Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Связь интегринового профиля первичной опухоли с метастазированием в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы
Завьялова М.В., Кузнецов Г.А., Григорьева Е.С., Таширева Л.А., Письменный Д.С., Перельмутер В.М. Связь интегринового профиля первичной опухоли с метастазированием в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы. Современная Онкология. 2023;25(3):330–335. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202411
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
________________________________________________
Zavyalova MV, Kuznecov GA, Grigoryeva ES, Tashireva LA, Pismenny DS, Perelmuter VM. Relationship of the integrin profile of the primary tumor to metastasis to regional lymph nodes in breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2023;25(3):330–335. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202411
Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения. Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.
Аннотация
Обоснование. Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкозаболеваемости и смертности. Вовлечение большого количества региональных лимфоузлов считается прогностически неблагоприятным фактором. Механизмы развития метастазирования в регионарные лимфоузлы вообще и распространенного лимфогенного метастазирования в частности до конца не изучены. Интегрины участвуют в метастатическом процессе, опосредуя инвазию опухолевых клеток и адгезию к эндотелию сосудов.
Цель. Изучить роль интегринов в лимфогенном метастазировании.
Материалы и методы. В исследование включены 72 больных с неспецифицированной инвазивной протоковой карциномой молочной железы T1-4N0-3M0-1, которым проводилось оперативное лечении на базе ФГБНУ «Томский НИМЦ». Средний возраст составил 51,2 года. В соответствии с клиническими и морфологическими данными пациенты получали противоопухолевое лечение. Исследовалась ткань первичной опухоли, полученная методом трепанобиопсии. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования проводились по стандартной методике. В клетках первичной опухоли оценивалось наличие или отсутствие цитоплазматической или мембранной/цитоплазматической колокализации экспрессии CD61 (Integrin beta 3), CD104 (Integrin beta 4), CD51 (Integrin alpha-V). При статистической обработке результатов использовались критерий Фишера и однофакторный регрессионный анализ.
Результаты. В группе с поражением лимфоузлов, соответствующим N3, частота цитоплазматической экспрессии CD61 оказалась выше на уровне тенденции (40,9 и 18%; p=0,074). В группе больных с N3 чаще обнаруживалась позитивная цитоплазматическая экспрессия CD104 (37,5 и 15,0%; p=0,029) и мембранной и цитоплазматической колокализации (52,6 и 15,1%; p=0,004). В группе с поражением лимфоузлов, соответствующим N1 и N2, мембранная и цитоплазматическая колокализация экспрессии CD104 встречалась реже (15,8 и 54,7%; p=0,006). При исследовании частоты экспрессии интегрина CD51 не выявлено значимых различий в зависимости от выраженности лимфогенного метастазирования.
Заключение. Экспрессия CD104 в клетках первичной опухоли имеет выраженную ассоциацию с распространенным лимфогенным метастазированием. Исследование роли интегринов в развитии лимфогенного метастазирования перспективно как для прогноза распространенности данного процесса в предоперационном периоде, так и для поиска методов воздействия на опухоль.
Ключевые слова: рак молочной железы, первичная опухоль, интегрины, метастазы в регионарные лимфоузлы
Цель. Изучить роль интегринов в лимфогенном метастазировании.
Материалы и методы. В исследование включены 72 больных с неспецифицированной инвазивной протоковой карциномой молочной железы T1-4N0-3M0-1, которым проводилось оперативное лечении на базе ФГБНУ «Томский НИМЦ». Средний возраст составил 51,2 года. В соответствии с клиническими и морфологическими данными пациенты получали противоопухолевое лечение. Исследовалась ткань первичной опухоли, полученная методом трепанобиопсии. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования проводились по стандартной методике. В клетках первичной опухоли оценивалось наличие или отсутствие цитоплазматической или мембранной/цитоплазматической колокализации экспрессии CD61 (Integrin beta 3), CD104 (Integrin beta 4), CD51 (Integrin alpha-V). При статистической обработке результатов использовались критерий Фишера и однофакторный регрессионный анализ.
