Место дурвалумаба в терапии рака желчевыводящей системы

Бредер В.В., Ледин Е.В., Чубенко В.А., Орлова Р.В., Петкау В.В., Покатаев И.А. Место дурвалумаба в терапии рака желчевыводящей системы. Современная Онкология. 2022;24(4):407–412.
DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202006

© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г.

________________________________________________

Breder VV, Ledin EV, Chubenko VA, Orlova RV, Petkau VV, Pokataev IA. Place of durvalumab in the treatment of biliary tract cancer: A review. Journal of Modern Oncology. 2022;24(4):407–412.
DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202006

Читать PDF

Аннотация

Рак желчевыводящей системы (РЖС) – группа редких и агрессивных видов злокачественных новообразований, развивающихся из эпителия внутри- и внепеченочных желчных протоков (холангиокарциномы) и желчного пузыря. Прогноз этого заболевания неблагоприятный: менее 5% всех пациентов с РЖС остаются живы через 5 лет после постановки диагноза. Радикальное хирургическое вмешательство остается единственным основным методом лечения РЖС на ранней стадии, а противоопухолевая химиотерапия лишь незначительно увеличивает продолжительность жизни пациентов с неоперабельным или метастатическим РЖС. С появлением таргетных препаратов, в частности моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, стала активно изучаться возможность их комбинации с существующими вариантами химиотерапии. Результаты исследования III фазы TOPAZ-1 показали, что добавление дурвалумаба значительно увеличивает эффективность стандартной терапии 1-й линии в отношении общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, частоты объективного ответа и продолжительности ответа на лечение. Комбинированная терапия обладала благоприятным профилем переносимости и не увеличивала частоту прекращения лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией в отдельности. В настоящее время комбинация дурвалумаба и химиотерапии (гемцитабин/цисплатин) одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для терапии местно-распространенного или метастатического РЖС. В июле 2022 г. на основании данных, полученных в исследовании TOPAZ-1, дурвалумаб в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) был включен в клинические практические рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) в качестве предпочтительной схемы (категория 1) 1-й линии терапии местно-распространенного или метастатического РЖС, что позволяет считать его новым стандартом терапии РЖС. Кроме того, комбинация дурвалумаба с гемцитабином и цисплатином недавно добавлена в практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей печени и желчевыводящей системы Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) в качестве альтернативы стандартной терапии 1-й линии РЖС.

Ключевые слова: рак желчевыводящей системы, холангиокарцинома, рак желчного пузыря, дурвалумаб, иммунотерапия, TOPAZ-1

________________________________________________

Biliary tract cancer (BTC) is a group of rare and aggressive types of malignancies that arise from the epithelium of the intra- and extrahepatic bile ducts (cholangiocarcinoma) and gallbladder. The prognosis of unresectable BTC is poor, and less than 5% of patients are alive at 5 years after diagnosis. Radical surgical resection remains the only potentially curative treatment for early stage BTC, and antitumor chemotherapy extends survival rates in patients with unresectable or metastatic BTC. With the emerging of monoclonal antibodies targeting immune checkpoints, the possibility of such therapy in first- and subsequent-line treatment of advanced BTC has been actively studied. The positive high-level results from the TOPAZ-1 Phase III trial showed durvalumab, in combination with standard-of-care chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin), statistically improved overall survival versus chemotherapy alone and showed improvements versus chemotherapy alone in prespecified secondary endpoints including progression-free survival and objective response rate. Durvalumab plus chemotherapy was well tolerated, had a similar safety profile versus the comparator arm and did not increase the discontinuation rate due to adverse events compared to chemotherapy alone. The U.S. Food and Drug Administration approved the combination of durvalumab and chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as the first immunotherapy regimen for patients with locally advanced or metastatic BTC. In July 2022, durvalumab plus chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) was added to the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) as a preferred regimen category 1 in first-line therapy for Unresectable or metastatic BTC based on the data from TOPAZ-1. In addition, the durvalumab plus gemcitabine and cisplatin was recently added to the practical recommendations of the Russian Society of Clinical Oncology (RUSSCO) for the treatment of hepatobiliary cancers as an alternative to standard first-line treatment of BTC.

