphocytes in patients with non-small cell lung cancer. Journal of Modern Oncology. 2020;22(3):94-9 (in Russian)]. DOI:10.26442/18151434.2020.3.200137
12. Чулкова С.В., Чернышева О.А., Маркина И.Г., и др. Стволовые опухолевые клетки меланомы. Поражение костного мозга. Обзор и представление собственных данных. Вестн. Рос. научного центра рентгенорадиологии. 2019; 4:182-97 [Chulkova SV, Chernysheva OA, Markina IG, et al. Stem tumor cells of melanoma. Bone marrow involvement. Review and own data. Vestn. Ros. nauchnogo tsentra rentgenoradiologii. 2019; 4:182-97 (in Russian)].
13. Bartkowiak K, Effenberger KE, Harder S, et al. Discovery of a novel unfolded protein response phenotype of cancer stem/progenitor cells from the bone marrow of breast cancer patients. J Proteome Res. 2010;9:3158-68. DOI:10.1021/pr100039d; PMID: 20423148
14. Sai B, Xiang J. Disseminated tumour cells in bone marrow are the source of cancer relapse after therapy. J Cell Mol Med. 2018;22:5776-86. DOI:10.1111/jcmm.13867;
PMID: 30255991
15. Ghajar CM. Metastasis prevention by targeting the dormant niche. Nat Rev Cancer. 2015;15(4):238-47. DOI:10.1038/nrc3910; PMID:25801619
16. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Гематогенное метастазирование опухолей: ключевые моменты и эволюционирующие парадигмы. Иммунология гемопоэза. 2018;6(1):109-32 [Markina IG, Tupitsyn NN, Mikhailova IN, Demidov LV. Gematogennoe metastazirovanie opukholei: kliuchevye momenty i evoliutsioniruiushchie paradigmy. Immunologiia gemopoeza. 2018;6(1):109-32 (in Russian)].
17. Braun S, Schindlbeck C, Hepp F, et al. Occult tumor cells in bone marrow of patients with locoregionally restricted ovarian cancer predict early distant metastatic relapse. J Clin Oncol. 2001;19(2):368-75.
18. Schindlbeck C, Hantschmann P, Zerzer M, et al. Prognostic impact of KI67, p53, human epithelial growth factor receptor 2, topoisomerase IIalpha, epidermal growth factor receptor, and nm23 expression of ovarian carcinomas and disseminated tumor cells in the bone marrow. Int J Gynecol Cancer. 2007;17(5):1047-55.
19. Wimberger P, Heubner M, Otterbach F, et al. Influence of platinum-based chemotherapy on disseminated tumor cells in blood and bone marrow of patients with ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2007;107(2):331-8.
20. Fehm T, Becker S, Bachmann C, et al. Detection of disseminated tumor cells in patients with gynecological cancers. Gynecol Oncol. 2006;103(3):942-7.
21. Banys M, Solomayer EF, Becker S, et al. Disseminated tumor cells in bone marrow may affect prognosis of patients with gynecologic malignancies. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):948-52.
22. Чигринова Е.В., Бокин И.И., Жорданиа К.И., и др. Микрометастазы в костном мозге у больных раком яичников – новая проблема? Опухоли женской репродуктивной системы. 2007;1-2:59-64 [Chigrinova YV, Bokin II, Zhordania KI, et al. Bone marrow micrometastases in patients with ovarian cancer: is it a new problem? Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2007;1-2:59-64 (in Russian)].
23. Fehm T, Banys M, Marth C, et al. Detection of disseminated tumor cells in the bone marrow is an independent prognostic factor in primary ovarian cancer patients. J Clin Oncol. 2012;15:5042. DOI:10.1200/jco.2012.30.15_suppl.5042
24. Мкртчян В.А., Воротников И.К., Чернышева О.А., и др. Взаимосвязь между NK-клетками костного мозга больных раком молочной железы и биологичес-
кими особенностями опухоли и эритропоэзом. Онкогинекология. 2019;3:4‑13 [Mkrtchian VA, Vorotnikov IK, Chernysheva OA, et al. Vzaimosviaz' mezhdu NK-kletkami kostnogo mozga bol'nykh rakom molochnoi zhelezy i biologicheskimi osobennostiami opukholi i eritropoezom. Onkoginekologiia. 2019;3:4-13 (in Russian)].