Результаты. В группе с поражением лимфоузлов, соответствующим N3, частота цитоплазматической экспрессии CD61 оказалась выше на уровне тенденции (40,9 и 18%; p=0,074). В группе больных с N3 чаще обнаруживалась позитивная цитоплазматическая экспрессия CD104 (37,5 и 15,0%; p=0,029) и мембранной и цитоплазматической колокализации (52,6 и 15,1%; p=0,004). В группе с поражением лимфоузлов, соответствующим N1 и N2, мембранная и цитоплазматическая колокализация экспрессии CD104 встречалась реже (15,8 и 54,7%; p=0,006). При исследовании частоты экспрессии интегрина CD51 не выявлено значимых различий в зависимости от выраженности лимфогенного метастазирования.
Заключение. Экспрессия CD104 в клетках первичной опухоли имеет выраженную ассоциацию с распространенным лимфогенным метастазированием. Исследование роли интегринов в развитии лимфогенного метастазирования перспективно как для прогноза распространенности данного процесса в предоперационном периоде, так и для поиска методов воздействия на опухоль.
Ключевые слова: рак молочной железы, первичная опухоль, интегрины, метастазы в регионарные лимфоузлы
________________________________________________
Background. Breast cancer ranks first in the structure of cancer morbidity and mortality. Involvement of a large number of regional lymph nodes is considered a poor prognostic outcome. The mechanisms of development of lymphogenous metastasis in general and common in particular are not fully understood. Integrins are involved in the metastatic process by mediating tumor cell invasion and adhesion to vascular endothelium.
Aim. To study the role of integrins in lymphogenous metastasis.
Materials and methods. The study included 72 patients diagnosed with invasive breast carcinoma of no special type who underwent surgical treatment on the basis of the cancer research institute national research medical center. The average age reached 51.2 years. In accordance with the indications and morphological data, the patients underwent antitumor treatment. The tissue of the primary tumor obtained by trepanbiopsy. Histological and immunohistochemical examination was carried out according to the standard method. In primary tumor cells, the presence or absence of cytoplasmic or membrane/cytoplasmic colocalization of CD61 (Integrin beta 3), CD104 (Integrin beta 4), CD51 (Integrin alpha-V) expression was assessed. When statistically processing the results, Fisher's test and one-way regression analysis were used.
Results. In the N3 group, the frequency of cytoplasmic expression of CD 61 was higher at the trend level (40.9 and 18%; p=0.074). In the group of patients with N3, positive cytoplasmic expression of CD104 (37.5 and 15.0%; p=0.029) and membrane and cytoplasmic colocalization (52.6 and 15.1%; p=0.004) were more often detected. In the group with N1 and N2, membrane and cytoplasmic colocalization of CD104 expression was less common (15.8 and 54.7%; p=0.006). When studying the expression frequency of CD51 integrin, no significant differences were found depending on the severity of lymphogenous metastasis.
Conclusion. Expression of CD104 in primary tumor cells is strongly associated with widespread lymphogenous metastasis. Studies of the role of integrins in the development of lymphogenous metastasis are promising for predicting the prevalence of this process in the preoperative period and for searching for methods of influencing the tumor.
Keywords: breast cancer, primary tumor, integrins, lymphogenous metastases
Полный текст
Список литературы
1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021 [Zlokachestvennie novoobrazovaniia v Rossii v 2020 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO Shahzadovoi. Moscow: MNIOI im. P.A. Gercena − filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2021 (in Russian)].