Keywords: biliary tract cancer, cholangiocarcinoma, gallbladder cancer, durvalumab, immunotherapy, TOPAZ-1

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Valle JW, Kelley RK, Nervi B, et al. Biliary tract cancer. Lancet. 2021;397(10272):428‑44. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00153-7
2. Ho J, Curley SA. Diagnosis and management of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma. The Lancet. 2016;397:121-63. DOI:10.1007/978-3-319-34244-3_7
3. Goetze TO. Gallbladder carcinoma: Prognostic factors and therapeutic options. World J Gastroenterol. 2015;21(43):12211. DOI:10.3748/wjg.v21.i43.12211
4. Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):261-80. DOI:10.1038/nrgastro.2016.51
5. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007;245(5):755-62. DOI:10.1097/01.sla.0000251366.62632.d3
6. Bergquist A, von Seth E. Epidemiology of cholangiocarcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(2):221-32. DOI:10.1016/j.bpg.2015.02.003
7. Randi G, Malvezzi M, Levi F, et al. Epidemiology of biliary tract cancers: an update. Ann Oncol. 2009;20(1):146-59. DOI:10.1093/annonc/mdn533
8. Florio AA, Ferlay J, Znaor A, et al. Global trends in intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma incidence from 1993 to 2012. Cancer. 2020;126(11):2666-78. DOI:10.1002/cncr.32803
9. Boilève A, Hilmi M, Smolenschi C, et al. Immunotherapy in Advanced Biliary Tract Cancers. Cancers (Basel). 2021;13(7):1569. DOI:10.3390/cancers13071569
10. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021 [Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO. Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2020 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena − filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2021 (in Russian)].
11. Петкау В.В., Тарханов А.А., Киселев Е.А., Цой Д.Л. Эпидемиология холангиокарциномы в Свердловской области. Злокачественные опухоли. 2019;9(3S1):76. [Petkau VV, Tarkhanov AA, Kiselev EA, Tsoi DL. Epidemiologiia kholangiokartsinomy v Sverdlovskoi oblasti. Zlokachestvennye opukholi. 2019;9(3S1):76 (in Russian)].
12. Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;54(1):173-84. DOI:10.1002/hep.24351
13. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet. 2014;383(9935):2168-79. DOI:10.1016/S0140-6736(13)61903-0
14. Shaffer E, Hundal R. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol. 2014;383(9935):99. DOI:10.2147/CLEP.S37357
15. Abdel-Rahman O, Elsayed Z, Elhalawani H. Gemcitabine-based chemotherapy for advanced biliary tract carcinomas. Cochrane Database Syst Rev. 2018;4(4):CD011746. DOI:10.1002/14651858.CD011746.pub2
16. Valle JW, Wasan H, Johnson P, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study – The UK ABC-01 Study. Br J Cancer. 2009;101(4):621-7. DOI:10.1038/sj.bjc.6605211
17. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-81. DOI:10.1056/NEJMoa0908721
18. Decker WK, da Silva RF, Sanabria MH, et al. Cancer immunotherapy: historical perspective of a clinical revolution and emerging preclinical animal models. Front Immunol. 2017;8(14):829. DOI:10.3389/fimmu.2017.00829
19. Ciardiello D, Vitiello PP, Cardone C, et al. Immunotherapy of colorectal cancer: Challenges for therapeutic efficacy. Cancer Treat Rev. 2019;76(14):22-32. DOI:10.1016/j.ctrv.2019.04.003
20. Akinboro O, Vallejo JJ, Mishra-Kalyani PS, et al. Outcomes of anti-PD-(L1) therapy in combination with chemotherapy versus immunotherapy (IO) alone for first-line (1L) treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score 1-49%: FDA pooled analysis. J Clin Oncol. 2021;39(15):9001. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9001
21. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-39. DOI:10.1016/S0140-6736(19)32222-6
22. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. LBA61 Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. Annals of Oncology. 2021;32(5):S1283-346. DOI:10.1016/annonc/annonc741
23. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):51-65. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30539-8
24. Mathieu L, Shah S, Pai-Scherf L, et al. FDA Approval summary: atezolizumab and durvalumab in combination with platinum-based chemotherapy in extensive stage small cell lung cancer. Oncologist. 2021;26(5):433-8. DOI:10.1002/onco.13752
25. EMA. Imfinzi: EPAR – Product information. European Medicines Agency 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 12.10.2022.
26. de Mello RA, Veloso AF, Esrom Catarina P, et al. Potential role of immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2016;10(5):21-30. DOI:10.2147/OTT.S90459
27. Oh D-Y, Lee K-H, Lee D-W, et al. Phase II study assessing tolerability, efficacy, and biomarkers for durvalumab (D) ± tremelimumab (T) and gemcitabine/cisplatin (GemCis) in chemo-naïve advanced biliary tract cancer (aBTC). J Clin Oncol. 2020;38(15):4520. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4520
28. Oh D-Y, Lee K-H, Lee D-W, et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(6):522-32. DOI:10.1016/S2468-1253(22)00043-7
29. Oh D-Y, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid. 2022;1(8). DOI:10.1056/EVIDoa2200015
30. Oh D, He AR, Qin S, et al. 56P – Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). Annals of Oncology. 2022;33(7):S19-26. DOI:10.1016/annonc/annonc1036
31. NCCN Guidelines. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Hepatobiliary Cancers. Version 3. 2022. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/category_1. Accessed: 14.11.2022.
32. Бредер В.В., Базин И.С., Балахнин П.В., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных злокачественными опухолями печени и желчевыводящей системы. Злокачественные Опухоли : Практические Рекомендации RUSSCO. 2022;12:467-529 [Breder VV, Bazin IS, Balakhnin PV, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu bol'nykh zlokachestvennymi opukholiami pecheni i zhelchevyvodiashchei sistemy. Zlokachestvennye Opukholi : Prakticheskie Rekomendatsii RUSSCO. 2022;12:467-529 (in Russian)]. DOI:10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-467-529