25. Тимонина Е.Г., Тупицын Н.Н., Подвязников С.О., и др. Результаты исследования характеристик костного мозга больных плоскоклеточным раком головы и шеи, их клиническое значение. Опухоли головы и шеи. 2016;6(1):55-67 [Timonina EG, Tupitsyn N N, Podvyaznikov SO, et al. Results of investigating the characteristics of bone marrow in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck, their clinical value. Head and Neck Tumors. 2016;6(1):55-67 (in Russian)].
26. Тупицын Н.Н., Чэн Ц., Зейналова П.А. Иммунофенотипическое изучение дифференцировки эритрокариоцитов костного мозга у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Рос. биотерапевт. журн. 2018;17(4):52‑7 [Tupitsyn NN, Jiao C, Zeynalova PA. Immunophenotypic study of bone marrow erythrokaryocyte differentiation in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Russian Journal of Biotherapy. 2018;17(4):52-7 (in Russian)].
27. Чулкова С.В., Кожоналиева А.М., Стилиди И.С., и др. Сравнительная оценка показателей миелограммы при первичном и рецидивном раке яичников. Мед. алфавит. 2021;10:39-47 [Chulkova SV, Kozhonalieva AM, Stylidi IS, et al. Characteristics of hematopoiesis in primary and recurrent ovarian cancer. Medical Alphabet. 2021;(10):39-45 (in Russian)]. DOI: 10.33667/2078-5631-2021-10-39-45
28. Чулкова С.В., Кожоналиева А.М., Палладина А.Д., и др. Характеристика гранулоцитарного ростка костного мозга у больных раком яичников: взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками. Онкогинекология. 2020;4(36):26‑36 [Chyulkova SV, Kozhonalieva AM, Stilidi IS, et al. Characteristic of granulocytic bone marrow lineage in patients with ovarian cancer: its relation to the clinical and morphological features. Onkoginekologiia. 2020;4(36):26-36 (in Russian)].
29. Крохина О.В. Иммуноцитологическая диагностика микрометастазов рака молочной железы в костный мозг. Иммунология гемопоэза. 2007;2(4):116-32 [Krokhina OV. Immunocytological diagnosis of breast cancer micrometastases in the bone marrow. Immunology of Hematopoiesis. 2007;2(4):116-32 (in Russian)].
30. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Морфология клеток костного мозга в норме и патологии, интерпретация миелограмм. М., 2018 [Lugovskaia SA, Pochtar' ME. Morfologiia kletok kostnogo mozga v norme i patologii, interpretatsiia mielogramm. Moscow, 2018 (in Russian)].
31. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М., 2002 [Vorob'ev AI. Rukovodstvo po gematologii. T. 1. Moscow, 2002 (in Russian)].
32. Cui L, Kwong J, Wang CC, et al. Prognostic value of circulating tumor cells and disseminated tumor cells in patients with ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. J Ovarian Res. 2015;8:38. DOI:10.1186/s13048-015-0168-9

________________________________________________

Авторы

А.М. Кожоналиева1, С.В. Чулкова*1,2, И.С. Стилиди1,2, Е.В. Артамонова2, И.В. Поддубная3, О.П. Колбацкая2, Н.А. Купрышина2, А.В. Егорова1, Н.Н. Тупицын2

1 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
*chulkova@mail.ru

________________________________________________

Aichurok M. Kozhonalieva1, Svetlana V. Chulkova*1,2, Ivan S. Stilidi1,2, Elena V. Artamonova2, Irina V. Poddubnaya3, Olga P. Kolbatskaya2, Natalya A. Kupryshina2, Angelina V. Egorova1, Nikolai N. Tupitsyn2

1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
2 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
*chulkova@mail.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.