2. Nathanson SD, Mahan M. Sentinel lymph node pressure in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2011;18(13):3791-6. DOI:10.1245/s10434-011-1796-y
3. Karaman S, Detmar M. Mechanisms of lymphatic metastasis. J Clin Investig. 2014;124(3):922-8. DOI:10.1172/JCI71606
4. Cracolici V, Parilla M, Henriksen KJ, Cipriani NA. An evaluation of CD61 immunohistochemistry in identifcation of vascular invasion in follicular thyroid neoplasms. Head Neck Pathol. 2020;14:399-405. DOI:10.1007/s12105-019-01048-8
5. Xiong J, Yan L, Zou C, et al. Integrins regulate stemness in solid tumor: an emerging therapeutic target. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1-18. DOI:10.1186/s13045-021-01192-1
6. Zent R, Pozzi A. Cell-extracellular matrix interactions in cancer. New York, 2010; p. 19-41.
7. Bierie B, Pierce SE, Kroeger C, et al. Integrin-β4 identifies cancer stem cell-enriched populations of partially mesenchymal carcinoma cells. Proceed Nat Acad Sci.
2017;114(12):E2337-46. DOI:10.1073/pnas.1618298114
8. Kechagia JZ, Ivaska J, Roca-Cusachs P. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(8):457-73. DOI:10.1038/s41580-019-0134-2
9. Seguin L, Kato S, Franovic A, et al. An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014;16(5):457‑68. DOI:10.1038/ncb2953
10. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast tumours. Lyon (France): International Agency for Pesearch on Cancer; 2019. WHO classification of tumours series, 5th ed.;
vol. 2. Available at: https://publications.iarc.fr/581. Accessed: 15.07.2022.
11. Bertero L, Massa F, Metovic J, et al. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria – What has changed and why? Virchows Arch. 2018;472(4):519-31. DOI:10.1007/s00428-017-2276-y
12. Стенина М. Б., Жукова Л. Г., Королева И. А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2020;10:3s2 [Stenina M B, Zhukova L G, Koroleva I A, et al. Prakticheskie rekomendacii po lekarstvennomu lecheniiu raka molochnoi zhelezy. Zlokachestvennie opuholi: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO. 2020;10:3s2 (in Russian)]. DOI:10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-09
13. Frisch SM, Screaton RA. Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell Biol. 2001;13(5):555‑62. DOI:10.1016/s0955-0674(00)00251-9.
14. Zahir N, Lakins JN, Russell A, et al. Autocrine laminin-5 ligates α6β4 integrin and activates RAC and NFκB to mediate anchorage-independent survival of mammary tumors. J Cell Biol.2003;163(6):1397-407. DOI:10.1083/jcb.200302023
15. Bertotti A, Comoglio PM, Trusolino L. β4 integrin activates a Shp2-Src signaling pathway that sustains HGF-induced anchorage-independent growth. J Cell Biol.
2006;175(6):993-1003. DOI:10.1083/jcb.200605114
16. Friedland JC, Lakins JN, Kazanietz MG, et al. α6β4 integrin activates Rac-dependent p21-activated kinase 1 to drive NF-κB-dependent resistance to apoptosis in 3D mammary acini. J Cell Sci. 2007;120(20):3700-12. DOI:10.1242/jcs.03484
17. Giampieri S, Manning C, Hooper S, et al. Localized and reversible TGFβ signalling switches breast cancer cells from cohesive to single cell motility. Nat Cell Biol.
2009;11(11):1287-96. DOI:10.1038/ncb1973
18. Cooper J, Giancotti FG. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell. 2019;35(3):347-67. DOI:10.1016/j.ccell.2019.01.007
2. Nathanson SD, Mahan M. Sentinel lymph node pressure in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2011;18(13):3791-6. DOI:10.1245/s10434-011-1796-y
3. Karaman S, Detmar M. Mechanisms of lymphatic metastasis. J Clin Investig. 2014;124(3):922-8. DOI:10.1172/JCI71606
4. Cracolici V, Parilla M, Henriksen KJ, Cipriani NA. An evaluation of CD61 immunohistochemistry in identifcation of vascular invasion in follicular thyroid neoplasms. Head Neck Pathol. 2020;14:399-405. DOI:10.1007/s12105-019-01048-8
5. Xiong J, Yan L, Zou C, et al. Integrins regulate stemness in solid tumor: an emerging therapeutic target. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1-18. DOI:10.1186/s13045-021-01192-1
