Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения

Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К., Шмаков Р.Г., Барях Е.А., Воробьев В.И., Марьин Д.С., Скидан Н.И., Гемджян Э.Г., Мисюрин А.В., Кременецкая А.М., Воробьев А.И. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2013;85(7):50-56.

Читать PDF

Аннотация

Цель исследования. Дифференциальная диагностика диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) с первичным вовлечением лимфатических узлов (ЛУ) средостения и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы (ПМ-ВККЛ); оценка эффективности модифицированной программы NHL-BFM-90 (m-NHL-BFM-90) в лечении указанных нозологических форм.
Материалы и методы. В исследование включили 60 пациентов с В-крупноклеточной лимфомой (ВККЛ) с первичным вовлечением ЛУ средостения, проходивших лечение в Гематологическом научном центре Минздрава России с 2004 по 2012 г. Диагностика ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения основывалась на особенностях гистологической картины, фенотипе опухолевых клеток и данных молек улярных исследований. Лечение осуществляли по модифицированной программе NHL-BFM-90. У 3 беременных пациенток до родоразрешения проводили полихимиотера-пию (ПХТ) по программе VACOP-B, а через 3—4 нед после родов продолжили химиотерапию по схеме Dexa-BEAM. При наличии остаточного образования всем пациентам с консолидирующей целью выполняли лучевую терапию на область средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр.
Результаты. Диагноз ПМ-ВККЛ установлен 39 больным: 10 мужчинам и 29 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет (медиана 30 лет); ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения верифицирована у 21 пациента: у 8 мужчин и 13 женщин в возрасте от 21 года до 70 лет (медиана 30 лет). При лечении по программе m-NHL-BFM-90 5-летняя общая выживаемость у пациентов ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и с ПМ-ВККЛ составил а 95±5 и 86±6%, 5-летняя «бессобытийная» — 95±5 и 78±7% соответственно. У всех беременных с диагнозом ПМ-ВККЛ, получавших во время б еременности ПХТ по схеме VACOP-B→родоразрешение→Dexa-BEAM, дост игнута ремиссия заболевания. Срок наблюдения составил 30, 36 и 42 мес.
Заключение. Больные с впервые выявленной ВККЛ с первичным вовлечением средостения представляют гетерогенную группу, включавшую пациентов с двумя различными диагнозами: ПМ-ВККЛ и ДВККЛ. Эффективность высокодозной ПХТ в группе пациентов с ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и в группе ПМ-ВККЛ различна (несмотря на однотипную клиническую картину, схожие эпидемиологические характеристики и наличие одних и тех же факторов неблагоприятного прогноз а в дебюте заболевания).

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, m-NHL-BFM-90, лучевая терапия, полимеразная цепная реакции в реальном времени, статистический анализ, многофак-торный анализ, модель Кокса.

________________________________________________

Aim. To make a differential diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with primary involvement of the mediastinal lymph nodes (LN) and primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL); to evaluate the efficiency of a modified NHL-BFM-90 (M-NHL-BFM-90) program in the treatment of the above nosological entities.
Subjects and methods. The investigation enrolled 60 patients with large B-cell lymphoma (LBCL) with primary involvement of mediastinal LN who had been treated at the Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, in 2004 to 2012. The diagnosis of PMLBCL and DLBCL with primary involvement of mediastinal LN was based on histological findings, the phenotype of tumor cells, and molecular evidence. Treatment was performed according to the M-NHL-BFM-90 program. Three pregnant women received predelivery polychemotherapy (PCT) according to the VACOP-B protocol and continued to have a DexaBEAM chemotherapy regimen 3-4 weeks postpartum. In case of a residual mass, all the patients underwent consolidation radiotherapy to the mediastinal area in a total focal dose of 36 Gy.
Results. The diagnosis of PMLBCL was established in 39 patients: 10 men and 29 women whose ages were 18 to 60 years (median age 30 years); DLBCL with primary involvement of mediastinal LN was verified in 21 patients: 8 men and 13 women whose age was 21 to 70 years (median age 30 years). After m-NHL-BFM-90 treatment protocol, 5-year overall survival rates in the patients with DLBCL with primary involvement of mediastinal LN and in those with PMLBCL were 95±5 and 86±6% and 5-year event-free survival rates were 95±5 and 78±7%, respectively. All the pregnant women diagnosed with PMLBCL who had received the VACOP-B → delivery → Dexa-BEAM PCT regimen during pregnancy achieved remission. The follow-up periods were 30, 36, and 42 weeks.
Conclusion. The patients with new-onset LBCL and primary involvement of mediastinal LN are a heterogeneous group that includes patients having two different diagnoses: PMLBCL and DLBCL. The efficiency of high-dose PCT is different in the patients with DLBCL with primary involvement of mediastinal LN and in those with PMLBCL (in spite of their similar clinical features, similar epidemiological characteristics, and the presence of the same unfavorable prognostic factors at onset).

Key words: diffuse large B-cell lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, m-NHL-BFM-90, radiotherapy, real-time polymerase chain reaction, statistical analysis, multivariate analysis, Cox model.

