Молекулярно-генетические аспекты холангиокарциномы

Чулкова С.В., Логинов В.И., Подлужный Д.В., Егорова А.В., Семичев Д.Г., Гладилина И.А., Кудашкин Н.Е. Молекулярно-генетические аспекты холангиокарциномы. Современная Онкология. 2022;24(2):164–168. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201426

________________________________________________

Chulkova SV, Loginov VI, Podluzhny DV, Egorova AV, Semichev DG, Gladilina IA, Kudashkin NE. The role of molecular genetic factors in the development of cholangiocellular cancer: A review. Journal of Modern Oncology. 2022;24(2):164–168. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201426

Читать PDF

Аннотация

В данной статье освещены основные индукторы холангиоканцерогенеза. Представлены данные по изучению генных мутаций, вариации которых в зависимости от локализации билиарного рака могут быть разные (FGFR2 – при внутрипеченочной, PRKACA, PRKACB – холангиокарциноме при внепеченочной холангиокарциноме). При раке внепеченочных желчных протоков часто встречаются мутации в генах KRAS, TP53, ARIAD1А. Рассмотрены эпигенетические события, такие как гиперметилирование ДНК, модификации гистонов, ремоделирование хроматина, а также нарушения в экспрессии микроРНК. Ряд эпигенетических особенностей, таких как наличие мутации гена ТР53 с гиперметилированием p14ARF, DAPK и/или ASC, коррелирует с более агрессивным течением болезни. Освещена роль гена SOX17 в возникновении лекарственной резистентности. Изучение молекулярно-генетических особенностей рака внепеченочных желчных протоков является важным аспектом в понимании особенностей патогенеза данного вида опухоли, раскрывает новые прогностические и диагностические маркеры заболевания. Возможно, что в дальнейшем по мере накопления знаний это позволит индивидуализировать подходы в лечении данной категории больных.

Ключевые слова: холангиокарцинома, молекулярно-генетические особенности, эпигенетические факторы

________________________________________________

This article highlights the main inducers of cholangiocarcinogenesis. Data are presented on the study of gene mutations, the variations of which depending on the localization of biliary cancer may be different (FGFR2 – in intrahepatic PRKACA, PRKACB – cholangiocarcinoma in extrahepatic cholangiocarcinoma). Mutations in the KRAS, TP53, ARIAD1A genes are common in extrahepatic bile duct cancer. Epigenetic events such as DNA hypermethylation, histone modifications, chromatin remodeling, and disturbances in miRNA expression are considered. A number of epigenetic features, such as the presence of a TP53 gene mutation with hypermethylation of p14ARF, DAPK, and/or ASC, correlate with a more aggressive course of the disease. The role of the SOX17 gene in the development of drug resistance is highlighted. The study of molecular genetic features of extrahepatic bile duct cancer is an important aspect in understanding the pathogenesis of this type of tumor, reveals new prognostic and diagnostic markers of the disease. It is possible that in the future, as knowledge is accumulated, this will make it possible to individualize approaches to the treatment of this category of patients.

