Редкие инсерции в 12-м экзоне гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах

Воропаева Е.Н., Кузнецова И.А., Бурундукова М.В., Нечунаева И.Н., Максимов В.Н., Поспелова Т.И. Редкие инсерции в 12-м экзоне гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах. Современная Онкология. 2026;28(1):83–88. DOI: 10.26442/18151434.2026.1.203512

________________________________________________

Voropaeva EN, Kuznetsova IA, Burundukova MV, Nechunaeva IN, Maхimov VN, Pospelova TI. Rare insertions in exon 12 of the NPM1 gene in patients with acute myeloid leukemias. Case reports. Journal of Modern Oncology. 2026;28(1):83–88. DOI: 10.26442/18151434.2026.1.203512

Читать PDF

Аннотация

Литературные данные свидетельствуют о том, что редкие (не-ABD-типа) инсерции в гене NPM1, независимо от других сочетанных мутаций и клинических факторов, обладают неблагоприятной прогностической значимостью. В настоящее время при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) идентифицировано более 60 различных вставок, локализованных в 12-м экзоне гена нуклеофосмина. В статье обобщены современные сведения о типах данных мутаций и описаны два клинических случая ОМЛ с новыми редкими инсерциями в гене NPM1. В ходе дополнительного молекулярно-генетического исследования рекуррентных мутаций в генах DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 в первом клиническом случае у пациентки с ОМЛ идентифицированы IDH1 р.R132C и новая, ранее не описанная мутация NPM1 р.W288Cfs*12, что по номенклатуре HGVS соответствует NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs). Больная погибла от инфекционных и токсических осложнений на 2-м курсе индукции ремиссии заболевания по протоколу "7+3". Данный клинический случай демонстрирует неудачу стандартного лечения, а именно недостижение полной ремиссии после 1-го индукционного курса, что является достоверным фактором плохого долгосрочного прогноза ОМЛ и свидетельствует о необходимости обсуждения вопроса о выполнении аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Во втором клиническом случае у пациента с ОМЛ идентифицированы FLT3-ITD c.612ins102b.p. и новая ранее не описанная мутация NPM1 р.W290Kfs*10, согласно номенклатуре Human Genome Variation Society (HGVS) NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs). Данный клинический случай является показательным примером быстрого достижения длительной ремиссии с отрицательным статусом минимальной остаточной болезни при применении комбинации таргетных препаратов, а также показывает то, как понимание молекулярно-генетических основ патогенеза заболевания приводит к разработке новых препаратов для направленной терапии ОМЛ, повышающих эффективность и возможности лечения сложных подгрупп больных, а также позволяющих получать ранее недостижимые результаты лечения.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, мутационный спектр, нуклеофосмин, DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1 р.W288Cfs*12, FLT3-ITD c.612ins102b.p., NPM1 р.W290Kfs*10

________________________________________________

Published data suggest that rare (non-ABD-type) insertions in the NPM1 gene, regardless of other mutations and clinical factors, are associated with an unfavorable prognosis. Currently, more than 60 different insertions in exon 12 of the nucleophosmin gene have been identified in acute myeloid leukemia (AML). The article summarizes current information on the types of these mutations and presents two clinical cases of AML with new rare insertions in the NPM1 gene. In an additional molecular genetic study of recurrent mutations in the DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1, and IDH2 genes, in the first clinical case, a patient with AML had IDH1 р.R132C and a new, previously unreported mutation NPM1 р.W288Cfs*12, which corresponds to NM_002520.7(NPM1):c.863_864insTGCT(p.Trp288fs) in the HGVS nomenclature. The patient died from infectious and toxic complications in the second line of the remission induction therapy according to the "7+3" protocol. This clinical case demonstrates the failure of standard treatment, namely the failure to achieve complete remission after the first line of remission induction therapy, which is a significant factor in the poor long-term prognosis of AML and indicates the need to consider allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. In the second clinical case, a patient with AML had FLT3-ITD c.612ins102b.p. and a new previously unreported mutation NPM1 p. W290Kfs*10, NM_002520.7(NPM1):c.868_869insAAGC(p.Trp290fs) according to the nomenclature of the Human Genome Variation Society (HGVS). This case is an illustrative example of the rapid achievement of long-term MRD-negative remission using a combination of targeted drugs, and also shows how understanding the molecular and genetic basis of the disease pathogenesis leads to the development of new drugs for targeted therapy of AML, increasing the effectiveness and capabilities of treatment of complex subgroups of patients, as well as allowing to obtain previously unattainable treatment outcomes.

Keywords: acute myeloid leukemia, mutation spectrum, nucleophosmin, DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1 р.W288Cfs*12, FLT3-ITD c.612ins102b.p., NPM1 р.W290Kfs*10

Полный текст

Материалы доступны только для специалистов сферы здравоохранения.
Чтобы посмотреть материал полностью Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь.