6. Zent R, Pozzi A. Cell-extracellular matrix interactions in cancer. New York, 2010; p. 19-41.
7. Bierie B, Pierce SE, Kroeger C, et al. Integrin-β4 identifies cancer stem cell-enriched populations of partially mesenchymal carcinoma cells. Proceed Nat Acad Sci.
2017;114(12):E2337-46. DOI:10.1073/pnas.1618298114
8. Kechagia JZ, Ivaska J, Roca-Cusachs P. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(8):457-73. DOI:10.1038/s41580-019-0134-2
9. Seguin L, Kato S, Franovic A, et al. An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014;16(5):457‑68. DOI:10.1038/ncb2953
10. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast tumours. Lyon (France): International Agency for Pesearch on Cancer; 2019. WHO classification of tumours series, 5th ed.;
vol. 2. Available at: https://publications.iarc.fr/581. Accessed: 15.07.2022.
11. Bertero L, Massa F, Metovic J, et al. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria – What has changed and why? Virchows Arch. 2018;472(4):519-31. DOI:10.1007/s00428-017-2276-y
12. Стенина М. Б., Жукова Л. Г., Королева И. А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2020;10:3s2 [Stenina M B, Zhukova L G, Koroleva I A, et al. Prakticheskie rekomendacii po lekarstvennomu lecheniiu raka molochnoi zhelezy. Zlokachestvennie opuholi: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO. 2020;10:3s2 (in Russian)]. DOI:10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-09
13. Frisch SM, Screaton RA. Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell Biol. 2001;13(5):555‑62. DOI:10.1016/s0955-0674(00)00251-9.
14. Zahir N, Lakins JN, Russell A, et al. Autocrine laminin-5 ligates α6β4 integrin and activates RAC and NFκB to mediate anchorage-independent survival of mammary tumors. J Cell Biol.2003;163(6):1397-407. DOI:10.1083/jcb.200302023
15. Bertotti A, Comoglio PM, Trusolino L. β4 integrin activates a Shp2-Src signaling pathway that sustains HGF-induced anchorage-independent growth. J Cell Biol.
2006;175(6):993-1003. DOI:10.1083/jcb.200605114
16. Friedland JC, Lakins JN, Kazanietz MG, et al. α6β4 integrin activates Rac-dependent p21-activated kinase 1 to drive NF-κB-dependent resistance to apoptosis in 3D mammary acini. J Cell Sci. 2007;120(20):3700-12. DOI:10.1242/jcs.03484
17. Giampieri S, Manning C, Hooper S, et al. Localized and reversible TGFβ signalling switches breast cancer cells from cohesive to single cell motility. Nat Cell Biol.
2009;11(11):1287-96. DOI:10.1038/ncb1973
18. Cooper J, Giancotti FG. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell. 2019;35(3):347-67. DOI:10.1016/j.ccell.2019.01.007
________________________________________________
1. Zlokachestvennie novoobrazovaniia v Rossii v 2020 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO Shahzadovoi. Moscow: MNIOI im. P.A. Gercena − filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2021 (in Russian).