Keywords: cholangiocarcinoma, molecular and genetic factors, epigenetic factors

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Labib PL, Goodchild G, Pereira SP. Molecular Pathogenesis of Cholangiocarcinoma. BMC Cancer. 2019;19(1). DOI:10.1186/s12885-019-5391-0
2. Fouassier L, Marzioni M, Afonso MB, et al. Signalling networks in cholangiocarcinoma: Molecular pathogenesis, targeted therapies and drug resistance. Liver Int. 2019;39(Suppl. 1):43-62. DOI:10.1111/liv.14102
3. Гурмиков Б.Н., Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Молекулярно-генетические аспекты внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака: обзор литературы. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(1):37‑43 [Gurmikov BN, Kovalenko YA, Vishnevsky VA, Chzhao AV. Molecular genetic aspects of intrahepatic cholangiocarcinoma:literature review. Advances in Molecular Oncology. 2019;6(1):37-43 (in Russian)]. DOI:10.17650/2313-805X-2019-6-1-37-43
4. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Эпигенетика канцерогенеза. Креативная хирургия и онкология. 2017;7(3):60-7 [Mustafin RN, Khusnutdinova EK. Epigenetics of carcinogenesis. Creative Surgery and Oncology. 2017;7(3):60-7 (in Russian)]. DOI:10.24060/2076-3093-2017-7-3-60-67
5. Wang Y, Wan M, Zhou Q, et al. The Prognostic Role of SOCS3 and A20 in Human Cholangiocarcinoma. PLoS One. 2015;10(10):e0141165. DOI:10.1371/journal.pone.0141165
6. Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А., и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(2):6-14 [Chulkova SV, Markina IG, Chernysheva OA, et al. The role of tumor stem cells in the development of drug resistance of melanoma. Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(2):6-14 (in Russian)]. DOI:10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14
7. Jaiswal M, LaRusso N, Shapiro R, et al. Nitric oxide-mediated inhibition of DNA repair potentiates oxidative DNA damage in cholangiocytes. Gastroenterology. 2001;120(1):190-9. DOI:10.1053/gast.2001.20875
8. Wei J, Wang B, Wang H, et al. Radiation-Induced Normal Tissue Damage: Oxidative Stress and Epigenetic Mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342. DOI:10.1155/2019/3010342
9. Wu WR, Zhang R, Shi XD, et al. Notch1 is overexpressed in human intrahepatic cholangiocarcinoma and is associated with its proliferation, invasiveness and sensitivity to 5-fluorouracil in vitro. Oncol Rep. 2014;31:2515-24. DOI:10.3892/or.2014.3123
10. Sirica A. Role of ErbB family receptor tyrosine kinases in intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2008;14(46):7033. DOI:10.3748/wjg.14.7033
11. Pellat A, Vaquero J, Fouassier L. Role of ErbB/HER family of receptor tyrosine kinases in cholangiocyte biology. Hepatology. 2018;67(2):762-73. DOI:10.1002/hep.29350
12. Lee H, Wang K, Johnson A, et al. Comprehensive genomic profiling of extrahepatic cholangiocarcinoma reveals a long tail of therapeutic targets. J Clin Pathol. 2016;69(5):403‑8. DOI:10.1136/jclinpath-2015-203394
13. Nakamura H, Arai Y, Totoki Y, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015;47(9):1003-10. DOI:10.1038/ng.3375
14. Ruzzenente A, Fassan M, Conci S, et al. Cholangiocarcinoma Heterogeneity Revealed by Multigene Mutational Profiling: Clinical and Prognostic Relevance in Surgically Resected Patients. Ann Surg Oncol. 2016;23(5):1699-707. DOI:10.1245/s10434-015-5046-6
15. Roos E, Soer EC, Klompmaker S, et al. Crossing borders: A systematic review with quantitative analysis of genetic mutations of carcinomas of the biliary tract. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;140:8-16. DOI:10.1016/j.critrevonc.2019.05.011
16. Brito AF, Abrantes AM, Encarnação JC, et al. Cholangiocarcinoma: from molecular biology to treatment. Med Oncol. 2015;32(11):245. DOI:10.1007/s12032-015-0692-x
17. Kim BH, Cho NY, Shin SH, et al. CpG island hypermethylation and repetitive DNA hypomethylation in premalignant lesion of extrahepatic cholangiocarcinoma. Virchows Arch. 2009;455(4):343-51. DOI:10.1007/s00428-009-0829-4
18. Sasaki M, Yamaguchi J, Itatsu K, et al. Over-expression of polycomb group protein EZH2 relates to decreased expression of p16 INK4a in cholangiocarcinogenesis in hepatolithiasis. J Pathol. 2008;215(2):175-83. DOI:10.1002/path.2345
19. Kongpetch S, Jusakul A, Ong CK, et al. Pathogenesis of cholangiocarcinoma: From genetics to signalling pathways. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(2):233-44.
DOI:10.1016/j.bpg.2015.02.002
20. Castven D, Becker D, Czauderna C, et al. Application of patient-derived liver cancer cells for phenotypic characterization and therapeutic target identification. Int J Cancer. 2019;144(11):2782-94. DOI:10.1002/ijc.32026
21. Xiaofang L, Kun T, Shaoping Y, et al. Correlation between promoter methylation of p14(ARF), TMS1/ASC, and DAPK, and p53 mutation with prognosis in cholangiocarcinoma. World J Surg Oncol. 2012;10:5. DOI:10.1186/1477-7819-10-5
22. Andresen K, Boberg KM, Vedeld HM, et al. Novel target genes and a valid biomarker panel identified for cholangiocarcinoma. Epigenetics. 2012;7(11):1249‑57. DOI:10.4161/epi.22191
23. Merino-Azpitarte M, Lozano E, Perugorria MJ, et al. SOX17 regulates cholangiocyte differentiation and acts as a tumor suppressor in cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2017;67(1):72-83. DOI:10.1016/j.jhep.2017.02.017