Список литературы

1. Воропаева Е.Н., Бурундукова М.В., Лызлова А.А., и др. Мутации в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 и DNMT3A при остром миелоидном лейкозе. Сибирский онкологический журнал. 2025;24(1):125-41 [Voropaeva EN, Burundukova MV, Lyzlova AA, et al. Mutations in the “hot spots” of the FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 and DNMT3A genes in acute myeloid leukemia. Siberian Journal of Oncology. 2025;24(1):125-41 (in Russian)]. DOI:10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141
2. Duployez N, Chebrek L, Helevaut N, et al. A novel type of NPM1 mutation characterized by multiple internal tandem repeats in a case of cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018;103(12):e575-77. DOI:10.3324/haematol.2018.190959
3. Falini B, Nicoletti I, Martelli MF, Mecucci C. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874-85. DOI:10.1182/blood-2006-07-012252
4. Yuan W, Payton JE, Holt MS, et al. Commonly dysregulated genes in murine APL cells. Blood. 2007;109(3):961-70. DOI:10.1182/blood-2006-07-036640
5. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254-66. DOI:10.1056/NEJMoa041974
6. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733-9. DOI:10.1182/blood-2005-06-2248
7. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740-6. DOI:10.1182/blood-2005-05-2164
8. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747-54. DOI:10.1182/blood-2005-05-2168
9. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al. Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2006;108(6):1999-2005. DOI:10.1182/blood-2006-03-007013
10. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al. Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood. 2005;106(4):1419-22. DOI:10.1182/blood-2005-03-0899
11. Suzuki T, Kiyoi H, Ozeki K, et al. Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(8):2854-61. DOI:10.1182/blood-2005-04-1733
12. Hart RK, Fokkema IFAC, DiStefano M, et al. HGVS Nomenclature 2024: improvements to community engagement, usability, and computability. Genome Med. 2024;16(1):149. DOI:10.1186/s13073-024-01421-5
13. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., и др. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 И WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток. Вестник уральской медицинской академической науки. 2016;2:89-101 [Vinogradov AV, Rezaykin AV, Salakhov DR, et al. DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Journal of Ural Medical Academic Science. 2016;2:89-101 (in Russian)]. DOI:10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101
14. Alpermann T, Schnittger S, Eder C, et al. Molecular subtypes of NPM1 mutations have different clinical profiles, specific patterns of accompanying molecular mutations and varying outcomes in intermediate risk acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(2):e55-8. DOI:10.3324/haematol.2015.133819
15. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-37. DOI:10.1182/blood.2022016867
16. Itzykson R. NPM1-mutated AML: how many diseases? Blood. 2024;144(7):681-8. DOI:10.1182/blood.2024025032
17. Yao Y, Lin X, Wang C, et al. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):87. DOI:10.1186/s40164-023-00449-4
18. Heath EM, Chan SM, Minden MD, et al. Biological and clinical consequences of NPM1 mutations in AML. Leukemia. 2017;31(4):798-807. DOI:10.1038/leu.2017.30
19. Pastore F, Greif PA, Schneider S, et al. The NPM1 mutation type has no impact on survival in cytogenetically normal AML. PLoS One. 2014;9(10):e109759. DOI:10.1371/journal.pone.0109759
20. Othman J, Potter N, Ivey A, et al. Molecular, clinical, and therapeutic determinants of outcome in NPM1-mutated AML. Blood. 2024;144(7):714-28. DOI:10.1182/blood.2024024310
21. Sondka Z, Dhir NB, Carvalho-Silva D, et al. COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1210-17. DOI:10.1093/nar/gkad986
22. Острые миелоидные лейкозы. Клинические рекомендации Минздрава России. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2?ysclid=m7v9e274kk388660652. Ссылка активна на 24.10.2025 [Ostrye mieloidnye leikozy. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2?ysclid=m7v9e274kk388660652. Accessed: 24.10.2025 (in Russian)].
23. de Bruijn I, Kundra R, Mastrogiacomo B, et al. Analysis and Visualization of Longitudinal Genomic and Clinical Data from the AACR Project GENIE Biopharma Collaborative in cBioPortal. Cancer Res. 2023;83(23):3861-87. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-0816
24. Hindley A, Catherwood MA, McMullin MF, Mills KI. Significance of NPM1 Gene Mutations in AML. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10040. DOI:10.3390/ijms221810040
25. Bolli N, Nicoletti I, De Marco MF, et al. Born to be exported: COOH-terminal nuclear export signals of different strength ensure cytoplasmic accumulation of nucleophosmin leukemic mutants. Cancer Res. 2007;67(13):6230-7. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-0273