________________________________________________

1. Valle JW, Kelley RK, Nervi B, et al. Biliary tract cancer. Lancet. 2021;397(10272):428‑44. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00153-7
2. Ho J, Curley SA. Diagnosis and management of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma. The Lancet. 2016;397:121-63. DOI:10.1007/978-3-319-34244-3_7
3. Goetze TO. Gallbladder carcinoma: Prognostic factors and therapeutic options. World J Gastroenterol. 2015;21(43):12211. DOI:10.3748/wjg.v21.i43.12211
4. Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):261-80. DOI:10.1038/nrgastro.2016.51
5. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007;245(5):755-62. DOI:10.1097/01.sla.0000251366.62632.d3
6. Bergquist A, von Seth E. Epidemiology of cholangiocarcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(2):221-32. DOI:10.1016/j.bpg.2015.02.003
7. Randi G, Malvezzi M, Levi F, et al. Epidemiology of biliary tract cancers: an update. Ann Oncol. 2009;20(1):146-59. DOI:10.1093/annonc/mdn533
8. Florio AA, Ferlay J, Znaor A, et al. Global trends in intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma incidence from 1993 to 2012. Cancer. 2020;126(11):2666-78. DOI:10.1002/cncr.32803
9. Boilève A, Hilmi M, Smolenschi C, et al. Immunotherapy in Advanced Biliary Tract Cancers. Cancers (Basel). 2021;13(7):1569. DOI:10.3390/cancers13071569
10. Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO. Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2020 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena − filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2021 (in Russian).
11. Petkau VV, Tarkhanov AA, Kiselev EA, Tsoi DL. Epidemiologiia kholangiokartsinomy v Sverdlovskoi oblasti. Zlokachestvennye opukholi. 2019;9(3S1):76 (in Russian).
12. Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;54(1):173-84. DOI:10.1002/hep.24351
13. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet. 2014;383(9935):2168-79. DOI:10.1016/S0140-6736(13)61903-0
14. Shaffer E, Hundal R. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin Epidemiol. 2014;383(9935):99. DOI:10.2147/CLEP.S37357
15. Abdel-Rahman O, Elsayed Z, Elhalawani H. Gemcitabine-based chemotherapy for advanced biliary tract carcinomas. Cochrane Database Syst Rev. 2018;4(4):CD011746. DOI:10.1002/14651858.CD011746.pub2
16. Valle JW, Wasan H, Johnson P, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study – The UK ABC-01 Study. Br J Cancer. 2009;101(4):621-7. DOI:10.1038/sj.bjc.6605211
17. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-81. DOI:10.1056/NEJMoa0908721
18. Decker WK, da Silva RF, Sanabria MH, et al. Cancer immunotherapy: historical perspective of a clinical revolution and emerging preclinical animal models. Front Immunol. 2017;8(14):829. DOI:10.3389/fimmu.2017.00829
19. Ciardiello D, Vitiello PP, Cardone C, et al. Immunotherapy of colorectal cancer: Challenges for therapeutic efficacy. Cancer Treat Rev. 2019;76(14):22-32. DOI:10.1016/j.ctrv.2019.04.003
20. Akinboro O, Vallejo JJ, Mishra-Kalyani PS, et al. Outcomes of anti-PD-(L1) therapy in combination with chemotherapy versus immunotherapy (IO) alone for first-line (1L) treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score 1-49%: FDA pooled analysis. J Clin Oncol. 2021;39(15):9001. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9001
21. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-39. DOI:10.1016/S0140-6736(19)32222-6
22. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. LBA61 Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. Annals of Oncology. 2021;32(5):S1283-346. DOI:10.1016/annonc/annonc741
23. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):51-65. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30539-8
24. Mathieu L, Shah S, Pai-Scherf L, et al. FDA Approval summary: atezolizumab and durvalumab in combination with platinum-based chemotherapy in extensive stage small cell lung cancer. Oncologist. 2021;26(5):433-8. DOI:10.1002/onco.13752
25. EMA. Imfinzi: EPAR – Product information. European Medicines Agency 2018. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_en.pdf. Accessed: 12.10.2022.
26. de Mello RA, Veloso AF, Esrom Catarina P, et al. Potential role of immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2016;10(5):21-30. DOI:10.2147/OTT.S90459
27. Oh D-Y, Lee K-H, Lee D-W, et al. Phase II study assessing tolerability, efficacy, and biomarkers for durvalumab (D) ± tremelimumab (T) and gemcitabine/cisplatin (GemCis) in chemo-naïve advanced biliary tract cancer (aBTC). J Clin Oncol. 2020;38(15):4520. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4520
28. Oh D-Y, Lee K-H, Lee D-W, et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(6):522-32. DOI:10.1016/S2468-1253(22)00043-7
29. Oh D-Y, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid. 2022;1(8). DOI:10.1056/EVIDoa2200015
30. Oh D, He AR, Qin S, et al. 56P – Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). Annals of Oncology. 2022;33(7):S19-26. DOI:10.1016/annonc/annonc1036
31. NCCN Guidelines. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Hepatobiliary Cancers. Version 3. 2022. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/category_1. Accessed: 14.11.2022.
32. Breder VV, Bazin IS, Balakhnin PV, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu bol'nykh zlokachestvennymi opukholiami pecheni i zhelchevyvodiashchei sistemy. Zlokachestvennye Opukholi : Prakticheskie Rekomendatsii RUSSCO. 2022;12:467-529 (in Russian). DOI:10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-467-529

Авторы

В.В. Бредер*1, Е.В. Ледин2, В.А. Чубенко3, Р.В. Орлова4, В.В. Петкау5, И.А. Покатаев6

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2 Клиническая больница №2 АО «Группа компаний "Медси"», Москва, Россия;
3 ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия;
4 ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия;
5 ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер», Екатеринбург, Россия;
6 ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
*vbreder@yandex.ru

________________________________________________

Valeriy V. Breder*1, Evgenii V. Ledin2, Viacheslav A. Chubenko3, Rashida V. Orlova4, Vladislav V. Petkau5, Ilya A. Pokataev6

1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2 Clinical Hospital №2 "Medsi Group of Companies", Moscow, Russia;
3 Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (oncological), Saint Petersburg, Russia;
4 City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg, Russia;
5 Sverdlovsk Regional Oncological Dispensary, Ekaterinburg, Russia;
6 City Clinical Oncological Hospital, Moscow, Russia
*vbreder@yandex.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.