Влияние использования фармакогенетического тестирования на риск развития кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина: первый метаанализ отечественных проспективных исследований

Сычев Д.А., Иващенко2 Д.В., Русин И.В. Влияние использования фармакогенетического тестирования на риск развития кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина: первый метаанализ отечественных проспективных исследований. Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2014;86(4):64-71.

Читать PDF

Аннотация

Цель исследования. Провести метаанализ отечественных проспективных исследований, в которых сравнивается фармакогенетический способ дозирования варфарина с традиционным.
Материалы и методы. Поиск публикаций проводили в базах PubMed, e-Library до 30 сентября 2013. Отобрали 7 проспективных исследований, сравнивающих эффективность фармакогенетического метода дозирования варфарина с учетом полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2, и традиционного подхода. Учитывали число «малых», «больших» кровотечений и эпизодов гипокоагуляции. Метаанализ проводили в программе MIX 2.0 Pro.
Результаты. В 6 статьях сравнивалось число кровотечений в экспериментальной и контрольной группах. Анализ гетерогенности показал, что посторонние факторы не влияли на результат метаанализа. Фармакогенетический подход снижает риск кровотечений. Объединенное отношение шансов (ОШ) достоверно для «малых» (0,49 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,31 до 0,78; p=0,002), «больших» (0,07 при 95% ДИ от 0,008 до 0,54; p=0,01) и общего числа (0,49 при 95% ДИ от 0,31 до 0,78; p=0,002) кровотечений. В 6 работах оценивалось число случаев гипокоагуляции. Статистическая неоднородность не подтверждена (Q-test p=0,13; I2=40%). В 4 исследованиях подтверждено различие по числу случаев гипокоагуляции между группами (p<0,05). Объединенное отношение ОШ 0,21 (при 95% ДИ от 0,15 до 0,3; p<0,01). В группах с фармакогенетическим подходом наблюдалось меньше эпизодов гипокоагуляции, чем в контроле.
Заключение. Фармакогенетический подход снижает риск развития кровотечений и эпизодов гипокоагуляции. Выполненный метаанализ включал только 2 рандомизированных исследования. Улучшение металогического качества и статистической мощности отечественных исследований позволит получать более достоверные данные о влиянии фармакогенетического подхода на клинические исходы при терапии варфарином.

Ключевые слова: варфарин, фармакогенетика, фармакогеномика, кровотечение, метаанализ, проспективное исследова-ние, российское.

________________________________________________

Aim. To perform a meta-analysis of Russian prospective studies comparing the pharmacogenetic versus conventional warfarin dosing procedures.
Materials and methods. Publications were sought in the PubMed and eLibrary through September 30, 2013. Seven prospective studies comparing the pharmacogenetic method of warfarin dosing with consideration for CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 gene polymorphisms with the conventional one were selected. The number of minor and major bleedings and hypocoagulation episodes was taken into account. The meta-analysis was performed using MIX Pro 2.0.
Results. Six studies compared the number of bleedings in experimental and control groups. Analysis of statistical heterogeneity showed that extraneous factors did not influence the results of meta-analysis. The pharmacogenetic approach decreases the risk of bleeding. The pooled odds ratio (OR) was significant for minor (OR=0.49; 95% confidence interval (CI), 0.31 to 0.78; p=0.002), major (OR=0.07; 95% CI, 0.008 to 0.54; p=0.01) and both minor and major bleedings (OR=0.49; 95% CI, 0.31 to 0.78; p=0.002). Six studies estimated the number of hypocoagulation cases. There was no evidence for statistical heterogeneity (Q-test p=0.13; I2=40%). Four studies showed a group difference in the number of hypocoagulation cases (p<0.05). The pooled OR was 0.21 (95% CI, 0.15 to 0.3; p<0.01). The pharmacogenetic dosing groups had fewer hypocoagulation episodes than the control ones.
Conclusion. The pharmacogenetic approach decreases the risk of bleeding and the episodes of hypocoagulation. The performed meta-analysis covered only two randomized trials. Improving the metalogic quality and statistical power of Russian studies will be able to get more reliable data on the impact of pharmacogenetic testing on clinical outcomes during warfarin therapy.

Key words: warfarin, pharmacogenetics, pharmacogenomics, bleeding, meta-analysis, Russian prospective study.