________________________________________________

1. Voropaeva EN, Burundukova MV, Lyzlova AA, et al. Mutations in the “hot spots” of the FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 and DNMT3A genes in acute myeloid leukemia. Siberian Journal of Oncology. 2025;24(1):125-41 (in Russian). DOI:10.21294/1814-4861-2025-24-1-125-141
2. Duployez N, Chebrek L, Helevaut N, et al. A novel type of NPM1 mutation characterized by multiple internal tandem repeats in a case of cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Haematologica. 2018;103(12):e575-77. DOI:10.3324/haematol.2018.190959
3. Falini B, Nicoletti I, Martelli MF, Mecucci C. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874-85. DOI:10.1182/blood-2006-07-012252
4. Yuan W, Payton JE, Holt MS, et al. Commonly dysregulated genes in murine APL cells. Blood. 2007;109(3):961-70. DOI:10.1182/blood-2006-07-036640
5. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254-66. DOI:10.1056/NEJMoa041974
6. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733-9. DOI:10.1182/blood-2005-06-2248
7. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740-6. DOI:10.1182/blood-2005-05-2164
8. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747-54. DOI:10.1182/blood-2005-05-2168
9. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al. Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2006;108(6):1999-2005. DOI:10.1182/blood-2006-03-007013
10. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al. Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood. 2005;106(4):1419-22. DOI:10.1182/blood-2005-03-0899
11. Suzuki T, Kiyoi H, Ozeki K, et al. Clinical characteristics and prognostic implications of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(8):2854-61. DOI:10.1182/blood-2005-04-1733
12. Hart RK, Fokkema IFAC, DiStefano M, et al. HGVS Nomenclature 2024: improvements to community engagement, usability, and computability. Genome Med. 2024;16(1):149. DOI:10.1186/s13073-024-01421-5
13. Vinogradov AV, Rezaykin AV, Salakhov DR, et al. DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia with normal karyotype. Journal of Ural Medical Academic Science. 2016;2:89-101 (in Russian). DOI:10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101
14. Alpermann T, Schnittger S, Eder C, et al. Molecular subtypes of NPM1 mutations have different clinical profiles, specific patterns of accompanying molecular mutations and varying outcomes in intermediate risk acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(2):e55-8. DOI:10.3324/haematol.2015.133819
15. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-37. DOI:10.1182/blood.2022016867
16. Itzykson R. NPM1-mutated AML: how many diseases? Blood. 2024;144(7):681-8. DOI:10.1182/blood.2024025032
17. Yao Y, Lin X, Wang C, et al. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):87. DOI:10.1186/s40164-023-00449-4
18. Heath EM, Chan SM, Minden MD, et al. Biological and clinical consequences of NPM1 mutations in AML. Leukemia. 2017;31(4):798-807. DOI:10.1038/leu.2017.30
19. Pastore F, Greif PA, Schneider S, et al. The NPM1 mutation type has no impact on survival in cytogenetically normal AML. PLoS One. 2014;9(10):e109759. DOI:10.1371/journal.pone.0109759
20. Othman J, Potter N, Ivey A, et al. Molecular, clinical, and therapeutic determinants of outcome in NPM1-mutated AML. Blood. 2024;144(7):714-28. DOI:10.1182/blood.2024024310
21. Sondka Z, Dhir NB, Carvalho-Silva D, et al. COSMIC: a curated database of somatic variants and clinical data for cancer. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1210-17. DOI:10.1093/nar/gkad986
22. Ostrye mieloidnye leikozy. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2?ysclid=m7v9e274kk388660652. Accessed: 24.10.2025 (in Russian).
23. de Bruijn I, Kundra R, Mastrogiacomo B, et al. Analysis and Visualization of Longitudinal Genomic and Clinical Data from the AACR Project GENIE Biopharma Collaborative in cBioPortal. Cancer Res. 2023;83(23):3861-87. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-0816
24. Hindley A, Catherwood MA, McMullin MF, Mills KI. Significance of NPM1 Gene Mutations in AML. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10040. DOI:10.3390/ijms221810040
25. Bolli N, Nicoletti I, De Marco MF, et al. Born to be exported: COOH-terminal nuclear export signals of different strength ensure cytoplasmic accumulation of nucleophosmin leukemic mutants. Cancer Res. 2007;67(13):6230-7. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-0273

Авторы

Е.Н. Воропаева*^1–3, И.А. Кузнецова⁴, М.В. Бурундукова⁴, И.Н. Нечунаева⁴, В.Н. Максимов^2,3, Т.И. Поспелова²

¹ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация
²ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация
³Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация
⁴ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница №2», Новосибирск, Российская Федерация
*vena.81@mail.ru

________________________________________________

Elena N. Voropaeva*^1–3, Irina A. Kuznetsova⁴, Marina V. Burundukova⁴, Irina N. Nechunaeva⁴, Vladimir N. Maхimov^2,3, Tatiana I. Pospelova²

¹Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation
²Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation
³Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation
⁴City Clinical Hospital No. 2, Novosibirsk, Russian Federation
*vena.81@mail.ru

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.