2. Nathanson SD, Mahan M. Sentinel lymph node pressure in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2011;18(13):3791-6. DOI:10.1245/s10434-011-1796-y
3. Karaman S, Detmar M. Mechanisms of lymphatic metastasis. J Clin Investig. 2014;124(3):922-8. DOI:10.1172/JCI71606
4. Cracolici V, Parilla M, Henriksen KJ, Cipriani NA. An evaluation of CD61 immunohistochemistry in identifcation of vascular invasion in follicular thyroid neoplasms. Head Neck Pathol. 2020;14:399-405. DOI:10.1007/s12105-019-01048-8
5. Xiong J, Yan L, Zou C, et al. Integrins regulate stemness in solid tumor: an emerging therapeutic target. J Hematol Oncol. 2021;14(1):1-18. DOI:10.1186/s13045-021-01192-1
6. Zent R, Pozzi A. Cell-extracellular matrix interactions in cancer. New York, 2010; p. 19-41.
7. Bierie B, Pierce SE, Kroeger C, et al. Integrin-β4 identifies cancer stem cell-enriched populations of partially mesenchymal carcinoma cells. Proceed Nat Acad Sci.
2017;114(12):E2337-46. DOI:10.1073/pnas.1618298114
8. Kechagia JZ, Ivaska J, Roca-Cusachs P. Integrins as biomechanical sensors of the microenvironment. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(8):457-73. DOI:10.1038/s41580-019-0134-2
9. Seguin L, Kato S, Franovic A, et al. An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nat Cell Biol. 2014;16(5):457‑68. DOI:10.1038/ncb2953
10. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast tumours. Lyon (France): International Agency for Pesearch on Cancer; 2019. WHO classification of tumours series, 5th ed.;
vol. 2. Available at: https://publications.iarc.fr/581. Accessed: 15.07.2022.
11. Bertero L, Massa F, Metovic J, et al. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria – What has changed and why? Virchows Arch. 2018;472(4):519-31. DOI:10.1007/s00428-017-2276-y
12. Stenina M B, Zhukova L G, Koroleva I A, et al. Prakticheskie rekomendacii po lekarstvennomu lecheniiu raka molochnoi zhelezy. Zlokachestvennie opuholi: Prakticheskie rekomendacii RUSSCO. 2020;10:3s2 (in Russian). DOI:10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-09
13. Frisch SM, Screaton RA. Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell Biol. 2001;13(5):555‑62. DOI:10.1016/s0955-0674(00)00251-9.
14. Zahir N, Lakins JN, Russell A, et al. Autocrine laminin-5 ligates α6β4 integrin and activates RAC and NFκB to mediate anchorage-independent survival of mammary tumors. J Cell Biol.2003;163(6):1397-407. DOI:10.1083/jcb.200302023
15. Bertotti A, Comoglio PM, Trusolino L. β4 integrin activates a Shp2-Src signaling pathway that sustains HGF-induced anchorage-independent growth. J Cell Biol. 2006;175(6):993-1003. DOI:10.1083/jcb.200605114
16. Friedland JC, Lakins JN, Kazanietz MG, et al. α6β4 integrin activates Rac-dependent p21-activated kinase 1 to drive NF-κB-dependent resistance to apoptosis in 3D mammary acini. J Cell Sci. 2007;120(20):3700-12. DOI:10.1242/jcs.03484
17. Giampieri S, Manning C, Hooper S, et al. Localized and reversible TGFβ signalling switches breast cancer cells from cohesive to single cell motility. Nat Cell Biol.
2009;11(11):1287-96. DOI:10.1038/ncb1973
18. Cooper J, Giancotti FG. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell. 2019;35(3):347-67. DOI:10.1016/j.ccell.2019.01.007
Авторы
М.В. Завьялова*1,2, Г.А. Кузнецов2, Е.С. Григорьева1, Л.А. Таширева1, Д.С. Письменный1,2, В.М. Перельмутер1
1ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Томск, Россия;
2ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
*zavyalovamv@mail.ru
1ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Томск, Россия;
2ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
*zavyalovamv@mail.ru
________________________________________________
Marina V. Zavyalova*1,2, Gleb A. Kuznecov2, Evgeniya S. Grigoryeva1, Liubov A Tashireva1, Dmitry S. Pismenny1,2, Vladimir M. Perelmuter1
1Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia;
2Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
*zavyalovamv@mail.ru
Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.