Список литературы

FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information "New Genetic Information May Help Providers Improve Initial Dosing Estimates of the Anticoagulant for Individual Patients" http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm
Ansell J., Hirsh J., Dalen J. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001; 119 (suppl): 22S-38S.
Sikka P., Bindra V.K. Newer antithrombotic drugs. Indian J Crit Care Med 2010; 14 (4): 188-195.
Ansell J., Hirsh J., Hylek E. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 160-198.
Limdi N.A., McGwin G., Goldstein J.A. et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T Genotype on the Risk of Hemorrhagic Complications in African-American and European-American Patients on Warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 83 (2): 312-321.
Ruano G., Thompson P.D., Villagra D. High carrier prevalence of combinatorial CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting warfarin dosing. Personalized Med in Action 2008; 5 (3): 225-232.
Sconce E.A., Khan T.I., Wynne H.A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106 (7): 2329-2333.
Kadian-Dodov D.L., van der Zee S.A., Scott S.A. et al. Warfarin pharmacogenetics: A controlled dose-response study in healthy subjects. Vasc Med 2013; 18 (5): 290-297.
Caldwell M.D., Awad T., Johnson J.A. et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood 2008; 111 (8): 4106-4112.
Teichert M., Eijgelsheim M., Rivadeneira F. et al. A genome-wide association study of acenocoumarol maintenance dosage. Hum Mol Genet 2009; 18 (19): 3758-3768.
Ngow H.A., Wan Khairina W.M., Teh L.K. et al. CYP2C9 polymorphism: prevalence in healthy and warfarin-treated Malay and Chinese in Malaysia. Singapore Med J 2009; 50 (5): 490-493.
Рогозина А.С., Лавринов П.А., Воробьева Н.А. Внедрение фармакогенетики непрямых антикоагулянтов в практику первой городской больницы города Архангельска. Адаптация человека на севере: медико-биологические аспекты. Матер. Всерос. мол. науч.-практ. конф. 2012; 265-268.
Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N. et al. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med 2013; Published on-line http://www.nejm.org/
Kimmel S.E., French B., Kasner S.E. et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing N Engl J Med 2013 19 Nov; Published on-line http://www.nejm.org/
Eby C. Warfarin pharmacogenetics: does more accurate dosing benefit patients? Semin Thromb Hemost 2012; 38 (7): 661-666.
Pink J., Pirmohamed M., Lane S. Cost-Effectiveness of Pharmacogenetics-Guided Warfarin Therapy vs. Alternative Anticoagulation in Atrial Fibrillation. Clin Pharmacol Ther 2013 Sep 23; PMID: 24067746 Epub ahead of print.
Huque M.F. Experiences with meta-analysis in NDA submissions. Proc Biopharmac Sec Am Stat Assoc 1998; 2: 28-33.
Kangelaris K.N., Bent S., Nussbaum R.L. Genetic Testing Before Anticoagulation? A Systematic Review of Pharmacogenetic Dosing of Warfarin. JGIM 2009; 24 (5): 656-664.
Chan S.L., Suo C., Lee S.C. et al. Translational aspects of genetic factors in the prediction of drug response variability: a case study of warfarin pharmacogenomics in a multi-ethnic cohort from Asia. Pharmacogenomics J 2012; 12 (4): 312-8. Epub 2011 Mar 8.
Gan G.G., Phipps M.E., Lee M.M. et al. Contribution of VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms in the interethnic variability of warfarin dose in Malaysian populations. Ann Hematol 2011; 90 (6): 635-641.
Sutton A.J., Jones D.R., Sheldon R.A., Song F. Methods for Meta-analysis in Medical Research: Assessing Between Study Heterogeneity. West Sussex, England: John Wiley and Sons; 2000.
Higgins J., Thompson S., Deeks J., Altman D. Statistical heterogeneity in systematic reviews of clinical trials: a critical appraisal of guidelines and practice. J Health Serv Res Policy 2002; 7 (1): 51-61.
Higgins J.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in meta-analysis. Stat Med 2002; 21 (11): 1539-1558.
Higgins J.P., Thompson S.G., Deeks J.J., Altman D.G. Measuring inconsistency in meta-analysis BMJ 2003; 327 (7414): 557-560.
Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В. и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного пилотного исследования. Кардиология 2010; 5: 42-46.
Новикова Я.В., Шевела А.И., Морозов В.В. и др. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами. Современное решение проблемы. Флебология 2012; 3: 40-45.
Sychev D., Karasev A. A prospective study of the effectiveness of pharmacogenetic approach to the warfarin appointment in a Russian hospital Drug Metabol Drug Interact 2013; 28 (3): A43.
Кропачева Е.С. Ключевые вопросы терапии варфарином. Предварительные результаты исследования "ВАРФАГЕН". Лаборатория клинических проблем атеротромбоза; М 2012. URL: omr-rus.ru/files/download/file331.html?
Гаврисюк Е.В. Особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина в поликлинических условиях: место фармакогенетического тестирования: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2012.
Корнева Е.В. Фармакоэпидемиологические и фармакогенетические подходы к оптимизации антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Смоленск 2011.
Gage B.F., Eby C., Johnson J.A. et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 326-331.

Авторы

Д.А. СЫЧЕВ 1, 2, Д.В. ИВАЩЕНКО 2, И.В. РУСИН 2

1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва;
2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

________________________________________________

D.A. SYCHEV 1, 2, D.V. IVASHCHENKO 2, I.V. RUSIN 2

1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia;
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

Назад к списку

Цель портала OmniDoctor – предоставление профессиональной информации врачам, провизорам и фармацевтам.