Список литературы

Friedberg J.W., Fisher R.I. Diffuse large B cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 941-952.
Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R. et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med 1980; 68: 509-514.
Lenz G., Staudt L.M. Mechanisms of disease aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362: 1417-1429.
Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М: МИА 2007: 108-124.
Isaacson P.G., Norton A.J., Addis B.J. The human thymus contains a novel population of B lymphocytes. Lancet 1987; 2: 1488-1491.
Copie-Bergman C., Gaulard P., Maouche-Chretien L. et al. The MAL Gene Is Expressed in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. Blood 2009; 94: 3567-3575.
Monti S., Savage K., Kutok J. Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response. Blood 2005; 105: 1851-1861.
Iqbal J., Greiner T., Patel K. et al. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2007; 21: 2332-2343.
Huang J., Sanger G., Greiner T. et al. The t(14;18) defines a unique subset of large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood 2002; 99 (7): 2285-2290.
Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003; 198: 851-862.
Savage K.J., Monti S., Kutok J.L. et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 102: 3871-3879.
Bentz M., Barth T.F., Bruderlein S. et al. Gain of chromosome arm 9p Is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line. Genes, Chromosomes & Cancer 2001; 30: 393-340.
Melzner I., Bucur A.J., Bruderlein S. et al. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 2005; 105: 2535-2542.
Ding B.B., Yu J.J., Yu R.Y. et al. Constitutively activated STAT3 promotes cell proliferation and survival in the activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2008; 111: 1515-1523.
Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192: 1027-1034.
Latchman Y., Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001; 2: 261-268.
Savage K.J., Monti S., Kutok J.L. et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 102: 3871-3879.
Rodig S.J., Savage K.J., Nguyen V. et al. TRAF1 and c-REL activation are useful adjuncts in distinguishing classical Hodgkin Lymphoma from a subset of morphologically or immunophenotypically similar lymphomas. Am J Surg Pathol 2005; 29: 196-203.
Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения. Клин онкогематол 2011; 4: 142-145.
Mangasarova J., Misuyrin A., Magomedova A. et al. Molecular differential diagnosis distinguishes between primary mediastinal B cell lymphoma and diffuse large B cell lymphoma with primary involvement of mediastinal lymph nodes. Blood 2011; 118: 250.
Dupuis J., Itti E., Rahmouni A. et al. Response assessment after an inductive CHOP or CHOP-like regimen with or without rituximab in 103 patients with diffuse large B-cell lymphoma: integrating 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to the International Workshop Criteria. Ann Oncol 2009; 20: 503-507.
Pettengell R., Radford J.A., Morgenstern G.R. et al. Survival benefit from high-dose therapy with autologous blood progenitor-cell transplantation in poor-prognosis non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14: 586-592.
Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. и др. Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Тер арх 2006; 10: 44-47.
Hamlin P.A., Portlock C.S., Straus D.J. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: optimal therapy and prognostic factor analysis in 141 consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to 1999. BJH 2005; 130 (5): 691-699.
Zinzani P.L. Stefoni V., Finolezzi E. et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9(5): 381-385.
Rodriguez J., Conde E., Gutierrez A. et al. Primary mediastinal large cell lymphoma (PMBL): frontline treatment with autologous stem cell transplantation (ASCT). The GEL-TAMO experience. Hematol Oncol 2008; 23: 110-115.
Cairoli R., Grillo G., Tedeschi A. et al. Efficacy of an early intensification treatment integrating chemotherapy, autologous stem cell transplantation and radiotherapy for poor risk primary mediastinal large B cell lymphoma with sclerosis. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 473-477.
Surbone A., Peccatori F., Paulidis N. et al. Cancer and pregnancy. Heidelberrg: Springer-Verlag 2008; 254.
Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 2004; 5: 283-289.
Cheson B.D., Pfistner B., Juweid M.E. et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579-586.
Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003; 198: 851-862.
Friddberg J.W. PET positive, PET negative, PET peeve? Blood 2010; 115 (4): 752-753.
Moskowitz C.H., Schoder H., Teruya-Feldstein J. et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1896-1903.
Terasawa T., Nihashi T., Hotta T. et al. 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin's disease and aggressive Non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review. J Nucl Med 2008; 49: 13-21.

Авторы

Я.К. МАНГАСАРОВА 1, А.У. МАГОМЕДОВА 1, С.К. КРАВЧЕНКО 1, Р.Г. ШМАКОВ 2, Е.А. БАРЯХ 1, В.И. ВОРОБЬЕВ 1, Д.С. МАРЬИН 1, Н.И. СКИДАН 1, Э.Г. ГЕМДЖЯН 1, А.В. МИСЮРИН 3, А. М. КРЕМЕНЕЦКАЯ 1, А.И. ВОРОБЬЕВ 1

1 Гематологический научный центр Минздрава России;
2 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России;
3 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва

________________________________________________

YA.K. MANGASAROVA 1, A.U. MAGOMEDOVA 1, S.K. KRAVCHENKO1, R.G. SHMAKOV 2, E.A. BARYAKH 1, V.I. VOROBYEV 1, D.S. MARYIN 1, N.I. SKIDAN 1, E.G. GEMDJIAN 1, A.V. MISYURIN 3, A.M. KREMENETSKAYA 1, A.I. VOROBYEV 1

1 Hematology Research Center, Ministry of Health of Russi a;
2 Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Ru ssia;
3 Dmitri Rogachev Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.

Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупно­клеточных лимфом средостения