24. Jiang K, Centeno BA. Primary Liver Cancers, Part 2: Progression Pathways and Carcinogenesis. Cancer Control. 2018;25(1):1073274817744658. DOI:10.1177/1073274817744658
25. Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А., и др. Перспективы использования миРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):51‑6 [Chulkova SV, Ryabchikov DA, Dudina IA, et al. The prospects for the use of microRNA as diagnostic and prognostic melanoma biomarkers. Russian Journal of Biotherapy. 2019;18(4):51-6 (in Russian)]. DOI:10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56
26. Рябчиков Д.А., Абдуллаева Э.И., Дудина И.А., и др. Роль микроРНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2018;18(2):1-20 [Ryabchikov DA, Abdullaeva EI, Dudina IA, et al. The role of micro-RNA in cancerogenesis and breast cancer prognosis. Vestnik Rossijskogo nauchnogo centra rentgenoradiologii Minzdrava Rossii. 2018;18(2):1‑20 (in Russian)].
27. Selbach M, Schwanhausser B, Thierfelder N, et al. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs. Nature. 2008;455:58-63. DOI:10.1038/nature07228
28. Braconi C, Huang N, Patel T. MicroRNA-dependent regulation of DNA methyltransferase-1 and tumor suppressor gene expression by interleukin-6 in human malignant cholangiocytes. Hepatology. 2010;51:881-90. DOI:10.1002/hep.23381
29. Рябчиков Д.А., Чулкова С.В., Талипов О.А., и др. Результаты анализа метилирования генов микроРНК в различных подтипах рака молочной железы. Онкогинекология. 2020;03(35):4-14 [Ryabchikov DA, Chulkova SV, Talipov OA, et al. Results of microRNA gene methylation analysis in different breast cancer subtypes. Oncogynecology. 2020;03(35):4‑14 (in Russian)].
30. Талипов О.А., Рябчиков Д.А., Чулкова С.В., и др. Метилирование генов супрессорных микроРНК при раке молочной железы. Онкогинекология. 2020;02(34):14-22 [Talipov OA, Ryabchikov DA, Chulkova SV, et al. Methylation Of Suppressor MicroRNA Genes In Breast Cancer. Oncogynecology. 2020;02(34):14‑22 (in Russian)].
31. Wei J, Wang B, Wang H, et al. Radiation-Induced Normal Tissue Damage: Oxidative Stress and Epigenetic Mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:3010342. DOI:10.1155/2019/3010342
32. Hill MA, Alexander WB, Guo B, et al. Kras and Tp53 Mutations Cause Cholangiocyte- and Hepatocyte-Derived Cholangiocarcinoma. Cancer Res. 2018;78(16):4445-51. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-17-1123
33. Meng F, Wehbe-Janek H, Henson R, et al. Epigenetic regulation of microRNA-370 by interleukin-6 in malignant human cholangiocytes. Oncogene. 2007;27(3):378‑86. DOI:10.1038/sj.onc.1210648
34. Fernández-Barrena M, Perugorria M, Banales J. Novel lncRNA T-UCR as a potential downstream driver of the Wnt/β-catenin pathway in hepatobiliary carcinogenesis. Gut. 2016;66(7):1177-8. DOI:10.1136/gutjnl-2016-312899
35. Wangyang Z, Daolin J, Yi X, et al. NcRNAs and Cholangiocarcinoma. J Cancer. 2018;9(1):100‑7. DOI:10.7150/jca.21785
36. Moeini A, Sia D, Zhang Z, et al. Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma tumors: Cholangiolocellular carcinoma is a distinct molecular entity. J Hepatol. 2017;66(5):952-61. DOI:10.1016/j.jhep.2017.01.010
37. O'Rourke CJ, Lafuente-Barquero J, Andersen JB. Epigenome Remodeling in Cholangiocarcinoma. Trends Cancer. 2019;5(6):335-50. DOI:10.1016/j.trecan.2019.05.002
38. Weber J, Öllinger R, Friedrich M, et al. CRISPR/Cas9 somatic multiplex-mutagenesis for high-throughput functional cancer genomics in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;112(45):13982-7. DOI:10.1073/pnas.1512392112
39. Zhao S, Xu Y, Wu W, et al. ARID1A Variations in Cholangiocarcinoma: Clinical Significances and Molecular Mechanisms. Front Oncol. 2021;11:693295. DOI:10.3389/fonc.2021.693295
40. Sasaki M, Nitta T, Sato Y, Nakanuma Y. Loss of ARID1A Expression Presents a Novel Pathway of Carcinogenesis in Biliary Carcinomas. Am J Clin Pathol. 2016;145(6):815-25. DOI:10.1093/ajcp/aqw071
41. Morine Y, Shimada M, Iwahashi S, et al. Role of histone deacetylase expression in intrahepatic cholangiocarcinoma. Surgery. 2012;151(3):412-9. DOI:10.1016/j.surg.2011.07.038
42. Gradilone S, Radtke B, Bogert P, et al. HDAC6 Inhibition Restores Ciliary Expression and Decreases Tumor Growth. Cancer Res. 2013;73(7):2259-70. DOI:10.1158/0008-5472.can-12-2938
43. Pant K, Peixoto E, Richard S, Gradilone SA. Role of Histone Deacetylases in Carcinogenesis: Potential Role in Cholangiocarcinoma. Cells. 2020;9(3):780. DOI:10.3390/cells9030780
44. Nakagawa S, Okabe H, Sakamoto Y, et al. Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Promotes Progression of Cholangiocarcinoma Cells by Regulating Cell Cycle and Apoptosis. Ann Surg Oncol. 2013;20(S3):667-75. DOI:10.1245/s10434-013-3135-y

Авторы

С.В. Чулкова*1,2, В.И. Логинов3, Д.В. Подлужный1, А.В. Егорова2, Д.Г. Семичев2, И.А. Гладилина1,2, Н.Е. Кудашкин1,2

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
3 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», Москва, Россия
*chulkova@mail.ru

________________________________________________

Svetlana V. Chulkova*1,2, Vitaly I. Loginov3, Danil V. Podluzhny1, Angelina V. Egorova2, Dmitry G. Semichev2, Irina A. Gladilina1,2, Nikolai E. Kudashkin1,2

1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
3 Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia
*chulkova@mail.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.